Можливості профілактичної терапії при головному болі напруги у дітей і підлітків

Опубліковано в журналі:
Журнал неврології і психіатрії, 4, 2016 року; Вип. 2

Е.М. Шипілова, М.М. Заваденко *, Ю.Є. Нестеровський
ГБОУ ВПО «Російський національний дослідницький медичний університет ім. Н.І. Пирогова »МОЗ Росії, Москва, Росія

Оцінка ефективності препарату Нооклерін в профілактичної терапії головного болю напруги (ГБН) у дітей і підлітків. Матеріал і методи. Проведено сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження ефективності Нооклеріна (деанол ацеглумат), призначався протягом 2 міс з метою профілактичної терапії ГБН. Лікували 40 пацієнтів, 15 чоловічої і 25 жіночої статі у віці 9-16 років, розподілених на дві групи по 20 чоловік (препарат і плацебо). Результати і висновок. Застосування Нооклеріна призвело до суттєвого зменшення частоти, тривалості та інтенсивності ГБН, позитивну динаміку в повсякденному активності пацієнтів, регресу проявів астенії і нормалізації циклу сон-неспання.
Ключові слова: головний біль напруги, діти, підлітки, профілактичне лікування, церебрастенический синдром.

Possibilities of preventive treatment of tension-type headache in children and adolescents

EM Shipilova, NN Zavadenko, YU.E. Nesterovskiy
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Objective.

To study clinical characteristics mechanisms and pathogenesis of the tension-type headache (TTH) in children and adolescents treated with nooclerin. Material and methods. The blind randomized placebo-controlled study of the efficacy of nooclerin (deanol aceglumate) indicated during 2 months as a preventive treatment of TTH was performed. Forty patients (15 male and 25 female), aged 9-16 years, were randomized into two equal groups to receive either nooclerin or placebo. Results and conclusion. Nooclerin significantly reduced the frequency, duration and intensity of TTH. The treatment resulted in positive dynamics in daily activities, regression of fatigue symptoms and normalization of the sleep-wake cycle.
Keywords: tension-type headache, children, adolescents, preventive treatment, fatigue syndrome.

Первинні головні болі, до яких відносяться мігрень і головний біль напруги (ГБН), вважаються одними з найбільш поширених больових синдромів в дитячому та підлітковому віці. При оцінці за критеріями МКГБ-II [1] ГБН страждають до 18-25% дітей і підлітків [2-4].

ГБН - легка або помірна, що повторюється двостороння головний біль стискає, що давить або ниючого (непульсірующей) характеру. Тривалість нападу - від 30 хв до 7 днів (з деяким ваганням інтенсивності болю). ГБН може супроводжуватися світло- або звукобоязнью (але не обома цими ознаками відразу), не підсилюється під впливом повсякденної фізичної активності і не супроводжується нудотою і блювотою. У МКГБ-II [1] в залежності від частоти нападів ГБН ділиться на наступні варіанти: нечастая епізодична (менше 1 разу на місяць, при наявності не менше 10 раніше перенесених епізодів); часта епізодична (більше 1, але не більше 15 разів на міс); хронічна (понад 15 разів в місяці протягом більше 3 міс).

Основними причинами формування ГБН у дитини є наявність клінічно значущої психотравмуючої ситуації і тривожність. Діти з ГБН сором'язливі, погано адаптуються до нових обставин. Провокуючими факторами при ГБН зазвичай служать психічне стомлення, тривале зорове напруга, особливо пов'язане з комп'ютерними іграми або роботою з дрібними деталями, стресова ситуація, депривація сну. Крім того, в сучасних публікаціях [2, 5, 6] звертається увага на високу частоту у пацієнтів з ГБН церебрастенических порушень, одним з ознак яких є так звана дратівлива слабкість.

Причинами церебрастенического синдрому можуть бути наслідки перинатальних пошкоджень ЦНС, перенесені соматичні захворювання, черепно-мозкові травми, нейроінфекції. З одного боку, для цих дітей характерні загальна пасивність, млявість, повільність в мисленні і рухах; спостерігаються підвищена стомлюваність, виснаженість, зниження фону настрою навіть при незначних нервово психічних навантаженнях; виснаженість уваги і мислення супроводжується досить вираженим і тривалим зниженням психічної працездатності, особливо при інтелектуальних навантаженнях у дітей шкільного віку; нерідко відзначається зниження пам'яті. З іншого боку, спостерігаються підвищена дратівливість, готовність до афектних спалахів, недостатня критичність.

