- Механізми захисту від раку молочної залози у жінок, які народили
- Вплив статевих гормонів на молочну залозу
- Фактори ризику раку молочної залози
- Рак молочної залози в Україні
- Сучасні підходи до лікування фіброзно-кістозної мастопатії:
Вплив гормонів на молочну залозу здійснюється протягом усього життя жінки. Щитовидна залоза і її гормони безпосередньо беруть участь в морфогенезі і функціональному диференціюванні молочної залози. Зміна секреції тиреоїдних гормонів може сприяти прогресуванню порушення органогенезу гормонально-залежних тканин, моделює дію естрогенів на клітинному рівні і сприяє формуванню гіперпластичних процесів.
Гормони гіпофіза (ФСГ, ЛГ, пролактин, гормон росту) і яєчників (естрогени, прогестерон, андрогени і ингибин) в основному стимулюють проліферативні процеси в молочній залозі.
Вважають, що в молочній залозі відбувається саморегуляція її розвитку за допомогою ауто- і паракрінних ефектів. Встановлено також локальний синтез факторів росту і деяких гормонів (естрогенів, андрогенів, пролактину). Повного розвитку молочна залоза досягає після перших пологів доношеною вагітністю. Згідно з даними американських дослідників, існує морфологічна еволюція в процесі росту і розвитку молочної залози.
Часточки I типу. Менш диференційовані частки ( «незаймані частки») - представляють незрілі жіночі груди до віку менархе, мають від 6 до 11 проток.
Часточки II типу. Відбуваються з часточок I типу - більш комплексна морфологічна картина, кількість проток до 48.
Часточки III типу. Відбуваються з часточок II типу (мають 80 проток) - знаходяться під впливом гормональної стимуляції під час вагітності.
Часточки IV типу. Цей тип часточок представлений тільки при лактації - максимальне диференціювання і розвиток жіночої молочної залози (близько 120 проток).
Після закінчення лактації часточки IV типу регресують в часточки III типу. Таким чином, своєчасна вагітність сприяє справжньою диференціації часточок, чого ніколи не відбувається у родили жінок.
У родили жінок в основному представлені недиференційовані структури - часточки I і II типів, рідко - III типу. У жінок, які народжували, молочні залози в основному представлені диференційованими часточками III типу і складають 70-90% від їх загальної кількості. Після 40 років їх кількість знижується.
Russo J., Russo I. показали, що в протоках часточок I типу можуть спостерігатися пренеопластіческіе зміни, подібні до до атипової гіперплазії, які можуть прогресувати в рак протоки і інвазивний рак молочної залози. Встановлено, що в часточках II типу може розвиватися дольковая атипова гіперплазія і рак часточки. У часточках III типу можуть виникати секреторні аденоми, фіброаденоми, склерозуючі Аденоз і апокріновие кісти. Аналіз клітинної кінетики часточок різних типів показав, що народжували жінки менше схильні до раку молочної залози. При використанні міченої ДНК показано, що часточки I і II типів мають більшу кількість мітозів і ростуть швидше, ніж часточки III типу.
Після менопаузи інволюційні процеси в молочній залозі відбуваються як у жінок, які народжували, так і у родили жінок. Це проявляється збільшенням кількості часточок I і II типів. У 50 років у молочній залозі народжували і не родили жінок представлені в основному часточки I типу. Однак молочні залози жінок, які народили несуть в собі відбиток попередніх фенологічних подій (в першу чергу, виношування вагітності та лактації), які знижують ризик виникнення пухлин.
Дані епідеміологічних досліджень показують, що у родили жінок вище частота раку молочної залози. Той факт, що рак протоки виникає в часточках I типу, дозволив виявити біологічні розбіжності в схильності до раку часточок I типу у тих, які народжували і не народжували.
- D-1 жінок, які не народжували, представлені актівнопроліферірующей внутреннедольковой стромой, мають низьку пропорцію клітин в фазі спокою клітинного циклу, не проходять через процес диференціювання, термінальні протоки D-1 є місцем акцепціі канцерогенів;
- D-1 жінок, які народжували, містять гіалінізованих строму, пройшли процес диференціації, строма перебуває в стані регресії.
Таким чином, вагітність (гормони і фактори росту яєчників, плаценти, ембріона і плоду), а також лактація навік залишають слід на біологічній характеристиці молочної залози.
