- Світловий режим, мелатонін і регуляція добових біоритмів
- Змінна робота і здоров'я
- Вплив світла і канцерогенез
- Антистресові ефекти мелатоніну
- Мелатонін, старіння і розвиток пухлин
Всю історію ідей і концепцій в геронтології можна коротко охарактеризувати як історію пошуків «годин» старіння. В різний час в якості таких «годин» побували всі ендокринні залози - гонади, наднирники, щитовидна залоза, гіпофіз.
З ранку до ночі - цілий день
Годинники вважає палиці тінь.
Але якщо вночі Сонце спить,
Той час, може бути, варто?
А відомий вітчизняний геронтолог В.М. Дильман вважав, що час життя відраховує головний «диригент» ендокринного оркестру, розташований в підставі головного мозку, - гіпоталамус.
Разом з тим в природі існує природний механізм, що визначає всі ритми живих організмів, - це зміна дня і ночі, світла і темряви. Обертання нашої планети навколо своєї осі і одночасно навколо Сонця відміряє календарну добу, сезони і роки, з якими звіряють тривалість життя її мешканці.
Природа наділила живі організми пристроєм, здатним сприймати світлову інформацію та перетворювати її в сигнали, що управляють ритмами організму. Центральна частина цього пристрою - верхній придаток мозку, епіфіз.
Стародавні анатоми назвали його шишкоподібної (пінеальною) залозою за схожість з сосновою шишкою. Основна функція епіфіза - передача інформації про світловому режимі навколишнього середовища у внутрішнє середовище організму.
Так в організмі підтримуються фізіологічні ритми, що забезпечують адаптацію до умов зовнішнього середовища. У риб, земноводних, рептилій і птахів світло проходить через тонкий череп, а епіфіз має здатність безпосереднього сприйняття світлових сигналів (можливо, тому його і називають «третім оком»).
Мал. 1. Структурна формула мелатоніну
У ссавців світлова інформація, сприйнята особливими клітинами сітківки гла з, передається в епіфіз по нейронам супрахіазматичного ядра (СХЯ) гіпоталамуса через ствол верхньої грудної частини спинного мозку і симпатичні нейрони верхнього шийного ганглія. У темряві сигнали від СХЯ підсилюють синтез і вивільнення норадреналіну з симпатичних закінчень.
У свою чергу цей нейромедіатор збуджує рецептори, розташовані на мембрані клітин епіфіза (пінеалоцітов), стимулюючи синтез мелатоніну (рис. 1). Цей основний гормон епіфізу - похідне біогенного аміну, серотоніну, що утворюється з надходить з їжею амінокислоти триптофану. Активність ферментів, які беруть участь у перетворенні серотоніну в мелатонін, пригнічується освітленням. Ось чому цей гормон синтезується в темний час доби, коли його рівень в крові максимальний, а в ранкові і денні години - мінімальний (рис. 2).
Мал. 2. Біосинтез і добовий ритм мелатоніну
В організмі присутній і екстрапінеальний (утворюється поза епіфіза) мелатоніну. Це відкриття належить російським дослідникам Н.Т. Райхліну і І.М. Квєтний: в 1974 році вони виявили, що в клітинах червоподібного відростка кишечника синтезується мелатонін. Потім з'ясувалося, що цей гормон утворюється і в інших відділах шлунково-кишкового тракту, у багатьох інших органах - печінці, нирках, надниркових залозах, жовчному міхурі, яєчниках, ендометрії, плаценті, тимусі, а також в лейкоцитах, тромбоцитах і в ендотелії.
Біологічна дія екстрапінеального мелатоніну реалізується безпосередньо там, де він утворюється. Синтез гормонів негормональними клітинами підтверджує гіпотезу еволюційної давнину гормонів, які, мабуть, з'явилися ще до відокремлення ендокринних залоз. Питання про те, чи є цей шлях синтезу гормону фотонезавісімим, до сих пір остаточно не вирішено.
