Абсцизова кислота: гормон спокою і стресу, ліки від цукрового діабету

1. листопадна кислота
2. Абсцизова кислота в організмі тварин і людини
3. Лікувальний ефект абсцизовой кислоти і її рецептори
4. Похідні абсцизовой кислоти проти діабету
5. А що з приводу лікування раку?

Стаття на конкурс «біо / мовляв / текст»: Зазвичай в нашому розумінні гормони асоціюються з людським або тваринним організмом. Однак у представників рослинного світу гормони теж присутні - їх називають фитогормонами . Вони регулюють всі основні процеси життєдіяльності рослини: зростання і розвиток, розмноження, захист від бактерій, комах і навіть рослиноїдних тварин, адаптацію до погодних умов. Останнім часом стало накопичуватися все більше даних про те, що фітогормони активні не тільки в рослинах: будучи введені в організм тварин, вони також виявляють біологічну активність, а деякі мають близькі аналоги в тваринному організмі. І більш того, з деяких фітогормонів можуть вийти відмінні нові ліки.

Цією статтею я починаю цикл публікацій про фітогормони, їх еволюційних аналогах в нашому організмі і організмах тварин, а також про розробку ліків на їх основі. У ній мова піде про один з класичних рослинних гормонів - абсцизової кислоти. Виявляється, вона виконує функції сигнального речовини в організмах і тварин, і людини. У цій статті, простеживши еволюційний шлях абсцизовой кислоти як хімічного сигналу, ми прийдемо до розробки на її основі ліків від людських хвороб - цукрового діабету, запальних захворювань і раку. А наступна стаття циклу - « Жасмонат: "сльози фенікса" з рослин »- присвячена іншого класу рослинних гормонів: жасмонат.

Ця робота опублікована в номінації «Вільна тема» конкурсу «Біо / мовляв / текст» -2018 .

Генеральний спонсор конкурсу - компанія «Діаем» : Найбільший постачальник обладнання, реагентів та витратних матеріалів для біологічних досліджень і виробництв.

Спонсором призу глядацьких симпатій виступив медико-генетичний центр Genotek .

«Книжковий» спонсор конкурсу - « Альпіна нон-фікшн »

Немає нічого більш винахідливого, ніж природа.
Цицерон

листопадна кислота

Малюнок 1. Формула абсцизовой кислоти

абсцизова кислота була виділена вперше в 1963 р і відразу отримала невдале назву «абсцизовою кислотою», пізніше, у міру вивчення хімічної будови, трансформувалося в абсцизовая кислоту (рис. 1) [1] , [2] .

У перекладі з англійської abscission означає опадання листя або плодів. Спочатку встановили, що даний гормон викликає опадання листя і коробочок бавовнику. Так що по-російськи можна було б назвати цю речовину Листопадній кислотою. Невдалість назви полягає в тому, що це не основна функція абсцизовой кислоти [1] , [2] , А в процесі опадання листя і плодів вона не є основним гормоном [3] .

Абсцизова кислота (інша назва - дормін) в цілому є «гормоном спокою». Вона індукує «спляче» стан насіння, бульб та коренеплодів, гальмуючи їх проростання. У рослин, у яких відключені відповідальні за синтез і сприйняття абсцизовой кислоти гени, спостерігається проростання насіння прямо всередині незрілого плода. Це явище дуже схоже на живорождение у тварин, якщо порівняти його з відкладанням яєць. Тому його і назвали вівіпаріей, що і означає «живородіння» (рис. 2).

Малюнок 2. «живородящий» мутант кукурудзи

Зупиняючи проростання зародка, абсцизовая кислота одночасно запускає процес накопичення в насінні запасних речовин, забезпечуючи зародок «провізією в дорогу». Також абсцизовая кислота регулює водний баланс у рослин, запускаючи відомий зі шкільного курсу ботаніки процес закривання продихів [3] . Рослини-мутанти по синтезу і розпізнавання абсцизовой кислоти постійно виглядають зів'ялими, так як не вміють зберігати воду [1] . Крім того, абсцизовая кислота - це «гормон стресу» у рослин. Вона координує адаптацію рослини до таких умов зовнішнього середовища, як посуха, висока солоність, холод, а також гіпоксія [4] .

