- ХГЧ і допоміжне розмноження
- ХГЧ і синхронність ендометрія
- ХГЧ і плацента
- hCG в якості агента проти відторгнення
- Висновки
Для ретельного вивчення використання людського хоріонічного гонадотропіну (ХГЛ), пов'язаного з процесом розмноження, а також оцінки нових нетрадиційних теорій. Огляд міжнародної літератури і досліджень.
ХГЧ і його рецептор, LH / CGR, експресуються в численних ділянках репродуктивного тракту, як в гонадних, так і в екстраанатальних тканинах, сприяючи дозріванню ооцитів, запліднення, імплантації і раннього розвитку ембріонів.
Більш того, ХГЧ, мабуть, потенційно грає роль антіотріцательного агента при трансплантації твердих органів. У майбутніх дослідженнях необхідно детально зосередитися на функціях ХГЧ і рецептора ЛГ / КДР, щоб виявити відомі, а також невідомі клінічні можливості.
Хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ), також відомий як «гормон вагітності», грає важливу роль в розмноженні людини. Кілька досліджень продемонстрували свою важливу роль у встановленні і підтримці вагітності, шляхом плацентации і розвитку ранніх ембріонів.
На додаток до цього, ХГЧ використовується в допоміжних протоколах відтворення, імітуючи ендогенний лютеїнізуючий гормон (ЛГ) в пізньому фолікулярної фазі, щоб індукувати остаточний дозрівання фолікулів і ооцитів і овуляцію.
Недавні дані вказують на участь регулярного ХГЧ і його варіанти, гіперглікозілірованного ХГЧ в гемохоріальная плацентации, що важливо для розвитку передового людського мозку. Крім того, було запропоновано, щоб ХГЧ міг діяти як агент проти відторгнення під час трансплантації твердих органів, концепція, заснована на пригніченні імунологічної реакції матері на вторгнення бластоцисти.
У Росії Сществует кілька клінік, що спеціалізуються на дослідженні людського хоріонічного гонадотропіну, зокрема одну з них ви можете знайти ось тут .
ХГЧ і допоміжне розмноження
Контрольована стимуляція яєчників (COS) для запліднення in vitro (IVF) заснована на різних протоколах з різним відповіддю яєчників серед жінок з проблемами безпліддя. Фахівці IVF стикаються з численними невдалими спробами в повсякденній практиці, мета полягає в тому, щоб спробувати знайти ідеальний терапевтичний підхід для кожного пацієнта. Використання гонадотропінів і різноманітність експресії його рецепторів у кожного пацієнта були на вершині дослідницької піраміди протягом багатьох років.
Ми вже знаємо, що ЛГ бере участь в дозріванні фолікулів, починаючи з антральной стадії. Початкові і первинні preantral вважаються незалежними від гонадотропіну стадіями розвитку фолікулів, оскільки в купчастих і текових клітинах відсутні рецептори FSH і LH. Проте, дослідження продемонстрували присутність FSH і LH-рецепторів від вторинного preantral і від антральной стадії, відповідно. Рецептори LH також присутні в клітинах theca із вторинною попередньої стадії, в той час як у них відсутні рецептори FSH.
Розподіл рецепторів гонадотропіну в фолікулярних клітинах висловлює двоклітинного теорію двох гонадотропінів. Згідно базових знань, ЛГ стимулює виробництво андрогенів клітинами тека, тоді як ФСГ сприяє активності ферментів ароматази і, отже, використання андрогенів в якості субстрату для біосинтезу естрогенів.
ФСГ регулює набір, вибір і переважання фолікулів яєчників, в той час як ЛГ сприяє остаточному дозріванню і овуляції, що робить два гонадотропіну синергетическим дією в процесі росту фолікулів. Незважаючи на те, що доантральная стадія може бути досягнута під час відсутності ЛГ, це важливий фактор як для розвитку ооцита, так і для фолікулярнихклітин шляхом модифікації стероидной і білкової мікро- і макро-навколишнього середовища. Ці фізіологічні зміни відіграють помітну роль в дозріванні ооцитів, овуляції і подальшому заплідненні і імплантації. Дослідження нелюдських приматів показали, що ЛГ може діяти, збільшуючи внутріоварійние андрогени, які, в свою чергу, сприяють реагування ФСГ в клітинах гранульози.
hCG використовується в допоміжних протоколах відтворення, щоб імітувати сплеск LH середнього циклу через ступеня гомології між двома гормонами. ХГЧ характеризується структурними подібностями з ЛГ, в той час як вони мають один і той же рецептор, LH / CGR. Фактор, який відрізняє ХГЧ, - це більш тривалий період напіввиведення 36 годин, в той час як період напіввиведення рекомбінантного ЛГ становить приблизно 10-12 год. Більш повільний метаболічний кліренс плазми hCG складається з швидкої фази в перші 5-9 годин після внутрішньом'язового (IM ) введення і більш повільної фази в перші 1-1,3 дня після введення. Крім того, ХГЧ демонструє більш сильне спорідненість до зв'язування з рецептором LH / CGR, ймовірно, через відмінності в вуглеводному фрагменті, що може зробити молекулу чутливішою до зв'язує рецептора і набагато більш ефективна, ніж ЛГ.
