Пошук нових високотехнологічних методів лікування в гінекології обумовлений: незадовільними результатами лікування існуючими методами; збільшенням в структурі захворюваності питомої частки пацієнток з важкою екстрагенітальною патологією, яка обмежує використання того чи іншого методу лікування, застосування анестезіологічної допомоги або тривалого прийому лікарських препаратів певних груп; створенням нових мінімально інвазивних, органозберігаючих методів лікування, а крім того, можливістю їх амбулаторного використання.
Одним з таких перспективних і високотехнологічних методів є фотодинамічна терапія (ФДТ), заснована на селективної деструкції проліферуючих клітин в результаті фотохімічного впливу при взаємодії накопичується в них фотосенсибілізатора (ФС) і активує його світла певної довжини хвилі [9, 14].
Протягом більш ніж 40-річної історії існування методу ФДТ його розвиток йшов як по шляху пошуку «ідеального» ФС (з високою аффинностью і селективність накопичення в патологічних клітинах, стрімкої фармакодинамікою і низькою шкірної фототоксичністю), так і по шляху створення потужних джерел світла та вдосконалення світловолоконних оптики для доставки випромінювання до тканин [4].
Підсумовуючи підсумки багаторічного використання ФДТ в медицині, можна констатувати, що на початку свого використання ФДТ була призначена або для лікування ранніх форм злоякісних новоутворень, або служила компонентом комбінованої паліативної терапії раку різних локалізацій [8, 11]. Однак в даний час ФДТ визнана не тільки стандартним методом терапії злоякісних пухлин, але і значно розширився спектр захворювань непухлинної природи, для лікування яких також з успіхом застосовується ФДТ [6, 10].
Її застосування в гінекології почалося з використання в лікуванні злоякісних уражень шийки матки і вульви [1, 5, 7, 12].
Однак оцінка ролі і місця ФДТ, а також її ефективність при лікуванні таких нозологічних форм, як фонові і передракові захворювання шийки матки і ендометрію, склеротичний лишай і плоскоклеточная гіперплазія вульви, вивчені недостатньо.
Аналіз сучасного стану проблеми дозволяє визнати, що застосування ФДТ в гінекології є одним з перспективних напрямків. Це обумовлює необхідність проведення подальших клінічних досліджень.
матеріали та методи
Ефективність ФДТ вивчалася при таких нозологічних формах гінекологічних захворювань, як непухлинні захворювання шийки матки, гіперплазія ендометрію і дистрофічні процеси слизової вульви.
Першу групу хворих склали 72 жінки з фоновими і передраковими захворюваннями шийки матки у віці від 19 до 67 років (середній вік 43,2 ± 0,3 року) За нозологічними формами все хворі розподілилися наступним чином: у 37 (51,38%) пацієнток діагностована ектопія шийки матки, у 14 (19,4%) - лейкоплакія, у 7 (9,72%) - ендометріоз, у 9 (12,5%) - дисплазія шийки матки (CIS I-II) і у 5 (6 , 9%) пацієнток ектропіон на тлі незначної рубцевої деформації шийки матки. Групу порівняння склали 30 жінок у віці від 28 до 67 років (середній вік 45,2 ± 0,2 року). З них 13 (43,3%) пацієнток з ектопією, причому у 6 - ектопія поєднувалася з гіпертрофією шийки матки; 6 (20%) пацієнток з лейкоплакией, з яких у 5 лейкоплакия поєднувалася з гіпертрофією шийки матки, у 11 (36,6%) хворих - ектропіон на тлі рубцевої деформації шийки матки. Виходячи з вимог доказової медицини і для отримання істинного уявлення про характер патологічного процесу в шийці матки, нами було проведено комплексне клінічне обстеження, що включає мікробіологічні, кольпоскопічні, цитологічні та гістологічні методи.
В якості передопераційної підготовки всім жінкам з виявленої інфекцією статевих шляхів проводилася етіотропна і імуномодулююча терапія з подальшим призначенням еубіотиків для нормалізації мікробіоценозу піхви.