Світловий режим, мелатонін і регуляція добових біоритмів
Якщо епіфіз уподібнити біологічному годиннику організму, то мелатонін можна порівняти з маятником, зниження амплітуди коливань якого призводить до зупинки цього годинника. Мабуть, точніше уподібнити епіфіз сонячним годинником, в яких мелатонін грає роль тіні від гномона - стрижня, відкидає тінь від сонця. Днем сонце високо і тінь коротка (рівень мелатоніну мінімальний), в середині ночі - пік синтезу мелатоніну епіфізом і секреції його в кров. Важливо, що мелатонін має цілодобовий (ціркадіанний) ритм, т. Е. Одиницею його виміру служить добове обертання Землі навколо своєї осі.
Всі біологічні ритми строго підкоряються основному водієві, розташованому в супрахиазматичних ядрах гіпоталамуса. Їх молекулярний механізм утворюють «вартові» гени (Per1, Per2, Per3, Cry-1, Cry-2, Clock, Bmal1 / Mop3, Tim та ін.). Показано, що світло безпосередньо впливає на роботу тих з них, що забезпечують ціркадіанний ритм. Ці гени регулюють активність генів ключового клітинного циклу ділення і генів апоптозу. Гормоном-посередником, що доносить керівні сигнали до органів і тканин, власне, і служить мелатонін.
Характер відповіді регулюється не тільки його рівнем у крові, але і тривалістю нічний секреції. Крім цього, мелатонін забезпечує адаптацію ендогенних біоритмів до постійно мінливих умов середовища (рис. 3). Регулююча роль цього гормону універсальна для всіх живих організмів, про що свідчить його присутність і чітка ритмічність синтезу у всіх тварин, починаючи з одноклітинних.
Мал. 3. Синхронізація біоритмів
Завдяки своїм амфіфільних властивостях (розчиняється в воді і в жирах) мелатонін долає всі тканинні бар'єри, вільно проходить через клітинні мембрани. Минаючи систему рецепторів і сигнальних молекул, взаємодіючи з ядерними і мембранними рецепторами, він впливає на внутрішньоклітинні процеси. Рецептори до мелатоніну виявлені в різних ядрах гіпоталамуса, сітківці ока і інших тканинах нейрогенной та іншої природи.
У здорових дітей концентрація мелатоніну в крові поступово наростає аж до року і зберігається на досить високому рівні до пубертатного періоду. У хлопців молодшого віку вночі кількість мелатоніну вище, ніж днем, приблизно в 40 разів. У маленьких дітей цей гормон виконує дві функції: подовжує сон і пригнічує секрецію статевих гормонів. У період статевого дозрівання кількість циркулюючого в крові гормону знижується, причому найбільш чітко саме в період настання статевої зрілості. Різниця між його нічний і денний концентрацією скорочується до 10 разів. Відзначено, що у дітей з уповільненим статевим дозріванням рівень мелатоніну вищий. Якщо вміст гормону продовжує залишатися високим (в п'ять і більше разів вище вікової норми), статеве дозрівання затягується надовго.
Ймовірно, завдяки мелатоніну дорослі люди бачать еротичні сни. Не без його участі сон переходить в «швидку стадію» (парадоксальний сон) і в пам'яті оживають яскраві емоційні переживання, в тому числі і пов'язані з сексом. У людей у віці 60-74 роки більшість фізіологічних показників зазнають позитивний фазовий зсув ціркадіаного ритму приблизно на 1,5-2 ч вперед. У осіб старше 75 років нерідко виникає десинхронізація секреції багатьох гормонів, температури тіла, сну і деяких ритмів поведінки, що може бути пов'язано з епіфізом, функція якого при старінні пригнічується (рис. 4).
Мал. 4. Добовий ритм концентрації мелатоніну (пг / мл) в крові чоловіків різного віку. По осі ординат - мелатонін, пг / мл; по осі абсцис - час доби, ч.
Якщо епіфіз - сонячний годинник організму, то будь-які зміни тривалості світлового дня повинні позначатися на його функціях і, в кінцевому рахунку, на швидкості старіння. У ряді робіт показано, що порушення фотоперіодічность може істотно скорочувати тривалість життя.
Американські дослідники М. Хард і М. Ральф виявили, що золотисті хом'ячки з особливою мутацією в гені tau, що відповідає за генерацію ритмічних сигналів в супрахіазматичному ядрі гіпоталамуса, жили на 20% менше, ніж контрольні.
Коли ж в головний мозок мутантних хом'ячків імплантували клітини гіпоталамуса від здорових звірків, нормальна тривалість життя відновлювалася. Руйнування супрахиазматичних ядер призводить до скорочення тривалості життя тварин.