У міжнападу, на відміну від мігрені, більшість пацієнтів з ГБН скаржаться на болі і відчуття дискомфорту в інших органах по типу соматоформних порушень (біль в ногах, кардіалгія, утруднення дихання при вдиху, ковтанні, дискомфорт у животі), що відрізняються непостійністю і часто невизначеним характером відчуттів, однак при обстеженні патологічні зміни не виявляються [2, 6]. Для хворих ГБН характерні порушення сну: труднощі засипання, поверхневий сон з безліччю сновидінь, часті пробудження, зниження загальної тривалості сну, і особливо глибокої його фази, спостерігаються раннє остаточне пробудження, відсутність відчуття бадьорості після нічного сну і денна сонливість.

Відповідно до сучасних Європейським рекомендаціям [7], в лікарської терапії ГБН застосовуються засоби як для купірування головного болю, так і для її профілактики. Симптоматичне лікування безрецептурних анальгетиками може застосовуватися у пацієнтів з епізодичною ГБН, при частоті больових епізодів не більше двох разів на тиждень. Використання анальгетиків має бути одноразовим або проводитися короткими курсами. При цьому необхідно пам'ятати про неприпустимість зловживання анальгетиками. При епізодичній ГБН, з частотою більше двох днів в тиждень, профілактичне лікування є кращим, ніж тільки купірування нападів. При хронічній ГБН знеболюючі препарати мають сумнівною ефективністю і підвищують ризик розвитку лікарсько-індукованої головного болю [7].

Мета цього дослідження - оцінка ефективності препарату Нооклерін (деанол ацеглумат) в профілактичної терапії ГБН.

Матеріал і методи

Лікували 40 пацієнтів, 15 чоловічої і 25 жіночої статі у віці 9-16 років, в рамках сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження в паралельних групах.

До початку терапії пацієнти спостерігалися протягом 2 міс і спільно з батьками вели щоденники самопочуття, в яких фіксувалися дати, тривалість, інтенсивність ГБН, їх вплив на загальне самопочуття і повсякденну активність. У цей період пацієнти не отримували будь-якого профілактичного лікування ГБН (як фармакотерапії, так і немедикаментозними методами). Перед початком терапії за допомогою рандомізаційних кодів пацієнти були розподілені на дві групи по 20 чоловік, одна з яких протягом 2 міс отримувала Нооклерін (1-я група), інша - плацебо (2-я група).

Нооклерін в формі розчину для прийому всередину у флаконах по 100 мл призначався в якості монотерапії пацієнтам 9-12 років по 2,5 мл (500 мг) 2 рази на день, старше 12 років - по 5 мл (1000 мг) 2 рази на день (вранці і вдень) незалежно від прийому їжі протягом 2 міс.

Нооклерін (деанол ацеглумат) - нейрометаболіческого препарат комплексної дії, надає церебропротектівное, ноотропну, психостимулирующее дію, полегшує процеси фіксації, консолідації та відтворення інформації, покращує здатність до навчання. Активна речовина є близьким до природних метаболітів ЦНС (ГАМК і глутамінова кислота). Нооклерін, будучи непрямим активатором метаботропних глутаматних рецепторів 3-го типу, попередником холіну і ацетилхоліну, впливає на обмін нейромедіаторів в ЦНС, має нейропротектівний активністю, підвищує енергозабезпечення мозку і стійкість до гіпоксії, покращує засвоєння глюкози нейронами, модулює дезінтоксіцірующую функцію печінки [8, 9 ].

Протягом 2 місяців, що передували дослідженню, і 2 міс прийому Нооклеріна або плацебо пацієнти проходили обстеження, що включало:

Визначення частоти епізодів головного болю, їх тривалості та інтенсивності здійснювалося на підставі записів у щоденниках пацієнтів, в яких під контролем з боку батьків фіксувалися дати епізодів головного болю, їх тривалість і характер, інші проблеми в самопочутті. Інтенсивність визначалася за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) від 0 балів (болю немає) до 10 балів (біль нестерпна) для найбільш частих і найсильніших.

Оцінку впливу головного болю на повсякденну активність за методикою HIT-6 [10], призначеної для опису пацієнтами свого самопочуття і обмежень діяльності в зв'язку з головним болем. Метод включає 6 питань, в яких характеризується частота сильного головного болю, викликані нею обмеження в звичайних повсякденних справах (в тому числі роботи по дому, будь-які шкільні або громадські справи), потреба лягти в ліжко, відчуття значного стомлення, почуття досади і роздратування, обмеження здатності до концентрації уваги на своїй роботі (навчанні) або будь-яких повсякденних справах. Формулювань відповідей (ніколи, рідко, періодично, дуже часто, завжди) відповідають різні бальні оцінки. За результатами тесту визначається загальна сума балів, яка може варіювати від 36 до 78.