Лазерний вплив на шийку матки здійснювалося в першу фазу менструального циклу через 2 години після місцевої аплікації на екзоцервікс ФС Фотодітазін у вигляді 0,5% гелю або внутрішньовенного введення ФС Фотодітазін в дозі 0,5 мг / кг ваги. Опромінення шийки матки здійснювалося за допомогою діодного лазерного апарату «Аткус-2» ( «Напівпровідникові прилади», Росія). Довжина хвилі випромінювання - 662 нм, щільність енергії 80-250 Дж / см2, час впливу від 8 до 20 хвилин.
В якості методу порівняння у хворих із захворюваннями шийки матки застосовувалося рутинне діатермохирургичеськой (ДХ) лікування (діатермокоагуляція і діатермоконізація) за допомогою апарату «ЕС 500 М».
Другу групу хворих склали 92 пацієнтки з морфологічно верифікованим діагнозом гиперпластического процесу ендометрія (ГПЕ). З них фотодинамічна деструкція ендометрія була виконана у 60 хворих, що знаходяться в пери-та постменопаузальному періоді, у віці 41-68 років (середній вік 50,8 ± 1,5 року). За характером виявленої патології ендометрія в групі ФДТ хворі розподілилися наступним чином: 2 пацієнтки - гіперплазія з атипией ендометрія, 10 хворих простий і 24 хворих складної гіперплазію без атипії ендометрія, у 24 пацієнток виявлено поліпи ендометрію. Всі пацієнтки цієї групи мали супутню екстрагенітальної патології різного ступеня вираженості, яка послужила підставою для вибору в якості методу лікування ФДТ, причому в 85% випадків відзначалося поєднання різних нозологічних форм. Так, більш ніж у половини хворих (56,5%) переважало порушення жирового обміну, гіпертонічна хвороба у 55%, варикозна хвороба вен нижніх кінцівок у 51,6%, ішемічна хвороба серця у 10%, хронічний бронхіт, жовчнокам'яна хвороба, хронічний панкреатит зустрічалися у 8,3% пацієнток, хронічний тонзиліт і нейроциркуляторна астенія у 7% хворих; жировий гепатоз, сечокам'яна хвороба у 5%, хронічний гастрит, вузловий зоб, цукровий діабет 2-го типу і хронічний пієлонефрит у 3,3% хворих.
До контрольної групи були включені 32 жінки у віці 46-53 років (середній вік 52 ± 1,4 року), які отримали гормональну терапію. У пацієнток цієї групи не було виявлено важкої супутньої патології. Так, найбільш часто у них зустрічалися порушення жирового обміну (у 5 (15,6%) жінок) і нейроциркуляторна астенія (у 4 (21,5%) хворих).
Передопераційне обстеження пацієнток з ГПЕ було стандартно і включало ультразвукове дослідження органів малого тазу, гістероскопію з тотальним кюретажем ендометрія і наступним гістологічним дослідженням отриманого матеріалу, а також обстеження шийки матки.
З метою вибору найбільш оптимальних часових параметрів початку опромінення, відповідного максимуму накопичення ФС в ендометрії, in vivo використаний метод локальної флуоресцентної спектроскопії за допомогою спектрально-флуоресцентної діагностичної установки «Спектр-Кластер» ( «Кластер», ІОФРАН, Росія). Для флуоресцентного детектування ендометрія застосовували лазерне випромінювання з довжиною хвилі 632,8 нм, що дозволило селективно порушувати флуоресценцию ФС без генерації флуоресценції ендогенних флуорохромов тканин. Виміри проводилися до введення ФС (оцінка ендогенної аутофлуоресценціі) і через 30, 60, 90, 120 і 160 хвилин після внутрішньовенного введення ФС (екзогенна збуджена флуоресценція тканин).