Порушення функції деяких ціркадіанних генів викликає передчасне старіння і розвиток різних патологічних станів, включаючи збільшення чутливості мишей до розвитку пухлин (табл. 1).
репродуктивна функція
Після винаходу електричного освітлення світло в нічний час (його часто називають світловим забрудненням) став істотною частиною сучасного способу життя (рис. 5), приводячи до серйозних розладів поведінки і стану здоров'я, включаючи серцево-судинні захворювання і рак. Відповідно до гіпотези «циркадианной деструкції», така зміна світлового режиму порушує ендогенний добовий ритм, пригнічує нічну секрецію мелатоніну і знижує його концентрації в крові. Ретельно проведені дослідження показали, що освітленість в 1,3-4,0 лк монохромного синього світла або в 100 лк білого світла пригнічує продукцію мелатоніну епіфізом (рис. 6).
Мал. 5. Вид Землі з космосу вночі
У лабораторних гризунів штучне збільшення тривалості світлового періоду на 2-4 ч подовжує тривалість естрального (овуляторного) циклу і в деяких випадках порушує його.
При постійному (24 год / добу) впливі світла у більшості мишей і щурів дуже швидко настає стан, еквівалентну клімаксу у жінок. В яєчниках таких тварин виявляють кісти і гіперплазію клітин, що продукують статеві гормони. Замість циклічної секреції гонадотропінів, пролактину, естрогенів і прогестерону, характерною для нормального репродуктивного періоду, ці гормони утворюються ациклічних, викликаючи гіперпластичні процеси в молочних залозах і матці.
Є дані, що вплив світла вночі скорочує тривалість менструального циклу у жінок з довгим (більше 33 днів) циклом: так, серед обстежених медичних сестер, часто працюють в нічну зміну, у 60% він став коротше (25 днів), а близько 70% скаржилися на його збої.
У щурів з порушенням овуляції знижується толерантність до глюкози і чутливість до інсуліну. Встановлено, що постійне освітлення збільшує у них поріг чутливості гіпоталамуса до гнітючого дії естрогенів.
Цей механізм - ключовий в старінні репродуктивної системи, і у самок щурів, і у жінок. Отже, вплив світла вночі призводить до ановуляції і прискореного виключення репродуктивної функції у гризунів і до дисменорее у жінок.
Мал. 6. Сонячний спектр і чутливість клітин сітківки - колб (кольорова крива) і паличок - до світла різної довжини хвилі
Вплив постійного світла посилює перекисне окислення ліпідів в тканинах тварин і зменшує загальну антиокислювальну і супероксіддісмутазной активності, тоді як застосування мелатоніну пригнічує перекисне окислення ліпідів, особливо в головному мозку.
Антиоксидантний ефект мелатоніну, відкритий Р. Рейтером в 1993 р, підтверджений в численних дослідженнях. Основна спрямованість такої дії гормону - захист ядерної ДНК, протеїнів і ліпідів, яка проявляється в будь-якій клітині живого організму і по відношенню до всіх клітинних структур.
Антиоксидантна активність мелатоніну пов'язана з його здатністю нейтралізувати вільні радикали, в тому числі утворюються при перекисне окислення ліпідів, а також з активізацією глутатіонпероксидази - потужного ендогенного фактора ферментативної захисту від радикального окислення.
У ряді експериментів доведено, що мелатонін нейтралізує гідроксильні радикали активніше, ніж такі антиоксиданти, як глутатіон і манітол, а щодо пероксильних радикалів він в два рази сильніше, ніж вітамін Е.
Змінна робота і здоров'я
В даний час в деяких галузях промисловості число людей, що працюють позмінно, досить значно: так, в США їх 20%, а в більшості країн Європейського Економічного Співтовариства - 15-20% від загальної кількості. Очевидні проблеми зі здоров'ям серед змінних робочих включають порушення сну, метаболізму і толерантності до ліпідів, шлунково-кишкові захворювання, збільшення випадків серцево-судинних захворювань, можливо і розвиток діабету.
У цій групі частіше, ніж у робочих денних змін, спостерігається ожиріння, високий рівень тригліцеридів і холестерину, низька концентрація ліпопротеїнів високої щільності.