Оцінку проявів тривожних розладів за шкалою дитячої тривоги SCAS [11], за допомогою якої проводилося анкетування батьків і пацієнтів. 38 питань анкети для батьків і 44 для дітей (підлітки) характеризують прояви панічного розладу і агорафобії, тривоги в зв'язку з розлукою, страху фізичної травми, соціальної фобії, обсесивно-компульсивного розладу, генералізованого тривожного розладу. Кожен симптом оцінюється за 4-бальною системою (0 - ніколи; 1 - зазначається іноді; 2 - часто; 3 - постійно), після цього розраховуються оцінки за шкалами і сумарний бал.

Використання шкали оцінки астенії MFI-20 [12]. У запропонованій пацієнтам анкеті представлені 20 тверджень, згрупованих за 5 субшкалам, що відображає різні складові астенічного стану: загальну астенію, фізичну астенія, знижену активність, зниження мотивації і психічну астенія. Кожен прояв оцінюється по 5-бальній системі, найвищий бал відображає найвищу тяжкість астенії. Результат по кожній шкалі може змінюватися в інтервалі від 4 до 20 балів, але в нормі загальна кількість балів не повинна перевищувати 25-30. Сума балів більше 12 хоча б по одній шкалі вважається підставою для висновку про наявність астенічного синдрому. Підсумкові бали використовуються для прийняття рішення щодо вираженості астенії, в тому числі при динамічному спостереженні.

Застосування шкали порушень сну у дітей [13], яка включає 26 питань для батьків, відповіді на які передбачають оцінку в балах від «0» (ніколи) до «5» (завжди, щодня). Крім загального бала розраховуються оцінки по 6 субшкалам: розлади початку і підтримки сну, розлади дихання уві сні, розлади пробудження, розлади переходу сон-неспання, розлади у вигляді надмірної сонливості, нічний гіпергідроз.

результати

Обстеження протягом 4 міс завершили всі 40 пацієнтів. Переносимість терапії була хорошою, будь-яких побічних ефектів ні в одного з них зареєстровано не було.

Динаміка основних характеристик ГБН у вигляді середніх показників за 1 міс до лікування і в процесі терапії Нооклерін представлена ​​в табл. 1. У пацієнтів 1-ї групи поряд з істотним зменшенням частоти (більш ніж на 35%) і тривалості ГБН (більш ніж на 25%) відзначалося зниження їх інтенсивності при оцінці по ВАШ (більш ніж на 20%). Ці позитивні зміни в перебігу ГБН супроводжувалися виразною позитивною динамікою показників якості життя і повсякденної активності пацієнтів при оцінці за методикою HIT-6, про що свідчило зниження загальної бальної оцінки з 55,8 ± 6,1 до 50,4 ± 4,9 (p <0,01). На відміну від цих результатів у 2-й групі аналогічні вихідні показники не зазнали суттєвої динаміки.

Таблиця 1. Динаміка ГБН в процесі лікування (M ± SD)

Характеристика ГБН 1-я група 2-я група до лікування після лікування до лікування після лікування Частота, середнє число епізодів за міс 11,3 ± 4,1 7,2 ± 3,4 * 13,0 ± 9,0 9,3 ± 9,8 Середня тривалість за міс, ч 4,2 ± 2,3 3,1 ± 1,9 3,2 ± 2,2 3,2 ± 2,1 Звичайна інтенсивність за міс, бали по ВАШ 5,7 ± 1,1 4,5 ± 1,4 * 5,5 ± 1,2 4,9 ± 1,3 Оцінка впливу на повсякденну активність, сума балів за методикою HIT-6 55,8 ± 6,1 50,4 ± 4 , 9 * 54,6 ± 5,8 52,3 ± 6,5

Примітка. Тут і в табл. 2 зірочкою позначена достовірність відмінностей показників до і після лікування при p <0,01.