LH і hCG мають однакові α-субодиниці і високий вміст цистеїну, а також мають ідентичну природну функцію; индуцируя овуляцію і підтримують Лютеїнові клітини. Їх основні відмінності пов'язані з послідовністю β-субодиниці, регуляцією секреції двох гормонів, вуглеводного компонента і фармакокінетики кліренсу ХГЧ на відміну від ЛГ.
У попередньому дослідженні, проведеному нашою групою, було продемонстровано, що у безплідних жінок, які пройшли лікування з ХГЧ, як правило, були більш високі рівні E2 в день введення ХГЛ для запуску овуляції і відновлення мейотичного поділу, що пов'язано з більш якісними ембріонами і підвищеної вагітністю ставки.
У проспективному рандомізованому дослідженні Drakakis et al., Автори спробували визначити, чи додає hCG з низькою дозою до rFSH для стимуляції яєчників, може дати кращі результати в порівнянні з додаванням rLH у жінок, що надходять в IVF-ET в короткий протокол, особливо у жінок з попередніми невдалими спробами ЕКЗ. Результати показали, що через використання ХГЧ були необхідні менші ампули гонадотропіну для стимуляції яєчників, а також більш високу запліднення і більш високі показники вагітності. Спостерігається також тенденція до кращої швидкості імплантації, навіть у жінок з розвиненим репродуктивним віком з більш високими базальними рівнями ФСГ, які часто вважаються поганий відповідь яєчників на стимуляцію. Крім того, відсоток зрілих ооцитів і кількість і якість ембріонів можна було порівняти між групами rLH і hCG. Це може свідчити про те, що ХГЧ в конкретній дозі і способі введення не має ніякого негативного ефекту на стимуляцію яєчників.
Можливе пояснення авторів може полягати в тому, що більш тривалий період напіввиведення ХГЧ в плазмі і його велика ефективність (приблизно в шість-вісім разів більше, ніж у ЛГ) призводить до високоефективного і більш стабільному заповнення LH / CG-рецепторів. З огляду на той факт, що рівні сироватки E2 у пацієнтів, які отримували rLH, були значно нижче, ніж у пацієнтів, які отримували ХГЧ, заняття LH / CG-рецептором у пацієнтів, які отримували rLH, було менше, ніж у пацієнтів з стимуляцією hCG. Крім того, було продемонстровано, що рівні мРНК рецептора LH / CG після стимуляції яєчників значно вище серед жінок, які отримують ХГЧ, в порівнянні з тими, хто отримує rLH.
Оцінюючи використання рекомбінантних ЛГ і ХГЧ при дозріванні ооцитів під час клінічної in vitro дозрівання (IVM), в ряді досліджень були досліджені відмінності між ефектами цих гонадотропінів в добре продуманій системі in vitro. За відсутності використання ФСГ низькодозовий ХГЧ може підтримувати розвиток і дозрівання великих фолікулів яєчників (діаметром ≥15 мм), які придбали ЛГ / СГР клітин гранульози, в той час як в той же час він перешкоджає кончину менші фолікули, позбавлені цих рецепторів, тому залежать від стимуляції ФСГ. Dinopoulou et al., Вивчали вплив рекомбінантних-LH і hCG за відсутності FSH на IVM, запліднення і раннє ембріональний розвиток ооцитів яєчного гермінального бульбашки (GV). Рецептор LH / hCG експресували на всіх стадіях in vitro дозрілих ооцитів мишей і на кожному етапі раннього ембріонального розвитку. Крім того, додавання hCG в культурах IVM ооцитів мишачого GV значно збільшувало зареєстровані швидкості дозрівання.
У пошуках іншого потенційного використання ХГЧ, Філікорі і ін., Вивчили можливість заміни ФСГ з низькою дозою ХГЧ для завершення контрольованій стимуляції яєчників. Автори включали безплідних пацієнтів, розділених в двох дослідних групах. У першій групі пацієнти отримували рекомбінантний FSH hMG у всьому COH, тоді як у другій групі яєчникові праймування індуковані рекомбінантним FSH / hMG, а потім з низькою дозою ХГЧ.
