Антигістамінні препарати в практиці поліклінічного лікаря

В огляді представлені основні положення, що стосуються застосування антигістамінних препаратів 1-го та 2-го покоління в клінічній практиці.

Історія створення і застосування антигістамінних препаратів починається з 30-х років ХХ століття і тісно пов'язана з часом (1907), коли був синтезований гістамін (A. Windaus, W. Vogt) - один з найважливіших медіаторів алергії, що виконує функцію посередника різноманітних фізіологічних і патологічних реакцій.

Широкий спектр фармакологічної дії гістаміну визначає різноманітність клінічних проявів, пов'язаних з вивільненням гістаміну з тучних клітин і базофілів. Так, з боку шкіри типовими клінічними проявами дії гістаміну є відчуття свербіння, набряк, гіперемія, шкірний висип. У верхніх і нижніх дихальних шляхах - набряк слизової оболонки носа, гіперсекреція слизу в носі і бронхах, бронхоспазм. У шлунково-кишковому тракті - кишкові кольки, посилення продукції пепсину і соляної кислоти в шлунку, надмірне утворення слизу. У серцево-судинній системі - падіння артеріального тиску, порушення серцевого ритму (І. С. Гущин, 2000).

З огляду на найважливішу роль гістаміну в механізмах алергічних реакцій і пов'язане з ним більшість симптомів алергічних захворювань, як протиалергічних лікарських засобів використовуються антигістамінні препарати. Це клас лікарських препаратів вибірково блокує Н1-гістамінові рецептори. В останні роки вони знайшли широке застосування в фармакотерапії не тільки алергічних захворювань. Вони використовуються в терапії псевдоаллергических реакцій, комплексному лікуванні гострих респіраторних вірусних інфекцій, при введенні рентгенконтрастних засобів, переливання крові та кровозамінників. Вони знайшли гідне місце в терапії гострих алергічних станів і особливо анафілаксії. У деяких випадках антигістамінні препарати застосовуються для профілактики побічних ефектів вакцинації.

Незважаючи на такий тривалий досвід і широке використання антигістамінних препаратів в клінічній практиці, постійно виникає ряд дискусійних положень, що стосуються їх застосування. Це відновлює інтерес до даних препаратів.

Антигістамінні препарати (антагоністи Н1-рецепторів) представляють собою азотисті основи, що містять алифатическую бічний ланцюг (як і в молекулі гістаміну) заміщеного етиламін, що забезпечує протівогістаміновую активність. Бічна ланцюг приєднана до одного або двох циклічним або гетероциклическим кільцям, як яких можуть виступати піридин, піперидин, піролідин, піперазин, фенотіазини, імідазол. Приєднання бічного ланцюга здійснюється через «з'єднувальний» атом (Х) азоту, вуглецю або кисню. На відміну від гістаміну атом азоту в групі етиламін є двузамещенного (R1 і R2) (І. С. Гущин, 2000).

Одним з найважливіших питань, що стосуються антигістамінних препаратів, є їх класифікація, запропонована Європейською академією алергології та клінічної імунології (EAACI, 2003). Згідно з цією класифікацією всі антигістамінні препарати діляться на препарати «старого» і «нового» покоління. Слід зауважити, що даний розподіл не зовсім коректно, оскільки у більшості лікарів створюється думка, що «старе» гірше «нового». Насправді не існує "поганих" або "хороших" антигістамінних препаратів. Вони різні за механізмами дії, кожен з них має свої переваги і недоліки, а вибір лікарем найбільш підходящого препарату для пацієнта визначається конкретної клінічної ситуацією, його знаннями характеристики препарату і досвідом застосування.

У клінічній практиці як і раніше користуються терміном «антигістамінні препарати 1-го і 2-го поколінь». В основі такого поділу лежить їх здатність викликати седативний ефект. Препарати 1-го покоління добре проникають через гематоенцефалічний бар'єр і взаємодіють з Н1-гістаміновими рецепторами в корі головного мозку, обумовлюючи розвиток седативного ефекту і блокуючи фізіологічний ефект ендогенного гістаміну. Седативний ефект може варіювати від легкої сонливості до глибокого сну. Седативну дію на увазі не тільки сонливість, а й вплив на тонкі функції мозку і психомоторну активність. Практично всі антигістамінні препарати 1-го покоління (дифенгидрамин, хлоропирамин, клемастин, мебгідролін, прометазин) мають різного ступеня вираженості седативний ефект, що обмежує їх застосування у дітей шкільного віку та дорослих. Деякі з них (дифенгидрамин) можуть надавати парадоксальне вплив на ЦНС у вигляді занепокоєння, збудженості, дратівливості. Так, в США (2007) був опублікований звіт про виникнення небажаних явищ при передозуванні жарознижуючих і протизастудних препаратів, що містять дифенгидрамин. Це призвело до заборони в США препаратів, що містять дифенгидрамин, у дітей до 6 років і обмеження застосування у дітей до 12 років. Але саме за рахунок ефективного проникнення через гематоенцефалічний бар'єр препарати 1-го покоління проникають в чутливе ядро ​​трійчастого нерва і розташований в безпосередній близькості центр чхання, пригнічуючи кашель і чхання (P. S. Muether et al., 2001).