Особливий інтерес представляє індивідуальна динаміка оцінок впливу ГБН на повсякденну активність за методикою HIT-6 (див. Малюнок), оскільки вони дозволяють судити про можливості пацієнта справлятися зі своїми повсякденними навантаженнями, пов'язаними з роботою, навчанням, виконанням домашніх і громадських справ. При цьому сумарні оцінки від 60 і вище свідчать про сильний негативний вплив ГБН на повсякденну активність, від 56 до 59 - про істотне, від 50 до 55 - про певний, 49 і нижче - про незначне їх вплив. Якщо до терапії Нооклерін 5 пацієнтів повідомили про сильний негативний вплив ГБН, 8 - про істотне, 3 - про певний і 4 - про незначне, то на тлі лікування випадків їх сильного негативного впливу не відзначалося, істотний вплив відзначили лише 3 пацієнта, тоді як певне - 9 і незначне - 8 (див. малюнок). У 2-й групі лише у окремих пацієнтів простежувалося зменшення впливу ГБН на повсякденну активність.

Ступінь впливу ГБН на повсякденну активність обстежених пацієнтів по динаміці суми балів при використанні HIT-6.
По осі ординат - число хворих.

Динаміка симптомів тривожності за шкалою SCAS [11] за даними анкетування батьків і самих пацієнтів (сумарний бал) показана в табл. 2. За оцінками батьків, вираженість симптомів тривожності у обстежених дітей та підлітків 1-ї групи істотно не змінилася, тоді як у 2-й групі кілька наросла. Згідно з даними самооцінки тривожності пацієнтами, її загальна вираженість дещо зменшилася в обох групах за два місяці спостереження, проте ці зміни виявилися незначними.

Таблиця 2. Динаміка вираженості розладів, супутніх ГБН, у пацієнтів, бали (M ± SD)

Характеристика клінічних проявів 1-я група 2-я група до лікування після лікування до лікування після лікування Симптоми за шкалою SCAS, оцінка батьків 21,3 ± 10,5 20,0 ± 9,0 23,6 ± 10,7 26,6 ± 10,7 Симптоми за шкалою SCAS, самооцінка пацієнтів 29,2 ± 8,0 27,0 ± 7,5 35,2 ± 12,1 32,2 ± 11,9 Шкала оцінки астенії (MFI-20), загальний бал 47,7 ± 13,8 40,4 ± 11,7 * 52,1 ± 15,9 49,8 ± 14,4 загальна астенія 10,9 ± 3,7 8,6 ± 3,1 * 11,9 ± 4,7 11,2 ± 4,0 фізична астенія 8,6 ± 3,5 8,0 ± 3,0 10,7 ± 4,2 10,6 ± 4,2 знижена активність 9,4 ± 3,4 7 , 7 ± 2,8 11,3 ± 4,1 10,3 ± 3,9 зниження мотивації 8,3 ± 2,7 7,9 ± 2,4 9,3 ± 2,8 8,2 ± 2,0 психічна астенія 10,7 ± 4,2 8,3 ± 2,8 * 9,6 ± 4,1 9,7 ± 3,9 Шкала порушень сну, загальний бал 46,3 ± 10,1 40,4 ± 7, 6 * 48 , 1 ± 10,8 47,9 ± 11,2 розлади початку і підтримки сну 12,5 ± 3,8 11,4 ± 2,8 * 14,8 ± 4,6 15,0 ± 4,1 розлади дихання уві сні 4,1 ± 1,6 3,9 ± 1,2 3,6 ± 0,7 3,5 ± 0,5 розлади пробудження 3,9 ± 1,0 3,7 ± 0,8 3,9 ± 0 , 8 4,2 ± 1,0 розлади переходу сон-неспання 11,0 ± 3,7 10,1 ± 3,0 * 12,1 ± 3,6 11,1 ± 3,5 надмірна сонливість 12,0 ± 4 , 5 8,6 ± 2,7 * 11,5 ± 3,6 11,9 ± 4,0 нічний гіпергідроз 2,9 ± 1,4 2,8 ± 1,4 2,2 ± 0,5 2,4 ± 1,2

При дослідженні за шкалою MFI-20 [12] у всіх 40 пацієнтів вихідні сумарні оцінки перевищували граничний рівень в 25-30 балів, що підтверджувало наявність у них астенічного стану, а середні показники склали 47,7 ± 13,8 бала в 1-й групі і 52,1 ± 15,9 бала у 2-й групі. До закінчення лікування Нооклерін у пацієнтів 1-ї групи було досягнуто значуще зниження вираженості всіх симптомів астенії до 40,4 ± 11,7 (p <0,05), а також оцінок по субшкалам «загальна астенія», «психічна астенія». У групі порівняння не спостерігалося істотного поліпшення даних показників (див. Табл. 2).