Абсцизова кислота в організмі тварин і людини

Цікаво, що абсцизовая кислота виконує функції хімічного сигналу не тільки в організмі рослин. Виявилося, що поширена вона по всьому живому світу. Крім фітопатогенних грибів (яким вона, в принципі, може бути потрібна, щоб «обдурити» клітку рослини) і бактерій, абсцизовая кислота синтезується тваринами - від морських губок до людини [4] . Спочатку звернемо погляд на «нижчих» тварин - губок.

У губок абсцизовая кислота бере участь в реакції на температурний стрес, аналогічно реакції рослин на посуху, з залученням аналогічних біохімічних механізмів [6] . Зокрема, одним з посередників дії гормону в клітці губки є фермент АДФ-рібозілціклаза (абсцизовая кислота стимулює підвищення його активності) [6] , Як і в рослинній клітині [7] .

Це наводить на думку про приголомшливу консервативності функцій абсцизовой кислоти в усьому живому світі. А якщо забратися по еволюційних сходах «вище»? Що щодо ссавців і людини?

У них абсцизовая кислота залучена в два конкретніших процесу: регуляцію імунної відповіді і контроль рівня глюкози в крові. Вона виділяється з людських гранулоцитів (особливої ​​фракції лейкоцитів) при стимуляції будь-яким звичайним і звичним для них подразником, який вони приймають за шкідливого мікроба ( зімозаном або штучними частинками). І стимулює активність клітин цього ж типу: хемотаксис (підповзання до об'єкта), фагоцитоз (його заковтування) і продукцію активних форм кисню (які вбивають бактерії). Цим абсцизовая кислота схожа на речовини, які беруть участь в сигналізації між імунними клітинами - цитокіни [8] .

Виходячи з цих досліджень, висунули припущення, що абсцизовая кислота - це прозапальний цитокин, тобто гормоноподобное речовина, стимулююча запалення. Найголовніше, що всі ці дії на лейкоцити абсцизовая кислота надає ... знову ж таки з залученням АДФ-рибози [8] !

З залученням того ж механізму абсцизовая кислота стимулює виживання при стресових умовах (і тут стрес!) Людських мегакариоцитов - великих клітин кісткового мозку, що дають початок нашим тромбоцитам [9] .

Що стосується обміну глюкози, то тут абсцизовая кислота стимулює виділення інсуліну β-клітинами підшлункової залози [10] , [11] , Що повинно призводити до зниження рівня глюкози в крові. Біохімічний механізм проведення сигналу абсцизової кислоти в клітину тут такий же, як і у випадку з лейкоцитами [11] .

Цей механізм в людських лейкоцитах вивчений детально і показаний на малюнку 3. Виділений помаранчевим білок на поверхні клітини з назвою LANCL2 - це, як припускають вчені, рецептор абсцизовой кислоти в організмі тварин і людини [12] : Зв'язування з ним абсцизовой кислоти і запускає всі перераховані вище ефекти.

Малюнок 3. Сигнальні шляхи всередині людський клітини, активуються абсцизовой кислотою (ABA). У сітці взаємодій всередині клітини (в нижній частині малюнка) увагу привертають сполуки, позначені зеленими стрілками. Це циклічний аденозинмонофосфат (cAMP), інозітолтріфосфат (IP3) і кальцій (Ca2 +). Це загальні для багатьох процесів і багатьох речовин внутрішньоклітинні посередники, вони є ключовими і в разі абсцизовой кислоти. У правій частині буквами cADPR позначений продукт вже обговорювався ферменту АДФ-рібозілціклази, яка при дії абсцизової кислоти активується і у тварин, і у рослин.

Лікувальний ефект абсцизовой кислоти і її рецептори

LANCL2 - це дальній еволюційний «родич» бактеріального ферменту лантіонінсінтетази, яка необхідна бактеріям для синтезу антимікробних пептидів, які називаються лантібіотікамі.

Тварини і людина антибіотики не синтезують, і цей білок виконує в їх організмах інші функції. В тому числі, як передбачається - сприйняття сигналу абсцизової кислоти.

