Гірсутизм, вирилизм

1. гірсутизм
2. Нормальний синтез андрогенів
3. Патологічна продукція андрогенів
4. захворювання надниркових залоз
5. синдром Кушинга
6. Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз
7. Функціональні розлади яєчників
8. Ненеопластіческіе захворювання яєчників
9. Медикаментозні препарати і екзогенні гормони
10. ідіопатичний гірсутизм

У дорослих є два типи волосся: Пушкова і термінальні. Третій тип волосся - лануго - має місце тільки у плода та новонародженого. Пушкова волосся є непігментованими, м'якими і покривають все тіло. Термінальний волосся є забарвленим, товстим і покриває скальп, пахвові зони і лобкову зону.

Волосся має 3 стадії росту:

• анаген (фаза зростання);
• катаген (фаза інволюції, волосся перестає рости і виходять з волосяних фолікулів;
• телоген (фаза відпочинку, передує втраті волосся).

Андрогени відповідають за конверсію Пушкова волосся в термінальні в пубертатному періоді, наслідком чого є поява лобкового і аксилярного оволосіння. Аномальне збільшення термінальних волосся може відбуватися внаслідок гіперпродукції андрогенів або зростання активності ферменту 5а-редуктази, яка перетворює тестостерон у більш активний андроген дигідротестостерон (ДГТ), який є основним стимулятором розвитку термінальних волосся.

гірсутизм

Гірсутизм - це зростання термінальних волосся в андрогенчувствітельних зонах жінки - на обличчі, грудях, спині, нижній частині живота і внутрішньої поверхні стегон. Часто зростання лобкових волосся відбувається за чоловічим типом і має ромбоподібну форму, на відміну від трикутної форми чисто жіночого лобкового оволосіння.

Основними причинами гірсутизму є:

• зростання дії екзогенних андрогенів ;
• збільшення яєчникової або надниркової продукції андрогенів;
• підвищення чутливості органів-мішеней до дії андрогенів внаслідок підвищення активності 5а-редуктази.

Модуляторами дії андрогенів в організмі можуть бути ферменти і білки:

1) глобулін, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ). Цей модулятор пов'язує циркулюючі андрогени, зменшує рівень циркулюючих, вільних андрогенів; тільки вільні андрогени досягають клітин-мішеней;

2) 5а-редуктаза - ензим, конвертує андрогени в дигідротестостерон.

Вирилизация - розвиток чоловічих рис: зниження тембру голосу, фронтальне облисіння, зростання м'язової маси, кліторомегаліі, атрофія молочних залоз і придбання чоловічих контурів тіла.

Дослідження причин гірсутизму і вірилізму у жінок є складним процесом і вимагає розуміння процесів пубертатного розвитку, функції надниркових залоз, яєчників, на особливу увагу до зміни синтезу глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів, андрогенів і естрогенів.

Диференціальна діагностика причин гірсутизму

• Синдром полікістозних яєчників
• Гіперплазія надниркових залоз з початком у дорослому віці
• синдром Кушинга
• Андрогенпродуцірующей пухлини яєчників і надниркових залоз
• гиперпролактинемия
• Вплив екзогенних андрогенів
• идиопатические

Нормальний синтез андрогенів

Наднирники складаються з двох компонентів: кори, яка відповідає за синтез глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів і андрогенів, і мозкової речовини, що бере участь в синтезі катехоламінів. Кора наднирників має три шари. Зовнішній шар, гранулезний продукує альдостерон і регулюється ренін-ангіотензинову систему. Ця зона не має ферменту 17а-гідроксилази і, отже, кортизол і андрогени в ній не синтезуються. Між внутрішніми шарами, що продукують кортизол і андрогени, не утворюються альдостерон внаслідок відсутності ферменту альдостерон-синтази. Ці два внутрішніх шару кори надниркових залоз регулюються адренокортикотропним гормоном (АКТГ).

Зазначений гормон регулює конверсію холестеролу в прегненолон шляхомгідроксилювання і розщеплення непрямого ланцюга. Прегненолон конвертується в прогестерон і, нарешті, - в альдостерон або кортизол або шунтируется для продукції статевих стероїдів.