Крім того, антигістамінні препарати 1-го покоління блокують не тільки Н1-рецептори, але і проявляють конкурентний антагонізм відносно ацетилхоліну на рівні нейрональних і нейром'язових мускаринових рецепторів. Тому антагоністи мускаринових рецепторів можуть викликати такі побічні ефекти, як сухість у роті, запор (за рахунок впливу на мускаринові М3-рецептори слинних залоз і дифузні M2 шлунка), тахікардію (діючи на постсинаптичні мускаринові М2-рецептори серця) (табл. 1). Найчастіше ці побічні ефекти пов'язані з передозуванням препаратів 1-го покоління, внаслідок поганої поінформованості лікарів про їх фармакологічні властивості, протипоказань до призначення.

Антигістамінні препарати 1-го покоління слід застосовувати з обережністю при глаукомі, виразкової хвороби, хворим з серцево-судинною патологією, спільно з протидіабетичними препаратами, психотропними засобами, спиртними напоями. Слід пам'ятати про взаімопотенцірующем дії препаратів 1-го покоління з анальгетиками і антипіретиками, що дозволяє зменшити дози кожного препарату. Необхідно враховувати антисеротоніновий (Перитол, тавегіл), адренолітичний (Пипольфен) і протиблювотний (Димедрол, Пипольфен, тавегіл, Фенистил) ефекти при лікуванні островоспалітельних і токсичних станів (Н. А. Коровіна і співавт., 2001).

До недоліків більшості антигістамінних препаратів 1-го покоління відноситься феномен тахіфілаксії (звикання), що вимагає зміни препарату кожні 7-10 днів, хоча, наприклад, для диметиндену малеата (Феністил) показана ефективність протягом 20 днів без розвитку тахіфілаксії (Kirchhoff CH et al ., 2003). Тривалість дії від 4-6 годин для дифенгидрамина, 6-8 годин у диметиндену малеата, до 12 годин у клемастина, тому препарати призначаються 2-3 рази на добу.

Незважаючи на перераховані вище недоліки, антигістамінні препарати 1-го покоління займають міцні позиції в алергологічної практиці, особливо в педіатрії та геріатрії (Л. В. Лусс, 2009). Наявність ін'єкційних форм даних лікарських засобів робить їх незамінними в гострих і невідкладних ситуаціях. Додатковий антихолінергічний ефект хлоропіраміну значно зменшує свербіж та шкірні висипання при атопічний дерматит у дітей; знижує обсяг назальної секреції і купірування чхання при ГРВІ. Терапевтичний ефект антигістамінних препаратів 1-го покоління при чханні і кашлі значною мірою може бути обумовлений блокадою Н1 і мускаринових рецепторів. Ципрогептадин і клемастин поряд з Антігістаміновие дією володіють вираженою антисеротонінового ефекту. Діментідена малеат (Феністил) додатково пригнічує дію інших медіаторів алергії, зокрема кининов. Більш того, встановлена ​​нижча вартість антигістамінних засобів 1-го покоління в порівнянні з препаратами 2-го покоління.

Визначено місце антигістамінних препаратів 1-го покоління і в фармакотерапії алергічного риніту. Так, вони представлені в міжнародному документі ARIA (2008) ( табл. 2 ).

В даному документі йдеться про те, що пероральні антигістамінні засоби купируют симптоми, викликані гістаміном (ринорея, чхання, свербіж в носі і симптоми з боку очей) і менш ефективні щодо закладеності носа. Вказується ефективність пероральних антигістамінних препаратів 1-го покоління, не рекомендується їх використання в комбінації з оральними деконгестантами у дітей.

Отже, перевагами антигістамінних препаратів 1-го покоління є: тривалий досвід (протягом 70 років) застосування, хороша вивченість, можливість дозованого застосування їх у дітей грудного віку (для диметиндену малеата), при гострих алергічних реакціях на харчові продукти, лікарські препарати, укуси комах, при проведенні премедикації, в хірургічній практиці.