Механізми захисту від раку молочної залози у жінок, які народили
Встановлено, що людський хоріонічний гонадотропін, що утворюється під час вагітності, впливає на тканини молочної залози. Він може здійснювати пряму інгібуючу вплив на епітелій молочної залози, що проявляється пригніченням клітинної проліферації. Опосередковане паракринное вплив людського хоріонічного гонадотропіну здійснюється за допомогою активації синтезу ингибина тканинами молочної залози. Ингибин впливає на клітинну проліферацію через активацію гена, контролюючого клітинний цикл або запрограмовану загибель клітини (апоптоз) і впливає на зупинку клітинного росту.
Вплив статевих гормонів на молочну залозу
Регуляція нормального росту і розвитку молочної залози здійснюється під впливом комплексної взаємодії між різними статевими гормонами .
У фолликулиновой фазі менструального циклу відбувається клітинна проліферація в кінцевій протокодольковой структурі. В цей час пропонуються три однаково можливих, що не виключають один одного, механізми пролиферативного дії естрогенів на молочну залозу:
- пряма стимуляція клітинної проліферації за рахунок взаємодії естрадіолу (Е2), пов'язаного з естрогенними рецепторами ядерної ДНК;
- непрямий механізм - за рахунок індукції синтезу чинників зростання, які діють на епітелій молочної залози аутокринно або паракринно;
Стимуляція клітинного росту за рахунок негативного зворотного зв'язку, відповідно до якого естрогени нівелюють ефекти гнітючих чинників зростання;
- ауто-, пара- і ендокринні чинники стимулюють або гальмують ріст клітин;
- існує також локальний синтез естрогенів в сполучної тканини молочної залози (концентрація естрогену може бути в 2-20 разів вище, ніж в плазмі крові).
Прогестерон грає основну роль в стимуляції часточкових-альвеолярного розвитку і диференціації, при цьому відзначена пряма кореляція активності проліферації з рівнем прогестерону в крові. Порушення співвідношення між естрогенним і гестагенними компонентами викликає зміну співвідношень соедінітельнотканевого і залозистого компонентів і розвитку в них проліферативних процесів.
Залежно від дози і тривалості впливу прогестерон може потенційно видозмінювати відповідь як нормальних, так і ракових клітин молочної залози на різних рівнях:
- стимуляція продукції 17β-гідроксістероіддегідрогенази і естронсульфотрансферази, які швидко окислюють Е2 і потім, пов'язуючи естрон (Е1), перетворюють його в неактивний естрону сульфат;
- дозрівання і диференціація епітелію альвеол, що піддається надалі клітинному розподілу;
- супрессия естрогенних рецепторів в епітелії молочної залози;
- модуляція апоптозу клітин молочної залози за допомогою специфічного білка (р53) - супрессора пухлини;
- моделювання мітогенних протоонкогенов, таких як С-мус і С-Loc.
Наведені результати показують, що прогестерон підтримує циклічну проліферацію молочних залоз при нормальному менструальному циклі і на протязі вагітності. Тому вважається загальноприйнятим, що прогестерон пригнічує проліферацію ендометрія, але стимулює проліферацію епітелію молочних залоз.
Вкрай важлива тривалість впливу прогестагену на молочну залозу. Результати клінічних спостережень свідчать, що тривале (але не циклічне) призначення прогестинів забезпечує їх чинять вплив на молочну залозу: комбіноване лікування сприяло зниженню кількості клітин з естрогенними і прогестеронові рецепторами.
Отримані більшістю авторів дані дозволяють сформулювати концепцію об'єднаності патогенетичних механізмів, які призводять до зміни в гормональнозавісімих структурах репродуктивної системи (геніталіях і молочній залозі) при різних нейроендокринних порушеннях. Головна причина виникнення дисгормональних захворювань - порушення балансу естрогену і прогестерону в організмі жінки, в результаті якого розвивається відносна (а пізніше абсолютна) гіперестрогенія, що служить базою для формування різних гіперестрогенією захворювань в органах-мішенях статевої системи та молочної залози.
Група найбільш високого ризику розвитку доброякісних захворювань молочної залози - це пацієнтки з гіперпластичними захворюваннями внутрішніх статевих органів - ендометріоз, міома матки, гіперплазія ендометрію або їх поєднання. Частота патології молочної залози при даних гінекологічних захворюваннях надзвичайно висока - 68-92%. Міоми матки, ендометріоз, доброякісні пухлини і пухлиноподібні появи яєчників, хронічне запалення матки і її придатків збільшують тяжкість явних гіперпластичних процесів в молочній залозі і підвищують ризик розвитку раку молочної залози.
Яєчникова гіперандрогенія - основна гормональна характеристика синдрому склерополікістозних яєчників - порівнюється з високими показниками захворювань молочної залози (до 85%). Це обумовлено ановуляторними циклами, оліго- і аменорея. А на тлі недостатності лютеїнової фази мають місце більш виражені клінічні прояви при порівнянні цієї патології з метаболічним синдромом.