Автори прийшли до висновку, що ХГЧ з низькою дозою в пізніх стадіях COH знижує рекомбінантні введення FSH / hMG, тоді як результат ICSI не має суттєвої різниці. Було також зазначено, що зростання і дозрівання фолікула стимулювали незалежно від дози ФСГ, і протокол приводив до зменшеного кількості превулятівних фолікулів. Більш того, не було передчасної лютеинизации, і більш висока естрогенная внутріфоллікулярному середу реєструвалася в групі низьких доз ХГЧ. Ця ж група також перевірила вплив ХГЧ на пацієнтів з гіпогонадотропним гипогонадизмом. Вони прийшли до висновку, що введення високоочищеного ФСГ і нізкодозних ХГЧ (50 МО / день) призвело до прискорення фолікулярного розвитку фолікулів> 14 мм і зниження дози ФСГ, в той час як тривалість КОС також скоротилася.
ХГЧ і синхронність ендометрія
Ми вже уже понад два десятиліття знаємо, що рецептори LH / CG експресуються в матці людини. Ці рецептори зустрічаються в декількох типах клітин, особливо в епітеліальних клітинах [26]. Грунтуючись на цих знаннях, ми можемо припустити, що ХГЧ може привести до поліпшення сприйнятливості матки за рахунок поліпшення якості ендометрія і стромальной фібробласти. Більш того, завдяки його діям на інсуліноподібний фактор росту, що зв'язує білок-1 (IGFBP-1) і фактор росту ендотелію судин (VEGF), було виявлено, що ХГЧ стимулює ангіогенез і зростання ендометрію, тим самим розширюючи вікно імплантації і збільшуючи частоту вагітності. IGFBP-1 вибірково продукується децідуалізованнимі стромальних клітинами ендометрія і являє собою маркер формування децідуа, і його концентрації залежать від циклу. Одне дослідження показало, що жінки досліджували до 10-го дня після того, як викид ЛГ був негативним IGFBP-1, тоді як всі жінки, яких обстежували на 10-й день або пізніше, представили високі рівні внутрішньоутробного IGFBP-1 [28]. Це може служити маркером, який вказує на закінчення вікна імплантації, що призводить до гіпотези про те, що збільшення IGFBP-1 може бути функціонально пов'язано з обмеженням сприйнятливості ендометрія [14].
Внутрішньоматкова інфузія ХГЧ, мабуть, пов'язана з синдромом ендометрія і перепрограмуванням стромального розвитку після стимуляції яєчників. Дослідження, проведене Mansour і ін., Показало, що введення 500 МО ХГЛ в порожнину ендометрію перед перенесенням ембріонів після 3-го дня послеооцітарного вилучення призводить до статистично значущим більш високих показників вагітності та імплантації в порівнянні з контрольною групою. Попередня обробка ХГЧ, мабуть, робить благотворний вплив на якість ендометрія, яке визначається як товщина ендометрію> 8 мм, і оцінюється ультразвуковим скануванням в день збору яєць.
Крім збільшення виробництва ХГЧ трофобластической тканиною незабаром після імплантації, цей гормон також продукується бластоцисти і може вносити паракрінний спосіб в процес імплантації. Дослідження показали, що ХГЧ є перший відомий людино-ембріональний сигнал в зв'язку з материнським Фетом, через який ембріон впливає на імунологічну толерантність і ангіогенез на кордоні матері і плоду.
ХГЧ і плацента
В останніх дослідженнях основна увага була приділена зв'язку ХГЧ з еволюцією людської гемохроніческой плацентации. Кілька досліджень показали, що різні форми ХГЧ були виявлені з появою гемохроніческой плацентации. Ця система зв'язку між матір'ю і плодом необхідна для розвитку більших мізків у людей і просунутих приматів. Наявність LH / CG-рецепторів на спіральних артеріях в міометрії і децідуа і роль hCG в ангіогенезі цих спіральних артерій відомо вже більше десятиліття. Використовуючи Допплер для вивчення спіральних артерій після ін'єкцій hCG in vivo, Toth і ін. Продемонстрували, що ХГЧ знижує судинний опір в судинах, викликаючи розширення і стимулювання кровотоку.
Вважається, що значно більший варіант регулярного ХГЧ, гіперглікозілірованного ХГЧ, грає важливу роль у встановленні гемохроніческой плацентации. Гіперглікозілірованний ХГЧ продукується інвазивними клітинами цитотрофобласту екстравіллеса плаценти у людей. Схоже, що його роль полягає в сприянні вторгнення під час плацентации, тоді як, з іншого боку, він діє як аутокрінний фактор, який блокує апоптоз цих цітотрофобластіческіх клітин. Грунтуючись на цих фактах, Коул і ін. Припустили, що гіперглікозілірованний ХГЧ відповідає за інвазію клітин цитотрофобласту в матку і досягнення максимально можливої імплантації, тоді як регулярний ХГЧ збільшує зростання спіральної артерії і множинність для задоволення і забезпечення харчування на вторгнення ворсинок.