В ході спектрально-флуоресцентних досліджень було визначено, що якщо до введення ФС ендогенна флуоресценція ендометрія мізерно мала, то після введення ФС у всіх точках вимірювання екзогенна флуоресценція ендометрія достовірно вище, а реєстрований спектр фактично представляв собою спектр флуоресценції введеного препарату Фотодітазін в діапазоні 650-750 нм. Потужність лазерного випромінювання на торці волоконно-оптичного катетера (світловода) становила 5 мВт, час експозиції - 60 мс. Максимальні значення флуоресценції, а отже, і накопичення Фотодітазіна реєструвалися в ендометрії через 1,5-2 години після внутрішньовенного введення. Саме ці дослідження і з'явилися визначальними в оптимізації часу початку лазерного опромінення порожнини матки.
Згідно з методикою, сеанс опромінення слизової матки здійснювався на апараті «Аткус-2» (довжина хвилі 662 нм, потужність на виході 1,85-2,0 Вт) через 1,5-2 години після внутрішньоматкового і / або внутрішньовенного введення ФС Фотодітазін в дозі 1-1,5 мг / кг без застосування анестезіологічної допомоги. Нами використаний світловод з оригінальним оптичним внутрішньоматковим балонним дифузором ( «Поліронік», Росія). Розширення цервікального каналу не було потрібно, що було обумовлено невеликим діаметром (3 мм) балонного світловода, проведеного через цервікальний канал. Після введення в порожнину матки балон заповнювали стерильним розчином дистильованої води в кількості 3,5 мл для прийняття ним трикутної форми, відповідної анатомічної форми порожнини матки, і з метою рівномірного розподілу лазерного випромінювання. Світлове вплив проводили в безперервному або фракційному режимі, тривалість опромінення склала 15-40 хвилин, при щільності енергії 150-300 Дж / см2.
Для лікування пацієнток контрольної групи у 17 хворих застосовувалися агоністи гонадотропін-релізинг-гормону, гестагени використані у 13 хворих і антіестрогени отримували 2 пацієнтки. Тривалість гормонотерапії становила 3-6 місяців.
Третю групу хворих склали пацієнтки з дистрофічними захворюваннями вульви. Ефективність ФДТ була вивчена при лікуванні 6 пацієнток з доброякісними захворюваннями вульви (середній вік 54,2 ± 0,5 року). З них 4 хворих з склеротичних позбавляємо вульви і 2 - з плоскоклітинної гіперплазію вульви. Для уточнення характеру виявленої патології вироблялося онкоцітологіческое дослідження зіскрібка з вульви, вульвоскопія, ПЛР-діагностика для виявлення вірусу папіломи людини різних типів, а на заключному етапі діагностики була проведена біопсія патологічних ділянок.
ФДТ була проведена з використанням ФС Фотодітазін в комбінації внутрішньовенного введення в дозі 1 мг / кг і місцевої аплікації на патологічний осередок вульви 1 мл 0,5% гелю-пенетратора Фотодітазін. Час експозиції лазерного опромінення напівпровідникових лазером «Аткус-2» під місцевою анестезією 2% розчину лідокаїну склало 10-30 хвилин при щільності світловий дози 100-200 Дж / см2.
Результати дослідження
У першій групі хворих при спостереженні за репаративними процесами шийки матки після ФДТ було відзначено формування тонкого струпа в зоні опромінення через 24 години після процедури. Початок крайової епітелізації спостерігалося на 5-8 добу при відсутності лейкоцитарної інфільтрації (рис. 1, 2). Повна епітелізація виявлена при цьому через 4-8 тижнів (31,5 ± 0,7 дня) (рис. 3), тоді як в групі ДХ-лікування середній термін завершення епітелізації склав 47,9 ± 0,9 дня (р <0,001 ) (рис. 4). Побічні ефекти при застосуванні ФДТ спостерігалися у 8 (11,1%) хворих і полягали лише в неповній епітелізації шийки матки. І, навпаки, у хворих, які зазнали ДХ-впливу, відзначалася вірогідно більш висока частота і різноманітність післяопераційних ускладнень. Так, 76,6% пацієнток турбували болі в нижніх відділах живота, у 6,7% відзначені кровотечі в післяопераційному періоді, у 6,7% - загострення хронічного сальпінгоофориту, у 30% - кольпіт, у 20% - неповна епітелізація шийки матки. Вивчення віддалених результатів після ДХ-лікування (через 6-9 місяців) виявило, що больовий синдром турбував 13,3% пацієнток, рубцева деформація і «синдром коагульованої шийки» виявлено у 43,3%, «наботових» кісти у 33,3% і ендометріоїдні гетеротопії у 13,3% хворих. Ці дані можна порівняти з літературними, в яких ускладнення після ДХ-методу лікування відзначені в 6,2-40% випадків [2].