Цікаво, що в клітинах рослин, у яких, нагадаю, абсцизовая кислота і є класичним гормоном, було виявлено багато ймовірних рецепторів для абсцизовой кислоти. До них довгий час зараховували білок GCR2 [1] , [15] . Вважалося, що він належить до сімейства серпантинових рецепторів, або GPCR (G-protein coupled receptors, рецепторів, сполучених з G-білком ).

Ці рецептори пронизують мембрану сім'ю «стежками» і зчеплені з особливими «Адаптори» - G-білками, - через які сигнал від них передається на внутрішньоклітинні ферменти-посередники. Вони дуже поширені в організмі тварин: це рецептори найважливіших нейромедіаторів (адреналіну, серотоніну, ацетилхоліну), «гормонів радості» (ендорфінів), багатьох медіаторів, що стимулюють запалення (простагландинів, лейкотрієнів, хемокінів), а також багатьох гормонів. До них же відносяться білки-опсини, що сприймають світло в сітківці нашого ока, це ж сімейство білків дає нам можливість відчувати смак і запах.

А ось у рослин таких білків набагато менше [1] . І GCR2 вважався одним з них. Але останнім часом дані по ним були переглянуті [15] . По-перше, під сумнів поставили сам факт, що цей білок взаємодіє в клітинах рослин з абсцизовой кислотою [15] . А по-друге, виявилося, що рецептор-то зовсім не серпантин! Більш ретельний комп'ютерний аналіз його структури показав, що «стібків» в ньому зовсім не 7, а 6. І білок цей є не GPCR'ом, а ... гомологом бактеріальної лантіонінсінтетази! І близьким родичем людського LANCL2 [15] , [19] .

Зараз роль GCR2 в сприйнятті абсцизовой кислоти тканинами рослин активно обговорюється, і остаточно він науковим співтовариством НЕ відкинутий. Передбачається, що GCR2 може брати участь в сприйнятті сигналу абсцизової кислоти - якщо не пов'язуючи її безпосередньо, то опосередковано, шляхом взаємодії з іншими рецепторами [20] .

Але сам факт, що один і той же рецептор для абсцизовой кислоти виявлено і у рослин, і у тварин, змушує ще раз задуматися про приголомшливу еволюційної консервативності сигналізації абсцизової кислотою. Може бути, все-таки виявиться, що LANCL2 людини і GCR2 тварин - відгомони якогось еволюційно загального механізму? ..

Однак повернемося до медицини. Те, що абсцизовая кислота виявилася залученою одночасно і в процес запалення, і в регуляцію рівня глюкози, робить її привабливою для вчених-медиків: запалення лежить в основі багатьох хронічних захворювань, а порушення регуляції рівня глюкози становить суть багатьох відомого не з чуток захворювання - цукрового діабету .

В експерименті на мишах абсцизовая кислота виявилася ефективною проти запального захворювання кишечника [21] , Якому в патології людини відповідають хвороба Крона і неспецифічний виразковий коліт - важкі і практично невиліковні повністю захворювання. В іншому експерименті абсцизовая кислота підвищувала толерантність до глюкози у генетично схильних до ожиріння мишей, яких годували їжею з високим вмістом жирів - такий експеримент моделює цукровий діабет II типу [22] .

Та ж група дослідників, що провела ці експерименти на мишах, з'ясувала, що ці сприятливі ефекти можуть бути пов'язані з тим, що абсцизовая кислота активує рецептор PPARγ [23] .

Цікаво, що абсцизовая кислота активує PPARγ не безпосередньо. У цих рецепторів (як і у будь-яких інших) активація зазвичай відбувається шляхом зв'язування маленьких біологічно активних молекул (гормонів, ліків, а в разі PPARγ - жирних кислот і їх похідних). Це змінює конформацію рецептора (розташування його частин одна відносно іншої), що дозволяє рецептора зв'язати ту мішень в клітці, на яку він передасть сигнал далі. У разі PPARγ і інших ядерних рецепторів все гранично просто - рецептор зв'язується безпосередньо з ДНК, регулюючи транскрипцію ряду генів, відповідальних за обмінні процеси і запалення.