У надниркових залозах андрогени синтезуються з їх попередником - 17а-гідроксіпрегненолоном, який конвертується в дегідроепіандростерон (ДГЕА) і його сульфат (ДГЕАС), андростендіон і, нарешті - в тестостерон. ДГЕА і ДГЕАС є найбільшою групою наднирників андрогенів; інші андрогени в них синтезуються в незначній кількості.

В яєчниках клітини внутрішньої тека-оболонки фолікулів (тека-клітини) стимулюються лютеїнізуючим гормоном до продукції андростендіону і тестостерону. Андростендіон і тестостерон в подальшому ароматизируются в гранульозних клітинах в естрон і естрадіол, відповідно, у відповідь на дію ФСГ. Отже, підвищення співвідношення ЛГ / ФСГ може призвести до збільшення синтезу андрогенів.

Патологічна продукція андрогенів

Підвищення продукції андрогенів може бути наслідком як надниркових, так і яєчникових розладів. З огляду на, що синтез стероїдних гормонів корою наднирників стимулюється АКТГ недиференційованим шляхом, підвищення рівня АКТГ призводить до зростання продукції стероїдних гормонів, в тому числі андрогенів. При наявності ензімного дефекту, найближчий до дефекту попередник акумулюється і шунтирует на інший шлях розвитку. Так, ензимний блок синтезуючи як кортизол, так і альдостерон, призводить до зростання продукції андрогенів.

В яєчниках зростання ЛГ або співвідношення ЛГ / ФСГ також призводить до надмірної продукції андрогенів. Незалежно від причини, підвищення продукції андрогенів призводить до гірсутизму і може сприяти розвитку вірилізму.

захворювання надниркових залоз

Захворювання надниркових залоз, які можуть спричинити вірілізації у жінок, поділяють на 2 групи: ненеопластіческіе і неопластичні захворювання. Андрогенпродуцірующей пухлини надниркових залоз можуть бути представлені аденомами або карциномами (рак). Аденоми наднирників звичайно викликають надмірну продукцію глюкокортикоїдів, вірілізірующая наслідки рідкісні. карциноми можуть більш швидко прогресувати і викликати значне підвищення рівня глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів і андрогенних стероїдів.

синдром Кушинга

Синдром Кушинга характеризується надмірною продукцією кортизолу. З огляду на, що проміжними продуктами синтезу кортизолу є андрогени, синдром Кушинга може супроводжуватися супутнім Гиперандрогения станом. Причинами розвитку синдрому Кушинга можуть бути аденоми гіпофіза, ектопічна продукція АКТГ, пухлини надниркових залоз.

При синдромі Кушинга, викликаному розвитком аденоми гіпофіза, має місце гіперсекреція АКТГ. Паранеопластический синдром, наприклад негіпофізарние АКТГ-продукують пухлини, також призводить до зростання рівня АКТГ. Пухлини надниркових залоз зазвичай супроводжуються зниженням рівня АКТГ внаслідок негативного зворотного зв'язку з підвищенням рівня наднирників стероїдних гормонів. Всі три причини призводять до надмірної продукції глюкокортикоїдів - глюкокортикоидного ексцесу, що і викликає розвиток синдрому Кушинга, а також гірсутизм, акне, нерегулярні менструальні кровотечі внаслідок гіперпродукції андрогенів надниркових залоз.

При підозрі на синдром Кушинга діагноз підтверджують за допомогою нічного дексаметазонового супрессорного тесту. Якщо має місце нормальна негативний зворотний зв'язок від екзогенного стероїдного гормону, наднирники повинні зменшити гормональну продукцію у відповідь на дексаметазон. Рівень кортизолу в плазмі крові вимірюють наступний ранок. Якщо рівень кортизолу <5 мг / дл, діагноз синдрому Кушинга виключається. Рівень кортизолу> 10 мг / дл вважається діагностичним, тоді як значення в межах 5-10 мг / дл - невизначеними. Для підтвердження діагнозу оцінюють рівень вільного кортизолу в 24-годинний кількості сечі.

Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз

Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз - це комплекс дефіцитів ензимів, включених в стероидогенез. Найбільш частим порушенням є дефіцит 21а-гідроксилази. Ензимний блок на цьому рівні призводить до накопичення 17а-гидроксипрогестерона (17-ОГП), який шунтує в коло синтезу андрогенів.