Поряд з антигістамінними препаратами 1-го покоління за останні 20 років широко використовуються препарати 2-го покоління (лоратадин, цетиризин, ебастин) і активні метаболіти (дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин) антигістамінних препаратів.

Особливостями анігістамінних препаратів 2-го покоління є висока спорідненість (афінність) до Н1-рецепторів, тривалість дії (до 24 годин), відсутність блокади інших типів рецепторів, низька прохідність через гематоенцефалічний бар'єр в терапевтичних дозах, відсутність інактивації препарату їжею, відсутність тахіфілаксії. Практично дані препарати не піддаються метаболізму в організмі. Не викликають розвиток седативного ефекту, проте у деяких пацієнтів може спостерігатися сонливість при їх використанні.

Переваги антигістамінних препаратів 2-го покоління полягають в наступному:

• Вони володіють селективним дією, викликаючи блокаду тільки Н1-гістамінових рецепторів. Відзначено, що цетиризин, левоцетиризин, фексофенадин не здатні зв'язуватися з мускариновими рецепторами (Gillard M. et al., 2002), в той час як терфенадин і лоратадин зв'язуються з мускариновими рецепторами з аффинностью в межах між 1 і 10 mM (табл. 3) .
• У препаратів 2-го покоління за рахунок їх ліпофобних і поганого проникнення через гематоенцефалічний бар'єр практично відсутній седативний ефект, хоча у деяких хворих він може спостерігатися.
• Тривалість дії до 24 годин, тому більшість з цих препаратів призначається один раз на добу.
• Відсутність звикання, що робить можливим призначення протягом тривалого часу (від 3 до 12 місяців).
• Після відміни препарату терапевтичний ефект може тривати протягом тижня.

Антигістамінні препарати 2-го покоління характеризуються протиалергічну і протизапальну дію. Описано певні антиалергічні ефекти, однак їх клінічне значення залишається неясним.

Тривала (роки) терапія пероральними антигістамінними засобами як 1-го, так і 2-го покоління безпечна. Деякі, але не всі препарати цієї групи піддаються метаболізму в печінці під дією системи цитохрому Р450 і можуть взаємодіяти з іншими лікарськими речовинами. Встановлено безпеку і ефективність пероральних антигістамінних засобів у дітей. Їх можна призначати навіть маленьким дітям. Цетиризин можна призначати з 6-місячного віку. Цетиризин в порівнянні з плацебо затримував або в деяких випадках попереджав розвиток бронхіальної астми в підгрупі новонароджених з атопічний дерматит, сенсибілізованих до пилку трави і в меншій мірі до кліщів домашнього пилу. Для підтвердження отриманих даних необхідні додаткові дослідження у сенсибілізованих пацієнтів.

Таким чином, маючи настільки широке коло антигістамінних препаратів, лікар має можливість вибирати лікарський засіб в залежності від віку пацієнта, конкретної клінічної ситуації, діагнозу. Антигістамінні препарати 1-го і 2-го покоління залишаються невід'ємною частиною комплексного лікування алергічних захворювань у дітей і дорослих.

література

1. Гущин І. С. Антигістамінні препарати. Посібник для лікарів. М., Авентіс Фарма, 2000. 55 с.
2. Коровіна Н. А., Чебуркін А. В., Захарова І. Н., Заплатников А. Л., Рєпіна Е. А. Антигістамінні препарати в практиці дитячого лікаря. Рук-во для лікарів. М., 2001., 48 с.
3. Лусс Л. В. Вибір антигістамінних препаратів в лікуванні алергічних і псевдоаллергических реакцій // Ріс. алергологічний журнал. 2009, № 1, с. 1-7.
4. ARIA // Allergy, 2008. V. 63 (Suppl. 86). P. 88-160.
5. Gillard M., Christophe B. Wels B., Chaterlian P., Peck M., Massingham R. Second generation H1 antagonists potency versus selectivity // 31 st Annual Meeting of The European Hisamine Research Society, 22 may, 2002 Eger, Hungary .
6. Muether P. S., Gwaltney J. M. Variant effect of first- and second-generation antihistamines as clues to their mechanism of action on the sneeze reflex in the common cold // Clinical Infectious Diseases, 2001; 33: 1483-1488.
7. Kirchhoff C. H., Kremer B., Haaf-von Below S., Kyrein H. J., Mosges R. Effects of dimethindene maleate nasal spray on the quality of life in seasonal allergic rhinitis // Rhinology. 2003 Sep; 41 (3): 159-166.

В. А. Ревякіна, доктор медичних наук, професор

НДІ харчування РАМН, Москва

Контактна інформація про автора для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf