Останнім часом широко став використовуватися термін «інволюція молочної залози», з ним пов'язані не тільки достовірні факти, а й деякі міфи, про які слід знати консультантам по грудному вигодовуванню, щоб використовувати в своїй роботі дійсно наукову інформацію, пов'язану з цим процесом.
Визначення поняття. Почнемо з визначення поняття. Інволюція молочної залози - (від лат. Involutio - «згортання») це процес зворотного розвитку органу в ході індивідуального розвитку організму (10). Як видно з визначення, інволюція, як процес, властива будь-якому органу, в нашому випадку молочній залозі, а не процесу, тому термін «інволюція лактації» некоректний для використання. Більш грамотним буде вживання наступних словосполучень щодо закінчення грудного вигодовування: лактація завершується, дитина відлучається, а молочна залоза піддається інволюції.
Важливо розуміти, що під інволюцією молочної залози можуть розуміти два різних види, які пов'язані з різними процесами в організмі. Перший вид - це постлактаціонная інволюція, тобто інволюція, яка виникає після завершення грудного вигодовування, другий - це інволюція, що виникає в постменопаузальному періоді, коли репродуктивна функція жінки згасла, і жінка переходить в фізіологічний період під назвою «старість». Ми в цій статті обговорюємо постлактаціонная інволюцію, яка на відміну від постменопаузальной, може відбуватися кілька разів в житті жінки (після кожного закінчення грудного вигодовування, в залежності від кількості вигодуваних грудьми дітей).
Механізм зупинки вироблення молока. Що ж відбувається в грудях після останнього годування / зціджування? По-перше, через відсутність стимуляції грудей і рефлекторних викидів окситоцину і пролактину, починається зупинка вироблення молока в лактоцитах. Якщо відбувається переповнення грудей, це ще один сильний механізм зупинки вироблення молока через стискання судин і різкого локального зменшення кровопостачання. Через зменшення кровопостачання окситоцин практично не проникає до міоепітеліальние клітинам, в результаті молоко не може вийти, а варто в протоках і альвеолах, розтягуючи їх. Епітелій стоншується, а молоко починає всмоктуватися назад в кров. При цьому альвеоли починають спадати, а сполучна тканина і жирова тканина починають збільшуватися і активно заміщати цей простір. Мабуть саме з цим ефектом були пов'язані застарілі і небезпечні рекомендації з перев'язування молочних залоз для зупинки лактації. Однак не варто забувати, що в сучасному світі фахівці повинні давати рекомендацію годуючим жінкам намагатися завершити лактацію найбільш плавно, це знизить ризик розвитку ускладнень у вигляді лактостаз і наступних маститів, тому перев'язування грудей як техніка завершення лактації повинна залишитися в минулому. Також зупинка вироблення молока пов'язана з фактором інгібування лактації (feedback inhibitor of lactation - FIL), це невеликий білок, що синтезується лактоцитах. Якщо його кількість велика і молока в альвеолах багато, то він пригнічує лактацію, якщо молоко добре видаляється з грудей, то інгібітора там мало, і процес виробництва молока йде повним ходом. При дослідах на кіз вчені вводили цей білок в тканину молочної залози, виділення молока відразу ж зменшувалася. Причому тільки в тій молочній залозі, куди вводився фактор. Це підтверджує його аутокринное дію, тому молочні залози можуть виробляти молоко з різною інтенсивністю, аж до практично повної зупинки лактації в одній із залоз при активній лактації другий залози (2). Другий механізм зворотного регуляції менше вивчений, він говорить про те, що при наповненні молоком альвеоли розтягуються і лактоцитах деформуються, в тому числі деформуються і рецептори до пролактину, що знаходяться на їх поверхні, що призводить до порушення зв'язування рецепторів з пролактіном і, як наслідок, до зниження вироблення молока (1).
Терміни. Постлактаціонная інволюція починається після останнього спорожнення грудей (прикладання дитини або зціджування), коли груди більше не використовується, і триває протягом приблизно 40 днів (1) або 45 днів (2) після останнього спорожнення грудей. У деяких видів ссавців, наприклад, у корів, весь цикл інволютивних змін відбувається швидше (приблизно за 7 днів), що вчені пов'язують з окситоциновий впливами. Корови після відлучення зазвичай поділяються з телятами, а люди - зазвичай немає; жінки відчувають підйоми окситоцину від запаху малюка, його голосу, дотиків до нього, а корови позбавлені цих стимулів. При цьому, коли коровам вводився окситоцин, це уповільнювало процес інволюції (2). Багато жінок відзначають, що чим довше вони годували, тим більше часу займав процес повної зупинки вироблення молока (1).
Одним з поширених міфів є міф про те, що жінка повинна почати шукати у себе ознаки інволюції, за якими можна судити, пора відлучати дитину. Це не більше ніж вигадка, оскільки процес інволюції починається тільки після закінчення спорожнення грудей. Відповідно, якщо мама продовжує прикладати малюка до грудей, молоко буде проводитися настільки довго, скільки це необхідно, а зовсім не закінчиться, якщо жінка побачила у себе якісь «ознаки інволюції» (зазвичай серед них перераховують такі як зміна смаку молока, відсутність припливів і т.п.). Всі ці зміни дійсно відбуваються при зменшенні кількості молока, але ніяк не говорять про те, що жінка повинна завершувати годування, або про те, що лактація обов'язково припиниться через 40 днів.
Фізіологічні особливості інволюції. Особливості процесу інволюції залежать від того, як відбувався процес завершення годування (різко або поступово) (1). В процесі інволюції відбувається апоптоз секреторною тканини молочної залози, ремоделирующих міжклітинний простір, проток стає менше і часточки 4 типи перетворюються знову в часточки 2 і 3 типів (2). При зменшенні добової кількості молока нижче 400 мл / сут, в молоці змінюються концентрації речовин. Натрій, хлорид, білок підвищуються (в основному підвищується рівні секреторного IgA, IgG, IgM, альбуміну, лактальбумина і казеїну), рівень лактози і калію падає. При цьому рівні глюкози і магнію залишаються постійними (2). Під час галактопоеза (третій стадії лактогенезу, або як її часто називають, зрілої лактації) рівні речовин в молоці матері коливаються в наступних інтервалах: натрій - 3 - 18 ммоль / л; хлориди - 8 - 24 ммоль / л; білок - 8 - 23 г / л; лактоза - 140 - 230 ммоль / л. Якщо значення виходять за ці межі, то це може свідчити про початок інволютивних змін або бути ознакою маститу. При цьому були проведені дослідження поступового відлучення через 6 - 15 місяців після пологів, і були виявлені кілька інші зміни концентрації речовин: глюкоза, цитрат, фосфати і кальцій зменшуються, а рівні жирів, калію і магнію збільшуються (2).
Гістологічна етапність процесу інволюції. В процесі інволюції можна виділити два основних механізми: перший це апоптоз, тобто запрограмована загибель диференційованих лактоцитів, які більше не потрібні, а другий - це протеоліз (розплавлення під дією ферментів) базальної мембрани, яка знаходиться під лактоцитах, і ремоделирование міжклітинної речовини (4 ).
Процес апоптозу практично відсутній під час галактопоеза, але протягом двох днів після початку інволютивних змін він починає активно з'являтися в тканини молочної залози. При цьому інволюція проходить в два етапи - на першому руйнації піддаються тільки високодиференційовані лактоцитах, а міжклітинний речовина залишається неушкодженим, на другому етапі відбувається ремоделювання міжклітинної речовини (4). Загиблі клітини поступово повністю руйнуються, а речовини, що залишилися після їх розпаду реабсорбируются, тобто всмоктуються назад в кров і використовуються організмом для власних потреб.
Після відлучення інволюція проходить дві послідовні фази: перша - початкова фаза виникає через 12 годин після останнього прикладання і триває приблизно 72 години (4). Молоко залишається в протоках, а рівень лактогенних гормонів падає. В першу фазу до початку другої доби після відлучення зростає експресія генів, які відповідають за апоптоз, це ген сульфатного глікопротеїну-2 (SGP-2), що трансформує інтерлейкіну-1β ферменту (ICE) і ген тканинного інгібітора металопротеїназ, тоді запускаються процеси апоптозу (4 ), а щоб знизити активність матриксних металопротеїназ і руйнування міжклітинної матриксу, продукується велика кількість тканинних інгібіторів металопротеїназ (5). Таким чином, це оборотна фаза (лактація в альвеолах, де почався процес, може бути відновлена протягом двох днів).