З іншого боку, є докази, що такий метаболічний синдром служить фактором ризику не тільки серцево-судинних захворювань, але і злоякісних пухлин.
Є відомості про набагато більшу кількість смертей від злоякісних новоутворень у змінних робочих зі стажем не менше 10 років в порівнянні з робочими денних змін. У Данії у великому дослідженні (близько 7 000 обстежуваних в кожній групі) показано, що вечірня робота достовірно збільшує ризик розвитку раку молочної залози у жінок у віці від 30 до 54 років.
Аналогічні спостереження відзначені в Фінляндії і США при обстеженні стюардес на предмет раку молочної залози.
Встановлено також, що ризик раку зростає з почастішанням нічного безсоння, збільшенням рівня нічного освітлення і при роботі в нічну зміну. В останньому випадку ризик також зростав із збільшенням стажу роботи (табл. 2).
У Норвегії при аналізі даних про здоров'я майже 45 тис. Медичних сестер встановлено, що показник додаткового ризику раку молочної залози у які працювали ночами протягом 30 і більше років склав 2,21. Подібна картина щодо раку товстої кишки виявлена в довгостроково працювали ночами жителів Сіетла. Отримано дані про збільшений ризик раку товстої кишки і раку прямої кишки у жінок, які працюють на радіо і телеграфі.
У 2003 р Е. Шернхаммер і її колеги, проаналізувавши дані про стан здоров'я 79 тис. Медсестер, виявили, що у працюючих в нічні зміни вищий ризик раку молочної залози. Рак товстої і прямої кишки зустрічаються частіше у робітників, які мають не менше трьох нічних змін в місяць протягом 15 і більше років. Повідомляють про збільшення ризику раку простати у скандинавських пілотів авіаліній залежно від кількості тривалих рейсів. Механізми, що лежать в основі збільшеного ризику раку серед нічних робочих і льотних екіпажів, можуть бути пов'язані з порушенням ціркадіанних ритмів і вимушеним впливом світла вночі, що і призводить до скорочення вироблення мелатоніну, відомого біологічного блокатора канцерогенезу.
Вплив світла і канцерогенез
Ще в 1964 р німецький дослідник В. Йохле зазначив, що у мишей при цілодобовим освітленні кількість пухлин молочної залози і обумовлених ними смертей значно більше, ніж у тварин, що знаходяться при звичайному режимі.
Аналогічна закономірність простежувалася і щодо інших пухлин. У 1966 р співробітник Московського онкологічного наукового центру І.О. Смирнова виявила гіперпластичні процеси в молочній залозі і мастопатії у 78-88% самок щурів через 7 міс. після початку впливу постійного освітлення.
За даними І.А. Виноградової, при вмісті пацюків при постійному освітленні до 18-місячного віку доживає трохи більше половини самок, тоді як в кімнаті зі стандартним режимом освітлення до цього терміну були живі майже 90% тварин. Спонтанні пухлини виявлені у 30% щурів, яких утримували при постійному освітленні, проти 16% при стандартному режимі.
У дослідах, проведених в нашій лабораторії Д.А. Батурином, у самок мишей, що несуть ген раку молочної залози HER-2 / neu, в результаті постійного освітлення спостерігалося значно більше аденокарцином молочної залози в порівнянні з розташованими в стандартних умовах. Ефект був пропорційний інтенсивності освітлення. Вплив постійного освітлення значно прискорювало вікові порушення репродуктивної функції і суттєво посилювало спонтанний канцерогенез у мишей лінії СВА. Постійне висвітлення, розпочате у віці 30 днів, призводило до прискореного розвитку спонтанних аденокарцином ендометрія у щурів лінії BDII / Han.
У 1965 р І.К. Хаєцький з київського Інституту проблем онкології вперше повідомив про стимулюючий вплив постійного освітлення на викликаний введенням 7,12-діметілбензантрацена (ДМБА) канцерогенез молочних залоз у щурів. При утриманні тварин з моменту народження при постійному або стандартному освітленні кількість аденокарцином молочних залоз у щурів, які отримали ДМБА у віці 55 днів, склало відповідно 95 і 60%. Застосування мелатоніну суттєво затримувало розвиток індукованих пухлин в обох групах.