Слід зазначити у пацієнтів 1-ї групи виразну позитивну динаміку показників за шкалою порушень сну [13] - загального балу, а також оцінок по субшкалам «розлади початку і підтримки сну», «розлади переходу сон-неспання», «надмірна сонливість». Подібних позитивних змін у 2-й групі також не виявлялося.

Обговорення

В одному з клінічних досліджень [14] вивчали ефективність і переносимість Нооклеріна при прикордонних нервнопсихических розладах астенічного і невротичного спектрів, які розвинулися на тлі резидуально-органічної недостатності ЦНС у пацієнтів 7-16 років. Було відзначено позитивний терапевтичну дію Нооклеріна, в тому числі у 11 дітей і підлітків з головними болями, які зменшилися при лікуванні Нооклерін протягом 1 міс. Дія Нооклеріна в цілому було охарактеризовано як ноотропное і м'яку стимулюючу.

В ІНШОМУ клінічному дослідженні [15] Нооклерін лікувалі 64 підлітків у віці 14-17 років зі шкільної дезадаптацією при неврастенії. Було відзначено антіастенічну дію препарату. Автори зазначилися, что у 52 (81,3%) пацієнтів були ГБН. Залежних від частоти Виникнення нападів головного болю були віділені две групи: підлітки з частою (Епізодична) формою ГБН (46,9%) и підлітки з хронічною формою ГБН (34,4%). Більшій лікувальний ефект БУВ досягнуть при лікуванні хронічної ГБН. Автори пояснюють це тим, що часта ГБН переважно поєднується з тривожними розладами, а хронічна ГБН часто зустрічається у дітей з астенічними порушеннями.

ГБН мають тісний зв'язок з астенічними розладами. Так, астенічні розлади є фактором для розвитку ГБН, так як послаблюють психологічну стійкість дитини до повсякденних навантажень і стресових факторів, а наявність хронічного стресу лежить в основі розвитку ГБН. За нашими спостереженнями [2], Cочетание ГБН з церебрастеническим синдромом у дітей і підлітків сприяє обваження перебігу головних болів. Приєднуються больові синдроми функціонального характеру: міалгії різної локалізації, кардіалгії, болі в животі. Більш вираженими стають скарги на метеочутливість, непереносимість вестибулярних навантажень, періодичні короткочасні епізоди несистемного запаморочення. Посилюються такі прояви вегетативних порушень, як нестабільність артеріального тиску з переважною схильністю до зниження, пов'язані з цим ортостатические феномени, почуття похолодання дистальних відділів рук і ніг. У деяких пацієнтів приєднуються симптоми порушення центральної терморегуляції у вигляді періодичної субфебрильної гіпертермії або гіпотермії.

ГБН часто супроводжують порушення сну у зв'язку з наявністю підвищеної тривожності у цих пацієнтів, на що також вказують результати цього дослідження. Порушення ритму сну призводять до появи денної сонливості, зниження соціальної активності і тим самим до погіршення якості життя пацієнта.

У проведеному нами дослідженні встановлено позитивну дію Нооклеріна, назначавшегося протягом 2 міс, в профілактичної терапії ГБН у дітей і підлітків. На тлі лікування у пацієнтів дитячого та підліткового віку спостерігалося значне зменшення частоти, тривалості та інтенсивності ГБН. Протівоастеніческім дію Нооклеріна призводить до поліпшення функціонального стану нервової системи, виразній позитивній динаміці показників повсякденної активності, регресу проявів астенії. Підвищення денної активності пацієнтів нормалізує цикл сон-неспання і покращує якість нічного сну. Зменшення вираженості астенічних розладів підвищує стійкість пацієнтів з ГБН до навантажень і покращує якість їх життя. Слід зазначити, що в проведеному дослідженні на тлі стимулюючої дії Нооклеріна у спостерігалися хворих не було наростання вираженості тривожних розладів, що також позитивно відбивається на перебігу ГБН.

Таким чином, при динамічному спостереженні за дітьми і підлітками з ГБН, в тому числі в процесі проведеної профілактичної терапії, слід оцінювати не тільки характеристики головного болю, але також прояви і ступінь вираженості асоційованих порушень, в тому числі астенічних станів, тривожних розладів, порушень сну . Що стосується безпосереднього вибору препаратів для профілактичної терапії ГБН, то безумовною перевагою володіють ті з них, які мають комплексне, багатонаправлені дію і дають можливість мінімізувати вираженість зазначених порушень, тоді як їх персистування сприяє почастішання і обваження перебігу ГБН.