Після цього часу починається друга фаза, під час якої в молочній залозі починаються процеси руйнування ДНК в ядрах лактоцитів, активний апоптоз клітин епітелію молочної залози, деградація міжклітинної речовини і ремоделирование тканини молочної залози. До 4 діб, коли апоптоз вже виражений, і починається колапс альвеол зростає експресія генів і збільшення таких ферментів як матричні металлопротеінази, стромолізини-1, протеїнази, катепсини, кальпаіна (кальційчувствітельние протеази з поліморфноядерних лейкоцитів) а також збільшується експресія тканинного активатора плазміногену. Ці ферменти виділяються з фібробластоподібних клітин сполучної тканини, яка оточує, спадающиеся альвеоли, в яких йдуть процеси загибелі клітин. Цей процес називається епітеліально-мезенхімальних взаємодією, тобто руйнується епітелій дає сигнал навколишнього його мезенхімальних тканини виділяти ферменти для переробки руйнуються клітин і ремоделювання тканини (4). Мікроскопічно в цій фазі спостерігаються процеси аутофагії і гетерофагії, тобто самопереваріванія тканин молочної залози. Зростає кількість ферментів лізосом (активних органел переварює клітинні останки). Розпочинається активна експресія генів, що беруть участь в процесах інволюції і апоптозу, це гени сигнального трансдуктора і активатора транскрипції STAT3, ядерного фактора каппа-бета NF-κB, трансформуючого фактора росту TGFβ, і ретіноідной рецепторів RARs і RXRs, всі вони також беруть участь в процесах формування раку молочної залози, як показано в дослідженнях, але їх роль в цьому процесі до сих пір залишається неясною (3). Оскільки годували жінки мають менший ризик розвитку раку молочної залози, то ймовірно ця активація генів в процесі інволюції якимось чином захищає годували жінок від раку молочної залози (прим. Автора).
Друга фаза апоптотических змін і ремоделювання тканини молочної залози - це необоротна фаза інволюції, тому альвеоли, в яких вона почалася, вже не зможуть знову лактіровать. Потрібно щоб знову почалися процеси диференціювання і проліферації як під час вагітності.
Хочеться відзначити, що це не означає, що після кількох діб відсутності годувань, відновлення лактації неможливо. Процеси апоптозу і ремоделювання йдуть нерівномірно по всій тканини молочної залози на протязі 40-45 днів, тому в якихось альвеолах після кількох діб вже починають наступати незворотні зміни, а в якихось ще немає, ймовірно, саме за їх рахунок і триває вироблення молока при поновленні прикладань, проте до повного обсягу лактацію вже відновити швидше за все не вдасться, так як частина альвеол повністю зруйнувалася. Після 45 днів на те, щоб відновити лактацію, доведеться витратити більше часу, оскільки потрібна буде регулярна стимуляції грудей, регулярна вироблення пролактину, які заново запустять процеси маммогенеза і лактогенезу в грудях (прим. Автора).