А абсцизовая кислота безпосередньо з даними рецептором не зв'язується, хоча точно його активує [23] , [25] ! (Точніше: якщо і зв'яжеться, то в такому положенні, що активації це за собою не спричинить.) Ще належить розгадати, як це відбувається. Відомо, що цілий ряд внутрішньоклітинних регуляторних білків здатний підвищувати активність PPARγ, створюючи ефект активації. І зараз найбільш ймовірним є такий сценарій: зв'язуючись з уже згаданим LANCL2, абсцизовая кислота запускає ланцюжок внутрішньоклітинної передачі сигналу, на певному рівні замикається на PPARγ [23] .

Все це залишилося б подробицями, потрібними одним лише молекулярним біологам, якби не одна важлива «але». PPARγ зважаючи на його протизапального і антидіабетичного дії давно служить об'єктом уваги вчених-медиків. Зараз відомі ліки, що активують його. Вони називаються складною хімічною терміном «тіазолідиндіони». Їх більш короткий, кілька «медично-жаргонне» назву - «глітазони» - від загального закінчення їх найменувань: троглітазон, роізглітазон, піоглітазон. Але вони використовуються тільки для лікування цукрового діабету, та й то нечасто.

Найчастіше перевага віддається іншим групам препаратів. І це при тому, що дія глітазонов на що призводять до діабету процеси, мабуть, саме грунтовне. Як вважається зараз, цукровий діабет II типу (самий часто зустрічається і часто підстерігає неправильно харчуються і малорухомих людей) розвивається через зниження чутливості клітин нашого тіла до інсуліну. Воно призводить до того, що інсулін, як раніше, зв'язується зі своїми рецепторами на клітці, намагаючись відкрити глюкози «двері» всередину клітини. Але «кодовий замок» на клітці, в нормі що відкривається інсуліном, заблокований зсередини. Глюкоза залишається в крові, приводячи до безлічі ускладнень.

Глітазони і взагалі речовини, що активують PPARγ, - це саме ті препарати, які «розблокують» внутрішньоклітинні системи відповіді на інсулін в основних тканинах, які споживають глюкозу і потребують інсуліну для її надходження, - в м'язовій і жировій.

Але більш широке застосування глітазонов, а також використання їх для лікування хронічних запальних захворювань стримують серйозні побічні ефекти: затримка рідини в організмі, набір ваги, зниження міцності кісток і їх переломи, застійна серцева недостатність і пошкодження печінки [23] . Досить сказати, що перший препарат з класу глітазонов - троглітазон - був знятий з виробництва через викликаний їм важкого пошкодження печінки [27] .

Абсцизова кислота активує рецептор PPARγ з залученням інших механізмів [23] і, можливо, її дія виявиться більш прийнятним. У всякому разі, пошук нових активаторів PPARγ, в тому числі і на основі абсцизовой кислоти, життєво необхідний.

Крім експериментів із запаленням кишечника і моделюванням діабету II типу, абсцизовая кислота показала свою ефективність на щурах при запальних явищах в головному мозку, викликаних дієтою з високим вмістом жирів: явища запалення зменшувалися, тварини краще виконували когнітивні тести [28] .

Не випадково патології у піддослідних гризунів моделювали шляхом годування їх їжею з високим вмістом жирів. На жаль, те ж саме відбувається з сучасними людьми, особливо жителями США, Європи і Росії. І широко відома зв'язок хронічного запалення і порушення толерантності до глюкози з висококалорійним харчуванням і великим вмістом жирів в раціоні. В силу цього благотворний ефект абсцизовой кислоти може виявитися корисним і людям.

Похідні абсцизовой кислоти проти діабету

Дослідники з Італії і США [12] пропонують використовувати абсцизовая кислоту в харчуванні здорових людей і людей з преддиабетом для нормалізації вуглеводного обміну. Згідно з наведеними ними даними, абсцизовая кислота міститься в багатьох фруктах, таких як яблука, цитрусові та авокадо. Цей фітогормони є перспективну розробку на стику науки про харчування і біофармацевтики.