Пацієнтки з вродженою гіперплазією кори надниркових залоз не синтезують кортизол або мінералокортикоїди, що проявляється адреналової недостатністю та втратою натрію при народженні. Новонароджені жіночої статі мають невизначені геніталії внаслідок надлишку продукції андрогенів. При більш м'якій формі гіперплазії кори надниркових залоз з початком у дорослому віці ступінь дефіциту може варіювати і часто мають місце лише ознаки м'якої вірілізації або нерегулярність ритму менструацій.

Інші типи вродженої гіперплазії кори надниркових залоз, які асоціюються з вірилізацією, включають дефіцит 11р-гідроксилази і 3р-гідроксістероід-дегідрогенази (3р- ГСД). Пацієнтки з дефіцитом 11р-гідроксилази мають подібні симптоми надлишкової продукції андрогенів - попередники акумулюються і шунтуються на синтез андростендіону і тестостерону.

Пацієнтки з дефіцитом 3Р-ГСД акумулюють ДГЕА внаслідок неможливого перетворення прегненолона в прогестерон, або ДГЕА зменшує синтез андрогенів. ДГЕА і ДГЕАС мають м'яке андрогенну дію. У разі присутності цього дефекту у гонадного стероидогенеза у чоловіків має місце фемінізація, а у жінок - гірсутизм і вирилизация. Всі пацієнтки мають порушений синтез кортизолу і різні ступені надлишку або дефіциту мінералокортикоїдів, в залежності від локалізації ензімного блоку.

При підозрі на вроджену гіперплазію кори надниркових залоз, визначають рівень 17-ОГП, так як дефіцит 21а-гідроксилази є найбільш частим. Якщо 17-ОГП підвищений (> 200 нг / дл), діагноз підтверджують тестом зі стимуляцією АКТГ. Препарат АКТГ (кортрозін) вводять в / в і через 1 год вимірюють рівень 17-ОГП. Значне зростання рівня 17-ОГП свідчить про вроджену гіперплазії кори надниркових залоз, трохи нижче значення можуть свідчити про вроджену гіперплазію кори надниркових залоз з більш пізнім початком у дорослому віці або гетерозиготності по дефіциту 21а-гідроксилази.

Функціональні розлади яєчників

Захворювання яєчників, які можуть спричинити вірилізацію, поділяють на ненеопластіческіе і неопластичні. Ненеопластіческіе ураження включають полікістозних яєчники, тека-Лютеїнові кісти, стромальних гіперплазію і стромальних гіпертекоз. Неопластичні захворювання варіюють і часто призводять до швидкого початку вірілізації.

Ненеопластіческіе захворювання яєчників

Синдром полікістозних яєчників

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ, синдром Штейна-Левенталя) - є досить частим захворюванням, яке вражає близько 4-5% жінок репродуктивного віку і передається, можливо, по аутосомно-домінантним типом. Синдром супроводжується комплексом патологічних симптомів, що включають гірсутизм, вірілізації, ановуляцию, аменорею і ожиріння. У таких пацієнток також зростає частота гіперінсулінемії, інсулінорезистентності та цукрового діабету типу II (инсулиннезависимого цукрового діабету).

Причина Гиперандрогения стану при СПКЯ пов'язана з надмірною ЛГ-стимуляцією, а також гиперинсулинемией, що призводить до кістозних змін в яєчниках і зростання яєчникової секреції андрогенів.

Основними клінічними критеріями діагностики СПКЯ вважають

1) Гиперандрогения (клінічну або біохімічну);

2) порушення менструального циклу внаслідок олігоовуляції і ановуляції.

Для підтвердження діагнозу СПКЯ використовують такі показники:

• співвідношення ЛГ / ФСГ> 3: 1 (механізм підвищення рівня ЛГ при СПКЯ не з'ясований, хоча сприяють факторами можуть бути ожиріння, інсулінорезистентність і надлишкова продукція андрогенів корою наднирників);
• початок розвитку симптомів СПКЯ напередодні або після менархе (передчасне пубархе, олігоменорея, гірсутизм, акне, збільшення маси тіла);
• ознаки полікістозних яєчників при ультразвуковому дослідженні (збільшені яєчники з щільною капсулою і подкапсулярнимі 8-15 дрібними кістками або фолікулами діаметром 8-10 мм (симптом «намиста»);
• наявність ожиріння (у 50-75% пацієнток);
• наявність інсулінорезистентності;
• підвищення рівня тестостерону (загального і вільного);
• підвищення рівня андростендиона ;
• підвищення рівня ДГЕАС;
• зменшення співвідношення глюкоза / інсулін натщесерце <4,5.