Гиперпролактинемия - патологія, що зустрічається дуже часто, має опосередкування вплив на менструальний цикл, процеси метаболізму, а також общезавісімая з гіпофункцією щитовидної залози (синдром Ван-Вік-Генесий-Роуз). Гіпотиреоїдного стану і гіперпролактинемія підвищують ризик розвитку мастопатії більш ніж в 3 рази.
Фізіологічна роль пролактину: 1) стимулює обмінні процеси в тканинах молочної залози протягом усього життя жінки; 2) разом з естрогенами і прогестероном контролює формування та функціональну активність молочної залози, стимулює лактацію; 3) разом з прогестероном сприяє активному росту епітеліальних клітин, підвищує чутливість до естрогенів; 4) збільшує кількість рецепторів до естрогенів в молочній залозі; 5) поза вагітності і лактацією може бути вірогідною причиною мастодинії і масталгії.
Вплив гормонів надниркових залоз (кортикостерону, дезоксикортикостерону і альдостерону) складається в екскреції рецепторного поля до пролактину, стимуляції росту епітеліальних клітин і проток разом з пролактіном.
Стан рецепторного апарату молочної залози - має значення не абсолютна величина гормону в крові, а стан рецепторного поля: активація рецепторного апарату в тканини молочної залози на тлі порушеного гормонального рівноваги сприяє розвитку проліферативних процесів. Жирова тканина молочної залози вміщує набагато менше рецепторів, але виконує роль депо естрогенів, гестагенів і андрогенів. Під впливом ароматази андрогени перетворюються в естрадіол і естрон. Цей процес з віком посилюється, що є одним з чинників збільшення захворювання молочної залози.
Порушення вуглеводного обміну - інсулін разом з прогестероном, пролактіном і кортикостероїдами впливає на розвиток і структуру проток.
Вплив дифузійної ендокринної системи - АПУД-системи (апудоціти виявляються у всіх органах і системах):
в злоякісних клітинах виявляється велика кількість апудоцитов;
апудоціти продукують велику кількість біологічно активних речовин - серотонін, В-ендорфіни.
Вплив імунологічних процесів на апоптоз: апоптоз регулюється геном і виробництвом специфічного протеїну - р-53, які в свою чергу активізуються естрогеном і прогестероном.
У появі всіх вищевказаних ділянках в патогенезі в патогенезі розвитку патології молочної залози велику роль відіграє репродуктивний анамнез.
Фактори репродуктивного анамнезу, які підвищують ризик виникнення мастопатії і раку молочної залози: 1) раніше менархе; 2) пізня менопауза - після 55 років; 3) відсутність вагітності і пологів; 4) пізня перша вагітність; 5) вік жінки при наступних пологах; 6) народження великої дитини (вагою 4 кг і більше); штучне переривання вагітності: наявність в анамнезі 3-х і більше абортів підвищують ризик фіброзно-кістозної хвороби в 7,2 рази.
На ранніх стадіях вагітності гормональні зміни викликають виражену перебудову і гіперплазію молочної залози. Зупинка проліферативних процесів після штучної переривання вагітності призводить до нерівномірного зворотному розвитку цих процесів і формування дифузних або вузлових форм мастопатій.
Лактація як фактор ризику раку молочної залози:
- тривалість лактації - дуже короткострокове (менше 1 місяця) і дуже тривалий (більше 1 року);
- вік жінки при лактації - у віці 20-30 років має місце зменшення ризику розвитку захворювань молочної залози, старше 35 років - ризик збільшується.
Фактори ризику раку молочної залози
Віковий фактор серед причин розвитку раку молочної залози розглядається як надзвичайно важливий. Рак молочної залози серед всіх неопластичних процесів у багатьох країнах займає провідне місце: у Франції - 29%; Швеції - 24%; Японії - 13,9%.
Простежується зв'язок раку молочної залози з періодом гормональних перебудов:
перший пік захворювання у віці 45-50 років; 30-40 років - 80-100 випадків на 100000 жінок; 50 років - 180 випадків на 100000 жінок.
Простежується зв'язок раку молочної залози з процесами старіння і загальним розвитком канцерогенезу: другий пік захворювання після 65 років; після 65 років - 250 випадків на 100000 жінок.