У наших дослідах введення щурам, що містяться в звичайних умовах, іншого канцерогену, N-нітрозометілмочевіни (НММ), призвело до появи у 55% тварин аденокарцином молочних залоз. При постійному освітленні кількість цих новоутворень значно збільшувалася, а їх латентний період зменшувався. У таких щурів вночі в сироватці крові зростала концентрація пролактину, а зміст мелатоніну зменшувалася в порівнянні з аналогічними показниками у щурів, які перебувають в стандартних умовах.
В работе французьких дослідніків показано, что Порушення у щурів ціркадіанніх рітмів, віклікане постійнім світлом, стімулювало канцерогенез в печінці, індукованій N-нітрозодіетіламін. А.В. Панченко також відзначав, що при постійному освітленні у щурів збільшувалася кількість аденокарцином у висхідному і низхідному відділах товстої кишки при введенні 1,2-диметилгидразина (ДМГ) в порівнянні з щурами, що містяться в стандартних умовах і також отримали ін'єкції цього канцерогену.
Ми спільно з Д.Ш. Беніашвілі вивчали вплив постійного освітлення на трансплацентарний канцерогенез, індукований N-нітрозоетілмочевіной. Щурів протягом всієї вагітності і вигодовування потомства містили в кімнаті з цілодобово включеним світлом, після чого щурят переводили на звичайний режим. З'ясувалося, що навіть короткочасне вплив постійного світла стимулювало зростання індукованих пухлин нервової системи і нирок у потомства в порівнянні з потомством щурів, які перебувають в стандартних умовах. Таким чином, постійне освітлення активує індуковані хімічними канцерогенами пухлини різних локалізацій.
Нещодавно у хворих на рак молочної залози (у 95% випадків) виявлено зміни в активності трьох годинних генів (PER1, PER2, PER3). Це може привести до порушення контролю над нормальним ціркадіаним ритмом і таким чином збільшити виживання ракових клітин і посилити неопластичний процес. В даний час поки неясно, унікальний ген Per2 як «супрессора пухлини» або є інші часові гени з подібною протипухлинної функцією. Механізм пригнічення росту пухлини також поки неясний, але є важливе спостереження - ракові тканини безумовно пов'язані зі спеціальними вартовими генами. В Протягом 2006 р вийшло ще шість робіт, які свідчать про порушення функцій годинних генів у хворих на рак ряду інших локалізацій.
Дані, отримані на пацюках і людей, показують, що і в пухлинах, і у самих особин значно змінюються ціркадіаннние ритми. Так, в наших експериментах у щурів, що мають рак товстої кишки, викликаний 1,2-диметилгидразина, порушувався ціркадіанний ритм мелатоніну в сироватці крові, в активності пінеалоцітов і зміст біогенних амінів в супрахіазматичному ядрі гіпоталамуса і преоптической області. Таким чином, екологічні та генетичні фактори, що ушкоджують системний і / або місцевий ціркадіанний ритм, можуть ставити під загрозу тимчасове регулювання поділу клітин і таким чином посилювати ріст пухлини.
Антистресові ефекти мелатоніну
Епіфіз - важливий елемент антистресовий «оборони» організму, і мелатоніну відводиться в цьому важлива роль фактора неспецифічного захисту. У високоорганізованих тварин і тим більше людини пусковим моментом при розвитку стресу служать негативні емоції. Мелатонін сприяє ослабленню емоційної реактивності. До негативних наслідків стресу можна віднести посилення вільно-радикального окислення, в тому числі і перекисного окислення ліпідів, що ушкоджує клітинні мембрани. Стрес обов'язково супроводжується великими зрушеннями в ендокринної сфері, які в першу чергу стосуються гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної систему. Участь мелатоніну носить «поправочний» характер: гормон підключається до ендокринної регуляції тільки в разі різких відхилень в роботі надниркових залоз.
Існує ціла серія доказів несприятливого впливу хронічного стресу на імунну систему. Зокрема, у осіб, які тривалий час переживають психотравматичну ситуацію, знижується рівень Т-лімфоцитів в крові. У цій ситуації мелатонін надає як пряму дію на імунокомпетентні клітини, так і опосередковане, через гіпоталамус і інші нейроендокринні структури.