література

1. The International Classification of Headache Disorders. 2nd edition. Cephalalgia. 2004; 24 (suppl 1): 23-136.
   doi: 10.1111 / j.1468-2982.2004.00653.x.
2. Заваденко М.М., Нестеровський Ю.Є., Хондкарян Г.Ш., Шипілова Е.М., Холін А.А. Первинні головні болі у дітей і підлітків. Учебнометодіческое посібник. М .: РНІМУ ім. Н.І. Пирогова; 2014.
3. Abu-Arafeh I, Razak S, Sivaraman B, Graham C. Prevalence of headache and migraine in children and adolescents: a systematic review of populationbased studies. Dev Med Child Neurol. 2010 року; 52 (12): 1088-1097.
   doi: 10.1111 / j.1469-8749.2010.03793.x.
4. Bonfert M, Straube A, Schroeder AS, Reilich P, Ebinger F, Heinen F. Primary Headache in Children and Adolescents: Update on Pharmacotherapy of Migraine and Tension-Type Headache. Neuropediatrics. 2013; 44: 3-19.
   doi: 10.1055 / s-0032-1330856.
5. Чуйно Л.С., Сурушкіна С.Ю., Рожкова А.В., Яковенко О.О., Бикова Ю.Л., НІКІШОВ І.С. Астенічні розлади і когнітивні порушення у пацієнтів з головним болем напруги. Журнал неврології і психіатрії ім. С.С. Корсакова. 2013; 113 (5): 31-35.
   doi: 10.1007 / s11055-015-0080-1.
6. Ізмайлова І.Г. Головний біль напруги і мігрень в дитячому віці. Астрахань: ГОУ ВПО Астраханська державна медична академія МОЗ України; 2011 року.
7. Стайнер Т.Дж., Пемелера К., Йенсен Р., Валадье Д., Сави Л., Лайнец М.Дж.А., Дінер Х-К., Мартеллетті П., Кутюр'є Е.Г.М. Європейські принципи ведення пацієнтів з найбільш поширеними формами головного болю в загальній практиці. Практичний посібник для лікарів. Пер. з англ. Ю.Е. Азімова, В.В. Осипової М .: ТОВ «ОГГІРП»; 2010 року.
8. Морозов П.В. Новий вітчизняний ноотропний препарат «Нооклерін» (огляд). Психіатрія і психофармакология. 2003; 5 (6): 262-267.
9. Медведєв В.Е. Нові можливості лікування астенічних розладів у психіатричній, неврологічної і соматичної практиці. Психіатрія і психофармакотерапия. 2013; 5 (4): 100-105.
10. Kosinsky M, Bayliss MS, Bjorner JB, Ware JrJE, Garber WH, Batenhorst A, Cady R, Dahluf CGH, Dowson AJ, Tepper S. A six-item short-form survey for measuring headache impact: The HIT-6TM. Quality of Life Research. 2003; 12: 963-974.
    doi: 10.1023 / A: 1026119331193.
11. Spence SH, Barrett PM, Turner CM. Psychometric properties of the Spence Children's Anxiety Scale with young adolescents. Journal of Anxiety Disorders. 2003; 17 (6): 605-625.
    doi: 10.1016 / S0887-6185 (02) 00236-0.
12. Smets EM, Garssen BJ, Bonke B, DeHaes JC. The Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. J Psychosom Res. 1995; 39 (3): 315-325.
    doi: 10.1016 / 0022-3999 (94) 00125-O.
13. Bruni O, Ottaviano S, Guidetti V, Romoli M, Innocenzi M, Cortesi F, Giannotti F. The Sleep Disturbance Scale for Children (SDSC). Construction and validation of an instrument to evaluate sleep disturbances in childhood and adolescence. J Sleep Res. 1996; 5: 251-261.
    doi: 10.1111 / j.1365-2869.1996.00251.x.
14. Сухотіна Н.К., Крижанівська И.Л., Купріянова Т.А., Коновалова В.В. Нооклерін в терапії дітей з прикордонної психічною патологією. Практика педіатра. 2011 року; 40-44.
15. Чуйно Л.С., Сурушкіна С.Ю., НІКІШОВ І.С., Яковенко О.О., Анісімова Т.І. Застосування Нооклеріна при лікуванні неврастенії у підлітків зі шкільної дезадаптацією. Питання сучасної педіатрії. 2013; 12 (5): 99-103.
    doi: dx.doi.org/10.15690/vsp.v12i5.806.

Коментарі (видно тільки фахівцям, верифікованим редакцією МЕДИ РУ)