Більш того, автори припустили, що широке поширення цукрового діабету і серцево-судинних захворювань може бути пов'язано з нестачею абсцизовой кислоти в раціоні сучасних людей. Як вже говорилося вище, основне джерело цієї речовини в раціоні - фрукти. А більша частина сучасних людей в розвинених країнах (за статистикою, що наводиться авторами, 92% американців!) Споживають недостатня кількість фруктів. А раз абсцизовая кислота в організмі людини виконує функцію гормону і одночасно надходить з їжею, то чи не може недолік її вживання сам по собі вести до діабету і атеросклерозу? Поки це лише теоретичне припущення [12] , Але хто знає ...

Робляться спроби створити на основі абсцизовой кислоти і справжні ліки. Передбачається, що це будуть її хімічні похідні. Як і сама абсцизовая кислота, вони повинні зв'язуватися з рецептором LANCL2 і активувати його. В даний час дослідження з даної теми триває, результати поки не опубліковані. З'єднання повинні бути спроектовані і вивчені в комп'ютерній моделі, випробувані «в пробірці» (in vitro), а далі - на тварин (in vivo) і людей [12] , [29] , [30] . Очікується, що нові сполуки допоможуть людям перемогти цукровий діабет і запальні захворювання, пов'язані з ожирінням.

Група американских дослідніків Пішла ще далі. Вони скористалися методами комп'ютерного моделювання та «просіяли» відкриті бази даних хімічних речовин на предмет з'єднань, які в комп'ютерній моделі добре зв'язуються з LANCL2. На цей раз вже було не важливо, схоже з'єднання на абсцизовая кислоту чи ні. І таким чином відкрили хімічно схожий на абсцизовая кислоту аналог, синтезували його і перевірили in vitro і in vivo. «Новонароджене» з'єднання поки не має гучного, як у відомих ліків, імені, і називається NSC61610 (рис. 4). Зате в експерименті воно підтвердило здатність активувати PPARγ допомогою LANCL2, а піддослідним мишам допомогло від запалення кишечника [31] .

Малюнок 4. Майбутні ліки, «навіяні» абсцизовой кислотою. Зліва: Структура NSC61610 - активатора LANCL2 і «кандидата» в протизапальні засоби. Як можна помітити, на абсцизовая кислоту хімічно зовсім не схоже, але з рецептором LANCL2, подібно їй, зв'язується (комп'ютерна модель праворуч). NSC61610 - помаранчевий, абсцизовая кислота - пурпурна.

Таким чином, спектр потенційних нових ліків від запальних захворювань і діабету ще більш розширився. А почалося все з однієї абсцизовой кислоти.

А що з приводу лікування раку?

Крім всіх описаних вище позитивних якостей, абсцизовая кислота, швидше за все, має і протиракову дію. У всякому разі, підстави так думати є. Існують повідомлення про те, що абсцизовая кислота покращує виживаність мишей, яким були пересаджені лейкозні клітини [32] , [33] .

Як відомо, будь-який рак виникає внаслідок того, що клітини відмовляються диференціюватися (перетворюватися в зрілі спеціалізовані, залишаючись незрілими, бистроделящіміся, агресивними) і вмирати (відключається шлях тихого «самогубства» клітини - апоптоз).

Вчені з Китаю провели експеримент, виділивши злоякісні клітини з небезпечної пухлини мозку - гліоми. Примітно, що використовували людську пухлина: клітини були отримані з хірургічно віддаленої пухлинної тканини [36] . Виявилося, що абсцизовая кислота змушує ці клітини як гинути шляхом апоптозу, так і диференціюватися назад в більш зрілі форми.

Малюнок 5. Ретиноєва кислота. Порівняйте її з абсцизовой (рис. 1). Чи не правда, схожа?

Більш того, в даному дослідженні сплив факт, що частина сигнальних шляхів абсцизовая кислота ділить з похідними ретиноєвої кислоти. На думку перевірити цю можливість авторів наштовхнув той факт, що абсцизовая кислота у рослин синтезується шляхом, схожим на синтез ретиноєвої кислоти. Та й сама абсцизовая кислота, якщо придивитися, нагадує вкорочений ретиноевую (рис. 5).