Механізми запуску апоптозу і інволюції до сих пір не до кінця вивчені. Здебільшого вчені сходяться на думці, що при інволюції процеси апоптозу запускаються внаслідок делеції (запрограмованого видалення) специфічних генів, яка виникає, коли припиняється смоктання / спорожнення молочної залози (4). Але дослідження в цій області активно тривають. Деякі автори бачать роль лептину в цьому процесі (11), інші - роль активних форм кисню, що утворюються при стоянні молока в протоках (9), є дослідження показують роль гіпотиреозу в більш ранньому початку інволютивних змін (12), деякі автори знайшли взаємозв'язок початку процесу інволюції з гонадотропін-релізинг гормону (ГнРГ), що виділяється з тканини молочної залози; вони припускають, що під час лактації виділення ГнРГ блокується пролактіном, а при відлученні внаслідок падіння пролактину починається активна експресія ГнРГ і аннексіна 5 в тканини молочної залози, що веде до посилення процесів апоптозу (13). Вважається, що цілий комплекс послідовних змін призводить до запуску механізмів постлактаціонная інволюції. Деякі вчені зайняті пошуком пускового механізму у впливах глюкокортикоїдних гормонів. Цікавим є той факт, що в дослідженнях на мишах активність металломатрічних протеїназ знижувалася введенням гідрокортизону, при цьому значно гальмувалася друга фаза інволюції за рахунок пригнічення ремоделювання тканин, тоді як на першу фазу інволюції, в якій тільки починався апоптоз, гідрокортизон не впливав (4) .
Екстремальна постлактаціонная інволюція молочної залози з'являється найчастіше після декількох вагітностей і лактацій. Жінки можуть бути незадоволені такою картиною. У деяких жінок жирова тканина наростає повільніше, ніж пропадає залозиста, тому через деякий час після закінчення лактації груди можуть виглядати атрофичной. Найчастіше форма відновлюється протягом 3 років після завершення грудного вигодовування (2).
Рис.1 Екстремальна постлактаціонная інволюція молочної залози (Ruth A. Lawrence, 2011)
Горова Е.А.,
викладач ВООЗ по курсу «Консультування з грудного вигодовування»,
консультант з грудного вигодовування
література:
1. Core Curriculum For Lactation Consultant Practice 3rd Edition / International Lactation Consultant Association (ILCA) Edited by M.Walker, R. Mannel // JB Learning, 2013
2. Lawrence, Ruth A. / Breastfeeding: a guide for the medical profession // Ruth A. Lawrence, Robert M.Lawrence. - 7th ed.-2011
3. Zaragozá R, García-Trevijano ER, Lluch A, Ribas G, Viña JR. / Involvement of Different networks in mammary gland involution after the pregnancy / lactation cycle: Implications in breast cancer // UBMB Life. 2015 Apr; 67 (4): 227-38
4. Lund LR, Rшmer J, Thomasset N, et al: Two distinct phases of apoptosis in mammary gland involution: Proteinase-independent and -dependent pathways, Development 122: 181, 1996..
5. Green KA, Streuli CH: Apoptosis regulation in the mammary gland: a review, Cell Mol Life Sci 61: 1867-1883, 2004.
6. ZARZYNSKA1, T. MOTYL / APOPTOSIS AND AUTOPHAGY IN INVOLUTING BOVINE MAMMARY GLAND // JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY 2008, 59, Suppl 9, 275-288
7. Sutherland KD, Lindeman GL, Visvader JE: J Mammary Gland Biol Neoplasia 12: 15-23, 2007.
8. Strange R, Li F, Saurer S, et al: Apoptotic cell death and tissue remodeling during mouse mammary gland involution, Development 115: 49, 1992
9. E Thomas / Reactive oxygen species initiate luminal but not basal cell death in cultured human mammary alveolar structures: a potential regulator of involution // Cell Death Dis. 2011 August; 2 (8): e189.
10. Тлумачний словник іншомовних слів Л. П. Крисіна.- М: Російська мова, 1998..
11.LI Meng; LI Qingzhang / Regulation of leptin in involution of mammary gland // Journal of Northeast Agricultural University (English Edition), 2007,014,004
12. Campo Verde Arboccó F / Hypothyroidism advances mammary involution in lactating rats through inhibition of PRL signaling and induction of LIF / STAT3 mRNAs // Mol Cell Endocrinol. 2016 Jan 5; 419: 18-28. doi: 10.1016 / j.mce.2015.09.023. Epub 2015 Oct 22
13. Rieanrakwong D / Prolactin Suppression of Gonadotropin-Releasing Hormone Initiation of Mammary Gland Involution in Female Rats // Endocrinology . 2016 Jul; 157 (7): 2750-8. doi: 10.1210 / en.2016-1180. Epub 2016 May 13.
Що ж відбувається в грудях після останнього годування / зціджування?