Встановлено, що інвазія відрізняє гемохроматіческую плацентацію від більш примітивних плацентарних моделей. Однак акушерські ускладнення унікальні для людей, в порівнянні з іншими приматами. Люди розробили більш складну і складну модель плацентации, щоб підтримати більш вимогливий людський мозок. Більш того, за оцінками, майже 41% вагітностей у людей призводять до викиднів, раннім втрат вагітності і біохімічним вагітностей, тоді як цей відсоток знижується до 10% у більшості видів ссавців.
Сасакі і ін. Припустили, що більшість невдач в вагітності обумовлені неадекватним гіперглікозілірованним ХГЧ-продуктом в день імплантації бластоцисти. Дослідники також продемонстрували, що вагітність, викликана гіпертензією, прееклампсією і еклампсією, є ускладненням неповних механізмів гемохоріальная плацентации, які зазвичай відбуваються в кінці першого триместру вагітності. Можливий зв'язок між ХГЧ і гіперглікозілірованним ХГЧ з гемораціональной плацентою може привести до нових лікування та лікування хориокарциноме і інвазивного молу.
hCG в якості агента проти відторгнення
Грунтуючись на існування унікальної взаємозв'язку між матір'ю і плодом і з огляду на важливу роль ХГЧ у встановленні цих відносин, була розроблена нова теорія, яка вказує на те, що ХГЧ може бути відповіддю на хронічний відторгнення в твердому органі трансплантація. hCG сприяє толерантності за допомогою ряду дій по імунній системі людини, в той час як недавно було виявлено, що hCG продовжує алотрансплантату шкіри у мишей. Крім того, жінки, які отримували попереднє кондиціонування ХГЧ до ЕКО, зменшували запальний IL17, але збільшували протизапальні IL27 і IL10. На додаток до цього ефекту, поліпшення симптомів ревматоїдного артриту під час вагітності пояснюється частково індукованим hCG зрушенням опосередкованого Th1 клітинного імунітету до імунної системи Th2, що запобігає вагітність, і збільшення функції регуляторних клітин T. Тому здається, що ці зміни на користь як вагітності, так і зниження патогенної імунної активності РА. ХГЧ також успішно застосовувався при лікуванні паранеопластіческой нейропатії, опосередкованої анти-Ху-антитілами.
З огляду на той факт, що жіночий організм переходить в кращий стан при вагітності, а жінки з мінімально агресивної трофобластической неоплазією і рівнями ХГЧ більше 3000 мМО / мл залишаються в цілому здоровими, це безпечна гіпотеза про те, що використання ХГЧ відбувається без будь-побічні ефекти, і він є одночасно тонким і конкретним у своїй дії. Це важлива відмінність між ХГЧ і використанням сучасних антіотріцательних агентів, таких як кортикостероїди, циклоспорин, такролімус азатіоприн, мікофенолят-мофетіл і ряд Т-клітинних специфічних антитіл. Крім того, ХГЧ можна використовувати як терапевтичний засіб проти аутоімунних захворювань, таких як ревматоїдний артрит і синдром Шегрена. Будучи дешевим і простим у використанні з мінімальними побічними ефектами, необхідно провести додаткові дослідження, щоб оцінити ефективність ХГЧ для лікування аутоімунних порушень.
Висновки
Нормальна вагітність - це спосіб природи навчати нас тому, що може бути альтернативний шлях зменшення або навіть запобігання відторгнення трансплантата, заснований на впливі ХГЧ на імунні механізми алло-розпізнавання при імплантації і розвитку ембріона. Крім позитивного впливу ХГЧ на індукцію овуляції під час контрольованих протоколів стимуляції яєчників і на сприйнятливість до ендометрію під час імплантації, дослідження з трансплантації твердих органів ще належить ретельно протестувати в майбутньому.
Ми заявляємо, що розуміння фізіологічних ролей ХГЧ має першорядне значення, щоб повністю скористатися його терапевтичним потенціалом. Схоже, що цей «гормон вагітності» має більше застосувань в лікуванні, ніж колись, і можна тільки сподіватися, що в майбутньому дослідження покаже ще більш перспективне використання цього старого нового гормону.
Харалампос Теофанакіс, Петрос Дракакіс, Александрос Бешарат і Дімітріос Лутрадіс, Удо Ешке
Інформаційне Агентство "Фінансовий Юрист"