ретиноєва кислота - це одна з форм вітаміну A. Це хімічний «родич» ретиналю, який постійно синтезується в сітківці нашого ока і дозволяє їй реагувати на світло. Ретиналь - це не що інше, як альдегід ретиноєвої кислоти. Ретиноєва кислота має всередині клітини ядерний рецептор, схожий на PPARγ (і споріднений йому). Зв'язуючись з ним, вона регулює диференціювання клітин. Автори статті не стверджують прямо, що абсцизовая кислота зв'язується з тим же самим рецептором, але біохімічний механізм запуску нею апоптозу і диференціювання в ракових клітинах схожий на той, який використовується ретиноєвої кислотою [36] . Нові мішені - вже для розробки протиракової терапії - у наявності. І всьому виною абсцизовая кислота!

Взагалі, слід сказати, що всі описані вище методи створення нових ліків застосовують для багатьох молекулярних мішеней і з'єднань. Зараз це рутинний шлях створення нових лікарських засобів. Незвичайність історії абсцизовой кислоти в тому, що в її випадку ми прийшли від дії на клітини рослин до лікувальній дії на клітини тварин і людини через, можливо, дуже древній еволюційний шлях. Але такий приклад в природі не єдиний. У майбутніх статтях серії я продовжу розповідь про фітогормони як еволюційних загадках і потенційних нових ліках.

Наступна стаття серії: « Жасмонат: "сльози фенікса" з рослин » [37] .