ФДТ при лікуванні фонових і передракових захворювань шийки матки вважалася ефективною при настанні повної клінічної ремісії. За даними кольпоскопії і цитологічного дослідження частота повної клінічної ремісії після ФДТ у хворих першої групи склала за нашими спостереженнями 88,9%.
У хворих другої групи з ГПЕ ефективність ФДТ проводилася на підставі даних ультразвукового дослідження серединних маткових структур на 7 і 30 добу після процедури, а також через 3, 6 і 12 місяців після операції. Аналіз отриманих даних показав, що у всіх пацієнток на 7 день після проведення сеансу ФДТ спостерігалось незначне розширення порожнини матки (М-ехо варьировало від 4 до 7 мм), що пов'язано зі скупченням в порожнині незначної кількості рідини. Однак на 30 добу у всіх спостереженнях відзначено лінійне М-ехо. Через 6 місяців в 88,7% випадків М-ехо склало від 2 до 4 мм. У 2 пацієнток мав місце рецидив ГПЕ в терміни від 2 до 6 місяців, що зажадало проведення повторної процедури ФДТ.
У 20 пацієнток простежено віддалені результати лікування в терміни до 12 місяців. У всіх з них спостерігалася стійка аменорея на тлі лінійного М-ехо за даними ультразвукового дослідження серединних маткових структур. Однак у однієї пацієнтки збереглася менструальна функція при відсутності патології ендометрія за даними морфологічного дослідження зіскрібка з порожнини матки.
Діагностична гістероскопія виконувалася через 12 місяців після проведення процедури у всіх пацієнток з атипові гіперплазію ендометрія і у 18 хворих з ДПЕ, які отримували лікування методом ФДТ. Гістероскопічна картина була представлена атрофією ендометрія на тлі відсутності облітерації порожнини матки.
Побічні ефекти були відзначені в 15 спостереженнях і полягали в слабо і помірно вираженому больовому синдромі під час і безпосередньо після проведення сеансу ФДТ, що швидко купірувати призначенням ненаркотичних анальгетиків протягом 12 годин після операції. У 3 випадках мало місце підвищення температури до субфебрильних цифр на другу добу після операції, що зажадало призначення профілактичної антибактеріальної терапії. В одному випадку на 10 день після проведення ФДТ у пацієнтки з варикозної хворобою був діагностований тромбоз в басейні великої підшкірної вени стегна. Хвора була прооперована в плановому порядку.
Оцінка ефективності гормональної терапії проводилася через 6 місяців і грунтувалася на даних аспіраційної біопсії ендометрія. Клінічна ремісія відзначена в 84,4%. При цьому у 5 хворих (15%) з поєднаною і соматичною патологією виник рецидив ГПЕ в терміни від 6 до 24 місяців після закінчення лікування. Серед побічних ефектів переважали прибавка маси тіла і мастодиния, при цьому максимальна кількість побічних реакцій зазначалося в групі пацієнток, які отримують агоністи гонадотропін-релізинг-гормону.