Тека - Лютеїнові кісти

Тека-клітини яєчника стимулюються ЛГ і продукують андростендіон і тестостерон. У нормі ці андрогени шунтуються до гранулезний клітинам для ароматизації в естрон і естрадіол. Тека-Лютеїнові кісти виникають при тривалій і масивної стимуляції яєчника гонадотропінами і продукують надмірну кількість андрогенів. Такі кісти в більшості випадків є двосторонніми і можуть спостерігатися при нормальній вагітності та трофобластичної хвороби. Яєчники є збільшеними у пацієнток, у яких мають місце гірсутизм і, рідко, вирилизация. Тека-Лютеїнові кісти нерідко регресують спонтанно.

Стромальна гіперплазія і гіпертекоз

Стромальна гіперплазія (гіперплазія строми яєчника) є частою між 50 і 70 роками життя і може викликати розвиток гірсутизму. Яєчники є уніформно збільшеними. Стромальних гіпертекоз характеризується накопиченням «гнізд» тека-клітин серед гиперплазированной строми і більш часто призводить до вірилізації, ніж проста стромальна гіперплазія, тому що накопичені тека-клітини зберігають здатність до синтезу андрогенів. Яєчники виглядають збільшеними і м'ясистим, що не відповідають віку хворих.

Сертоли-Лейдіга-клітинні пухлини зазвичай виникають у молодих жінок і складають близько 1% всіх пухлин яєчників. Гілюсноклеточние клітини є більш рідкісними, ніж Сертоли-Лейдіга-клітинні, і спостерігаються переважно у жінок в постменопаузі. Ці пухлини можуть секретувати андрогени, що призводить до розвитку гірсутизму і вірилізму .

Під час вагітності може розвиватися лютеоми - доброякісна пухлина, яка росте у відповідь на стимуляцію ХГЧ. Ця пухлина може викликати значне підвищення рівня тестостерону та андростендіону і, відповідно, вірілізації у 65% плодів жіночої статі. Ці зміни зникають після пологів.

Інші пухлини яєчників

Надмірна синтез андрогенів може мати місце і при інших пухлинах яєчників - цистаденома, пухлини Крукенберга. Ці пухлини не секретують андрогени, але стимулюють проліферацію прилеглої строми яєчників, що, в свою чергу, може привести до надмірної секреції андрогенів.

Медикаментозні препарати і екзогенні гормони

Значна кількість медикаментозних препаратів може впливати на рівень циркулюючого ГСПГ, що циркулює тестостерон, залишаючи невелику кількість «вільного» тестостерону для взаємодій на клітинному рівні. Андрогени і кортикостероїди зменшують рівень ГЗСГ, звільняючи більшу кількість «вільного» тестостерону в циркуляції. Пацієнтки, які отримують анаболічні стероїди, даназол або тестостерон, часто мають гірсутизм і вірилізації. Такі препарати, як миноксидил, фенітоїн, діазоксид, циклоспорин можуть викликати гірсутизм, не впливаючи на синтез андрогенів.

ідіопатичний гірсутизм

Існують національні, сімейні та расові відмінності ступеня оволосіння тіла. Гірсутизм вважається ідіопатичним при відсутності патології яєчників і надниркових залоз, при екзогенному впливі андрогенів або вживанні певних медикаментозних препаратів.

Пацієнтки можуть мати збільшену продукцію андрогенів, хоча багато хто з них мають нормальний рівень циркулюючих андрогенів. У цих випадках може мати місце зростання периферичної продукції андрогенів внаслідок підвищення активності 5а-редуктази на рівні шкіри і волосяних фолікулів.

Клінічна маніфестація. Пацієнток опитують щодо початку, прогресування і симптомів гірсутизму і вирилизации, з'ясовують пубертатний, менструальний і репродуктивний, а також сімейний (генетичні порушення, включаючи гіперплазію наднирників) анамнез, наявність прийому медикаментів, які впливають на рівень ГЗСГ або змінюють внутрішню андрогенную активністю.