Дієтичні фактори і маса тіла. Збільшення маси тіла значно збільшує ризик розвитку раку молочної залози - на 150% щодо пацієнток з нормальними ваговими показниками. Дані порушення завжди пов'язані зі зміною ліпідного спектра крові і метаболізмом глюкози. За даними Цюріхського дискусійного клубу (2003), серед найбільш значущих чинників ризику розвитку раку молочної залози можна виділити вік, наявність ожиріння і вік настання менопаузи. Вплив якісного складу і кількості вживаних з їжею жирів також можна простежити в динаміці статистичних показників. Харчові уподобання населення європейських країн і США призводять до високого споживання тваринних жирів - до 40% калорій в організмі надходить у вигляді жиру, в Японії - всього 19%.
Вплив травматичного фактора і маститу пов'язують з розвитком рубцевих змін, явищ фіброзу і порушення трофіки тканини, що збільшують ймовірність малінгнізаціі при порівнянні з комплексом інших канцерогенних чинників.
Псіхоневрогенний фактор ризику в розвитку раку молочної залози. Наявність в анамнезі нейропсихічне травми збільшує захворювання молочної залози в 6 разів. Важкий або тривалий психоемоційний стрес може привести не тільки до виражених порушень нейроендокринної регуляції менструального циклу, але і викликати зміни в імунному статусі.
Фіброзно-кістозна мастопатію позначають як дисгормональну гіперплазію молочної залози, що супроводжується різними за виразністю процесами: фіброзної реакцією сполучної тканини, кістообразованіе, проліферацією епітелію або відносної регресією альвеол і часточок.
Рак молочної залози в Україні
В Україні захворюваність на рак молочної залози становить 60,9 на 100 000 жінок, причому світовий показник становить 38,2. Смертність від раку молочної залози в Україні становить 30,6 на 100000 жінок, при світовому показникові - 17,7.
Наведені цифри означають, що кожні 35-37 хвилин в нашій країні виявляється новий випадок раку молочної залози і кожну годину від даного захворювання помирає одна жінка. Чи не прожили 1-го року з числа вперше захворівших в 2003 році 13% (Національний канцер-реєстру України 2005 року). Темпи збільшення захворюваності на рак молочної залози в м.Києві такі: 1985-2004 рр. + 50,3%, 1994-2004 рр. + 15,3%, 2003-2004 рр. + 6,3%.
Спадкові форми раку молочної залози характеризуються: щодо раннім віком розвитку або молодше 45 років; наявністю раку молочної залози в декількох поколіннях родичів; часте двобічне ураження молочної залози; можливість розвитку пухлин інших локалізацій - яєчники, ендометрій, товстий кишечник.
Напрямки програми профілактики та ранньої діагностики раку молочної залози:
- Первинна (патогенической) профілактика.
- Вторинна профілактика - діагностика и лікування передпухлінніх захворювань, віділення груп з передпухліннімі станами и своєчасне їх лікування:
самообстеження пацієнткою; систематичне ЛІКАРСЬКЕ обстеження; проведення скринінгу и діагностики патології молочной залоза, спостереження и лікування передпухлінніх станів; надання кваліфікованої медичної допомоги, створення індивідуального плану лікування, спостереження та реабілітації в залежності від виявленої патології; своєчасне направлення в онкологічну клініку при діагностиці або підозрі на рак молочної залози; формування груп ризику розвитку патології молочної залози; Розробка та впровадження в систему охорони здоров'я комплексної програми жіночого здоров'я.
Сучасні підходи до лікування фіброзно-кістозної мастопатії:
Лікування доброякісних гіперпластичних захворювань молочної залози має бути в компетенції гінекологів, які займаються цією проблемою в аспекті виявлення і лікування основної гінекологічної патології.
Лікування доброякісних гіперпластичних захворювань молочної залози має проводитися гінекологами разом з онкологами, хірургами, психотерапевтами та іншими фахівцями. Гормональна терапія повинна призначатися з урахуванням гормонального статусу і віку жінки.
Лікування мастопатій має бути багатокомпонентним і мати етіопатогенетичне і симптоматичне напрямок. Повноцінне обстеження жінок перед призначенням лікування сприяє більш точному підбору препаратів, режиму їх прийому і поліпшення результатів лікування.
При III і IV стадіях захворювання, тобто більш ніж у 40% хворих, не може бути застосоване лише хірургічне лікування в чистому вигляді. Ці стадії захворювання вимагають застосування комплексного лікування, що включає в себе променеву дію, хіміотерапію і гормональне лікування ... >>
За визначенням ВООЗ (1984 г.): «Мастопатія - це фіброзно-кістозна хвороба (ФКБ), що характеризується порушенням співвідношень епітеліального і сполучнотканинного компонентів, широким спектром проліферативних і регресивних змін тканин молочної залози» ... >>