У хворих 3 групи лікувальний ефект оцінювався візуально і на підставі вказівок на наявність або відсутність свербіння в області вульви. Так, зникнення свербіння в області вульви відзначено у трьох з чотирьох хворих склеротичних позбавляємо вульви. У всіх хворих плоскоклітинної гіперплазію було проведено цитологічне дослідження зіскрібка з вульви і вульвоскопія, на підставі яких було достовірно діагностовано клінічне лікування. При спостереженні через 3 місяці лікувальний ефект зберігався. У однієї хворої склеротичних позбавляємо вульви потрібно проведення повторного сеансу ФДТ з огляду на що зберігаються клінічних симптомів захворювання, після чого був досягнутий позитивний лікувальний ефект. Хвора простежено протягом 3 місяців після процедури. Побічні реакції були відзначені у всіх випадках і полягали в слабо, помірно і сильно вираженому больовому синдромі під час проведення процедури ФДТ, що обмежувало підведення адекватної терапевтичної дози світлової енергії і зажадало дострокового завершення сеансу опромінення в однієї пацієнтки.
Обговорення
Аналіз результатів проведення ФДТ з використаних в якості ФС Фотодітазіна при лікуванні фонових и передпухлінніх захворювань Шийки матки показавши, что годину настане и ШВИДКІСТЬ репаративних процесів у слізовій Шийки матки в групі жінок, Які зізналася ФДТ, істотно відрізнялося від аналогічніх показніків у пацієнток, Яким проведено ДХ - лікування. Терміни повної епітелізації екзоцервікса у Хворов Першої групи були в 1,5 рази Коротше, чем в групі порівняння. При цьом число ускладнень виявило в 7 разів менше, чем при вікорістанні діатермокоагуляції. Таким чином, порівняльна характеристика результатів лікування ДХ-методом и ФДТ вказує на ряд перевага останньої: коротші Терміни епітелізації Шийки матки и Менша частота ускладнень в післяопераційному періоді. Кроме того, ФДТ дозволяє селективно впліваті на патологічній осередок за рахунок виборча Накопичення ФС в патологічної тканини и локального Підведення світла. Не можна не відзначити також той факт, що метод фотодеструкции, зважаючи на свою делікатності, дозволяє зберегти анатомічну і функціональну цілісність шийки матки, що важко переоцінити при лікуванні родили пацієнток репродуктивного віку.
Моніторинг віддалених результатів в групі пацієнток з гіперплазією ендометрія показав, що ФДТ була ефективна в 87% випадків, а у випадках рецидиву було можливе повторне проведення сеансу ФДТ з досягненням повної клінічної ремісії. На відміну від пацієнток, які отримували гормональну терапію протягом 6 місяців, у цих хворих не відзначено будь-яких серйозних ускладнень і побічних ефектів. У той же час в групі порівняння найбільш часто спостерігалися такі небажані побічні ефекти, як збільшення ваги у 29 хворих і мастодиния у 13 пацієнток. Причому ці прояви носили стійкий характер. У 15% випадків мав місце рецидив захворювання, тоді як у жінок після ФДТ рецидив захворювання, купейний повторним сеансом фотодеструкции, відзначений тільки у 2 пацієнток (3%).
Таким чином, фотодинамічна деструкція ендометрія має низку переваг в порівнянні з гормональною терапією, зокрема, дозволяє Високоселективний видаляти функціональний і базальний шар слизової оболонки матки, не наводячи згодом до облітерації порожнини матки. Крім цього методика проведення процедури не вимагає застосування анестезіологічної допомоги, що робить можливим її використання в амбулаторних умовах, що особливо важливо у пацієнток, обтяжених екстрагенітальної патологією, яка є протипоказанням до гормонального або хірургічного лікування.
Не менш задовільні результати отримані при використанні ФДТ при лікуванні дистрофічних змін вульви. Повна клінічна ремісія відзначена у 5 з 6 хворих (рис. 5, 6). Однією пацієнтці з склеротичних позбавляємо вульви потрібно проведення повторного сеансу ФДТ, після чого було діагностовано клінічне лікування. У всіх випадках був зафіксований хороший косметичний ефект, що особливо актуально для молодих пацієнток репродуктивного віку.