1. Лутова Л.А., Єжова Т.А., Додуева І.Є., Осипова М.А. Генетика розвитку рослини: для біологічних спеціальностей університетів. СПб .: «Вид-во Н-Л», 2010. - 432 с .;
2. Davies PJ Plant hormones: physiology, biochemistry and molecular biology. Springer Science & Business Media, 2013. - 833 p .;
3. Хелдт Г.-В. Біохімія рослин. М .: «Біном», 2014. - 471 с .;
4. Ruth Finkelstein. (2013). Abscisic Acid Synthesis and Response . The Arabidopsis Book. 11, e0166;
5. Ліків від голоду - засіб від посухи ;
6. E. Zocchi, A. Carpaneto, C. Cerrano, G. Bavestrello, M. Giovine, et. al .. (2001). The temperature-signaling cascade in sponges involves a heat-gated cation channel, abscisic acid, and cyclic ADP-ribose . Proceedings of the National Academy of Sciences. 98, 14859-14864;
7. Y. Wu. (1997). Abscisic Acid Signaling Through Cyclic ADP-Ribose in Plants . Science. 278, 2126-2130;
8. S. Bruzzone, I. Moreschi, C. Usai, L. Guida, G. Damonte, et. al .. (2007). Abscisic acid is an endogenous cytokine in human granulocytes with cyclic ADP-ribose as second messenger . Proceedings of the National Academy of Sciences. 104, 5759-5764;
9. Alessandro Malara, Chiara Fresia, Christian Andrea Di Buduo, Paolo Maria Soprano, Francesco Moccia, et. al .. (2017). The Plant Hormone Abscisic Acid Is a Prosurvival Factor in Human and Murine Megakaryocytes . J. Biol. Chem. . 292, 3239-3251;
10. Santina Bruzzone, Nicoletta Bodrato, Cesare Usai, Lucrezia Guida, Iliana Moreschi, et. al .. (2008). Abscisic Acid Is an Endogenous Stimulator of Insulin Release from Human Pancreatic Islets with Cyclic ADP Ribose as Second Messenger . J. Biol. Chem. . 283, 32188-32197;
11. Santina Bruzzone, Pietro Ameri, Laura Sturla, Lucrezia Guida, Antonio De Flora, Elena Zocchi. (2012). Abscisic Acid: A New Mammalian Hormone Regulating Glucose Homeostasis . messenger. 1, 141-149;
12. Elena Zocchi, Raquel Hontecillas, Andrew Leber, Alexandra Einerhand, Adria Carbo, et. al .. (2017). Abscisic Acid: A Novel Nutraceutical for Glycemic Control . Front. Nutr. . 4;
13. Антімікробні пептиди - можлива альтернатива традіційніх антібіотіків ;
14. Антибиотикорезистентности: How to make antibiotics great again *? ;
15. Yajun Gao, Qingning Zeng, Jianjun Guo, Jia Cheng, Brian E. Ellis, Jin-Gui Chen. (2007). Genetic characterization reveals no role for the reported ABA receptor, GCR2, in ABA control of seed germination and early seedling development in Arabidopsis . The Plant Journal. 52, 1001-1013;
16. Зоровий родопсин - рецептор, що реагує на світло ;
17. Запах гіркого вітру ;
18. Новий рубіж: отримана просторова структура β2-адренорецептори ;
19. Jin-Gui Chen, Brian E. Ellis. (2008). GCR2 is a new member of the eukaryotic lanthionine synthetase component C-like protein family . Plant Signaling & Behavior. 3, 307-310;
20. Jorge Muschietti, Sheila McCormick. (2010). Abscisic acid (ABA) receptors: light at the end of the tunnel . F1000 Biol Rep;
21. Amir J. Guri, Raquel Hontecillas, Josep Bassaganya-Riera. (2010). Abscisic acid ameliorates experimental IBD by downregulating cellular adhesion molecule expression and suppressing immune cell infiltration . Clinical Nutrition. 29, 824-831;
22. Amir J. Guri, Raquel Hontecillas, Josep Bassaganya-Riera. (2010). Abscisic acid synergizes with rosiglitazone to improve glucose tolerance and down-modulate macrophage accumulation in adipose tissue: Possible action of the cAMP / PKA / PPAR γ axis . Clinical Nutrition. 29, 646-653;
23. Josep Bassaganya-Riera, Amir J. Guri, Pinyi Lu, Montse Climent, Adria Carbo, et. al .. (2011). Abscisic Acid Regulates Inflammation via Ligand-binding Domain-independent Activation of Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ . J. Biol. Chem. . 286, 2504-2516;
24. Риба життя. Коли не тільки геном визначає тривалість життя ;
25. Amir J. Guri, Raquel Hontecillas, Gerardo Ferrer, Oriol Casagran, Umesh Wankhade, et. al .. (2008). Loss of PPARγ in immune cells impairs the ability of abscisic acid to improve insulin sensitivity by suppressing monocyte chemoattractant protein-1 expression and macrophage infiltration into white adipose tissue . The Journal of Nutritional Biochemistry. 19, 216-228;
26. Цукровий діабет I типу, або полювання на підшлункову залозу ;
27. Кроненберг Г.М., Мелмед Ш., Плонським К.С., Ларсен П.Р. Цукровий діабет і порушення вуглеводного обміну. М .: ТОВ «Рід Елсівер», 2010. - 448 с .;
28. Sandra Sánchez-Sarasúa, Salma Moustafa, Álvaro García-Avilés, María Fernanda López-Climent, Aurelio Gómez-Cadenas, et. al .. (2016). The effect of abscisic acid chronic treatment on neuroinflammatory markers and memory in a rat model of high-fat diet induced neuroinflammation . Nutr Metab (Lond). 13;
29. Pinyi Lu, Raquel Hontecillas, Casandra Philipson, Josep Bassaganya-Riera. (2014 року). Lanthionine Synthetase Component C-Like Protein 2: A New Drug Target for Inflammatory Diseases and Diabetes . CDT. 15, 565-572;
30. Bassaganya J. (2013). Development of novel LANCL2-based anti-diabetic compounds . Grantome;
31. Pinyi Lu, Raquel Hontecillas, William T. Horne, Adria Carbo, Monica Viladomiu, et. al .. (2012). Computational Modeling-Based Discovery of Novel Classes of Anti-Inflammatory Drugs That Target Lanthionine Synthetase C-Like Protein 2 . PLoS ONE. 7, e34643;
32. J. Bassaganya-Riera, J. Skoneczka, D. Kingston, A. Krishnan, S. Misyak, et. al .. (2010). Mechanisms of Action and Medicinal Applications of Abscisic Acid . CMC. 17, 467-478;
33. Majnarich JJ (1972). Abscisic acid tablets and process . US Grant US3958025A;
34. Змагаючись з раком ;
35. У владі пухлини: чому метастази так складно зупинити? ;
36. Nan Zhou, Yu Yao, Hongxing Ye, Wei Zhu, Liang Chen, Ying Mao. (2016). Abscisic-acid-induced cellular apoptosis and differentiation in glioma via the retinoid acid signaling pathway . Int. J. Cancer. 138, 1947-1958;
37. Жасмонат: «сльози фенікса» з рослин .