Хронічний стрес (наприклад, пов'язаний з болем або іммобілізацією) викликає неузгодженість добових біоритмів, при цьому виникають проблеми зі сном, змінюється ЕЕГ, порушується секреція ряду біологічно активних сполук. І хоча основним «водієм ритму» в організмі служить не епіфіз, а супрахіазматіческое ядро гіпоталамуса, обидва цих освіти взаємодіють за посередництвом мелатоніну (рецептори до нього є в клітинах СХЯ), який здатний обмежувати хід «поспішають годин» основного ритмоводителя.
Мелатонін, старіння і розвиток пухлин
Отже, в дослідах на тваринах з індукованим хімічним канцерогенезом мелатонін гальмував ріст пухлин різної локалізації (молочної залози, шийки матки і піхви, шкіри, підшкірної клітковини, легких, ендометрія, печінки, товстої кишки), що говорить про широкий спектр його антиканцерогенного дії. Дані цих експериментів на тваринах добре узгоджуються з результатами клінічних спостережень.
Так, канадські дослідники узагальнили результати 10 робіт, в яких використовували мелатонін для лікування онкологічних хворих з солідними формами пухлин. У 643 пацієнтів, що приймали мелатонін, відносний ризик смерті знизився до 0,66, причому серйозних побічних ефектів препарату протягом року не зареєстрували.
Останнім часом активно обговорюються можливі механізми інгібуючого дії мелатоніну на канцерогенез і старіння. Встановлено, що він ефективний на системному, тканинному, клітинному і субклітинному рівнях (табл. 3), перешкоджаючи старінню і раку. На системному рівні мелатонін знижує продукцію гормонів, які сприяють цим процесам, стимулює імунний нагляд, попереджає розвиток метаболічного синдрому.
Одночасно пригнічується продукція вільних радикалів кисню і активується антиоксидантний захист. Мелатонін гальмує проліферативну активність клітин і підвищує рівень апоптозу в пухлинах, але зменшує його в нервовій системі, пригнічує активність теломерази. На генетичному рівні він пригнічує дію мутагенів і кластогенного, а також експресію онкогенів (рис. 7).
Мал. 7. Молекулярні механізми впливу світла і мелатоніну на старіння і рак
Всі ці дані говорять про важливу роль епіфіза в розвитку раку. Пригнічення його функції при постійному освітленні стимулює канцерогенез. Епідеміологічні спостереження щодо збільшення ризику раку молочної залози і раку товстої кишки у робочих нічних змін відповідають результатам експериментів на гризунах.
Застосування епіфізарного гормону пригнічує канцерогенез у тварин і при звичайному світловому режимі, і при постійному освітленні. Значить, мелатонін може виявитися досить ефективним для профілактики раку, особливо в північних регіонах, де влітку завжди світло ( «білі ночі»), а протягом довгої полярної ночі усюди горить електричне світло.
На відміну від багатьох гормонів, дія мелатоніну на клітинні структури залежить не тільки від його концентрації в крові і міжклітинної середовищі, а й від вихідного стану клітини. Це дозволяє вважати мелатонін універсальним ендогенним адаптогеном, що підтримує баланс організму на певному рівні і сприяє адаптації до мінливих умов навколишнього середовища і локальним впливам на організм.
В даний час в багатьох країнах випускаються препарати мелатоніну, які зареєстровані як ліки або як біологічно активні добавки. Сьогодні вже накопичено певний досвід їх застосування при лікуванні різних захворювань, перш за все при порушеннях сну, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, гіпертонічній хворобі.
У численних дослідженнях показано, що мелатонін уповільнює процеси старіння і збільшує тривалість життя лабораторних тварин - дрозофіл, плоских хробаків, мишей, щурів.
Певний оптимізм викликають публікації про його здатності підвищувати стійкість до окислювального стресу і послаблювати прояви деяких асоційованих з віком захворювань людей, таких як макулодистрофії сітківки, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, гіпертонічна хвороба, цукровий діабет. Всебічні клінічні випробування цього гормону істотно розширять його застосування для лікування і профілактики вікових захворювань і, в кінцевому рахунку, передчасного старіння. Опубліковано econet.ru
Автор: В. Н. Анісімов, доктор медичних наук
PS І пам'ятайте, Всього лишь змінюючі своє споживання - ми разом змінюємо світ! © econet