Таким чином, отримані результати клінічної апробації методу фотодинамічної терапії з використанням ФС Фотодітазін при лікуванні жінок з патологією шийки матки, ендометрія і вульви неопухолевого генезу показали його високу лікувальну активність, мінімальна кількість ускладнень і побічних ефектів. Метод відрізняється вибірковістю, а також делікатним характером впливу на патологічні тканини. Крім того, простота виконання процедури ФДТ, а також відсутність необхідності в анестезіологічному посібнику уможливлюють використання його в амбулаторних умовах, що обумовлює необхідність впровадження його в широку клінічну практику.
література
- Дадвани С. А., Зуєв В. М., Харнас С. С. та ін. Фотодинамічна терапія в гінекології // Лазерна медицина. 2000. Т. 4, вип. 4, с. 72-79.
- Захворювання шийки матки, піхви і вульви (Клінічні лекції) / За ред. проф. В. Н. Прилепський. М .: МЕДпресс, 2000, с. 432.
- Зангиева Ф. А. Лазерна флюоресцентная діагностика і фотодинамічна терапія раку вульви, дис. кан. мед. наук, 2005.
- Странадко Е. Ф. Історичний нарис розвитку фотодинамічної терапії // Лазерна медицина. 2002. Т. 6, № 6, с. 4-8.
- Чулкова О. В., Новікова О. Г., Соколов В. В., Чулкова Е. А. Діагностика та лікування фонових і передракових захворювань вульви // Практична онкологія. 2006. Т. 7. № 4, с. 197-204.
- Akaza E., Mori R., Yuzawa M. Long-term results of photodynamic therapy of polypoidal choroidal vasculopathy // Retina. 2008, May; 28 (5): 717-22.
- Ascencio M., Collinet P., Cosson M., Vinatier D., Mordon S. The place of photodynamic therapy in gynecology // Gynecol Obstet Fertil. 2007, Nov; 35 (11): 1155-1165. Epub 2007, Oct 22.
- Juarranz A., Jaen P., Sanz-Rodriguez F., Cuevas J., Gonzalez S. Photodynamic therapy of cancer. Basic principles and applications // Clin Transl Oncol. 2008, Mar; 10 (3): 148-154.
- McCaughan JS Jr. Photodynamic therapy: a review // Drugs Aging. 1999 року, Jul; 15 (1): 49-68.
- MacCormack MA Photodynamic therapy in dermatology: an update on applications and outcomes // Semin Cutan Med Surg. 2008, Mar; 27 (1): 52-62.
- Sibata CH, Colussi VC, Oleinick NL, Kinsella TJ Photodynamic therapy in oncology // Expert Opin Pharmacother. 2001, Jun; 2 (6): 917-927.
- Yamaguchi S., Tsuda H., Takemori M., Nakata S., Nishimura S., Kawamura N., Hanioka K., Inoue T., Nishimura R. Photodynamic therapy for cervical intraepithelial neoplasia // Oncology. 2005; 69 (2): 110-116. Epub 2005, Aug 23.
- Waksman R., Leitch IM, Roessler J., Yazdi H., Seabron R., Tio F., Scott RW, Grove RI, Rychnovsky S., Robinson B., Pakala R., Cheneau E. Intracoronary photodynamic therapy reduces neointimal growth without suppressing re-endothelialisation in a porcine model // Heart. 2006, Aug; 92 (8): 1138-1144. Epub 2006, Jan 6.
- Wilson BC, Patterson MS The physics, biophysics and technology of photodynamic therapy // Phys Med Biol. 2008, May 7; 53 (9): R61-109. Epub 2008, Apr 9.
О. В. Макаров, доктор медичних наук, професор
А. З. Хашукоева, доктор медичних наук, професор
О. Б. Отдельнова
С. А. Рехвіашвілі, кандидат медичних наук
Л. І. Залевська
РГМУ, Москва
Купити номер з цією статтей в pdf