Об'єктивне обстеження включає оцінку типу росту волосся (обличчя, груди, спина, живіт, внутрішні поверхні стегон), а також оцінку наявності фронтального облисіння, контурів тіла. Оцінку вираженості гірсутизму проводять за шкалою Феррімана-Голуеї.

Обстеження молочної залози може виявити атрофічні зміни. При гінекологічному дослідженні оцінюють лінію зростання лобкових волосся, величину клітора, розміри яєчників. Виявляють кушингоїдні риси, наявність акантоза (потовщеною, оксамитової гіперпігментації в аксилярній зоні і на шиї), що може бути проявом СПКЯ.

Діагностика. Лабораторні дослідження включають визначення рівня вільного тестостерону, 17-ОГП, ДГЕАС і пролактину. Підвищення рівня 17-ОГП (вимірюють вранці) дозволяє запідозрити вроджену гіперплазію наднирників. Підвищення рівня вільного тестостерону підтверджує надмірну продукцію андрогенів, супровідний підвищення ДГЕАС свідчить про поразку наднирників.

Збільшення уровня ДГЕАС> 700 мкг / дл підозріло относительно можлівої пухлини наднірковіх залоза. Наявність пухлини наднірковіх залоза визначаються с помощью комп'ютерної або магнітно-резонансної томографії. Виконують тест з АКТГ і оцінюють зміст кортизолу в 24-годинному аналізі сечі для діагностики синдрому Кушинга.

Якщо рівень ДГЕАС є нормальним або кілька підвищеним, підозрюють ураження яєчників і з метою виключення пухлини яєчників виконують ультрасонографию або комп'ютерну томографію. Підвищення співвідношення ЛГ / ФСГ> 3: 1 свідчить про СПКЯ. Швидкий початок вірілізації і рівень тестостерону > 200 нг / дл може свідчити про наявність андрогенсекретирующие пухлини яєчника.

Для підтвердження генезу надмірної продукції андрогенів використовують магнітно-резонансну томографію і селективний аналіз венозної крові для виявлення локалізації ураження. У жінок з гірсутизм і нормальним рівнем вільного тестостерону визначають активність 5а-редуктази для виявлення ролі збільшеною периферичної ензимної активності в розвитку гірсутизму.

Лікування. Існують різні варіанти лікування гірсутизму в залежності від причини і вираженості клінічних проявів. Супресія дії надниркових андрогенів при відсутності пухлини надниркових залоз може бути досягнута призначенням глюкокортикоїдів (преднізолон, преднізолон). Фінастерид пригнічує ензим 5а-редуктази, що зменшує периферійну конверсію тестостерону в дигідротестостерон. Антиандрогени (ципротерон-ацетат (андрокур), спіронолактон) можуть бути ефективними. У разі пухлин яєчників виконують хірургічне лікування.

Яєчникові ненеопластіческіе захворювання, що супроводжуються збільшенням продукції андрогенів, підлягають супрессии шляхом застосування комбінованих оральних контрацептивів, що призводить до супресії виділення ЛГ і ФСГ, а також зростання ГСПГ.

Найбільш ефективним є Діані-35, який як гестагенний компонент містить ципротерон-ацетат з антиандрогенними властивостями. Гестагени також можуть бути застосовані у пацієнток з протипоказаннями до естрогенної терапії. Прогестини зменшують рівень ЛГ і, отже, продукцію андрогенів (андрокур і ін.). Крім того, зростає катаболізм тестостерону, що веде до зменшення його рівня.

З метою супрессии ЛГ і ФСГ можуть бути застосовані агоністи ГнРГ (золадекс, декапептил, диферелін т.п.). Тривале застосування агоністів ГнРГ може привести до Гіпоестрогенії станом і зажадати замісної естрогенної терапії.

Пацієнткам з медікаментознозавісімим гирсутизмом рекомендують припинити прийом андрогенстімулірующіх препаратів. Симптоматична терапія включає депіляцію, електролізіс, сбривание волосся і інші косметичні процедури. Збривання волосся не збільшує його зростання і супроводжується меншим ризиком фолікуліту і утворення рубців.