Досвід лікування артеріальної гіпертензії I ступеня низькими дозами блокатора рецепторів ангіотензину II

1. Матеріали і методи дослідження
2. Результати дослідження та їх обговорення
3. висновки

Артеріальна гіпертонія (АГ) є широко поширеною патологією, що підвищує ризик розвитку загрозливих для життя станів. Тому розробка комплексних лікувальних заходів, включаючи лікарську терапію, на ранніх стадіях АГ є першочерговим завданням [1]. Необхідність призначення антигіпертензивних препаратів хворим з АГ I ступеня при високому серцево-судинному ризику не викликає сумніву, проте на питання про ефективність і доцільність антигіпертензивної терапії у пацієнтів з АГ I ступеня при низькому і помірному серцево-судинному ризику немає однозначної відповіді [2]. Актуальність даної проблеми обумовлена ​​тим, що навіть «м'яка» систолическая гіпертензія прискорює прогресування хронічної хвороби нирок (ХХН) [3].

АГ I ступеня діагностується при показниках артеріального тиску (АТ) 140-159 / 90-99 мм рт. ст. Незважаючи на достатню умовність цих кордонів, їх виділення важливо для прийняття рішень про подальшу лікувально-діагностичної тактики та профілактики ускладнень, особливо з огляду на безперервний характер зв'язку між АГ та серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) і ХХН [4]. Проведені в останні роки мультицентрові дослідження (VALUE, ASCOT-BPLA, INVEST, ACCORD) переконливо продемонстрували зниження ризику серцево-судинних і ниркових поразок при досягненні цільового АТ нижче 140/90 мм рт. ст. [5-8].

Транзиторний характер підвищення артеріального тиску і неспецифічність проявів АГ I ступеня, особливо в молодому віці, ускладнюють діагностику та призводять до несвоєчасного призначенням антигіпертензивних препаратів. Крім того, при лікуванні осіб молодого віку не завжди віддається перевага метаболічно нейтральним препаратів, які відрізняються добре переноситься, володіють найбільшим спектром плейотропних ефектів і найкращими є у цієї категорії пацієнтів [9].

Мета цього дослідження полягала в уточненні поширеності факторів ризику ССЗ і ХХН у чоловіків працездатного віку з АГ I ступеня і оцінці у них антигіпертензивного і органопротектівних ефектів блокатора рецепторів ангіотензину II (валсартана) в дозі 40-80 мг.

Матеріали і методи дослідження

Обстежено 41 пацієнт (чоловіки працездатного віку) від 29 до 56 років (середній вік 43,2 ± 7,7 року) з вперше виявленою первинної нелеченной АГ I ступеня. У дослідження не включалися особи c АГ I ступеня дуже високого ризику, АГ II-III ступенів та АГ, асоційованої з клінічними станами (цукровий діабет 1-го і 2-го типів, гостре порушення мозкового кровообігу, ішемічна хвороба серця, хронічна серцева недостатність) ; первинними захворюваннями нирок; симптоматичними АГ.

Всім учасникам проводилося добове моніторування АТ (ДМАТ), ехокардіографічне дослідження (ЕХО-КГ) з розрахунком індексу маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ). Лабораторні дослідження включали в себе: визначення загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), креатиніну сироватки крові, сечової кислоти, рівня інсуліну крові з розрахунком індексу інсулінорезистентності HOMA (Homeostatic Model Assessment), концентрації с-реактивного білка (СРБ) крові. Швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) розраховувалася за формулою Кокрофта-Голта з приведенням на стандартну поверхню тіла за формулою Дюбуа (2002), оцінювалася сечова екскреція альбуміну (МЕА) і добова екскреція сечової кислоти. Стадію ХХН визначали згідно з рекомендаціями K / DOQI (2006).

Всім пацієнтам в якості антигіпертензивної терапії призначався блокатор рецепторів ангіотензину II (БРА) - валсартан, в стартовій дозі 40 мг на добу. Перед початком терапії БРА проводилася оцінка всіх клінічних та лабораторних показників. Потім через 1, 3, 6 і 9 місяців від початку терапії під час проміжних оглядів оцінювалася ефективність і безпеку застосування валсартану зі збільшенням, при необхідності, дози препарату в два рази (до 80 мг на добу) для досягнення цільового рівня АТ менше 140/90 мм рт. ст.

Таким чином, через 1 місяць від початку терапії доза валсартану була збільшена 13 пацієнтам, через 3 місяці - ще 2 пацієнтам. Залежно від дози валсартану всі пацієнти були розділені на дві групи: 1-а група (26 осіб) отримувала валсартан в дозі 40 мг на добу, 2-я група (15 осіб) - 80 мг на добу. Через 12 місяців від початку терапії проводилося повне клініко-лабораторне обстеження всім випробовуваним, антигіпертензивний ефект оцінювався за показниками ДМАТ.

Результати дослідження та їх обговорення

В ході дослідження виявлено такі модифікуються фактори ризику ССЗ і ХХН: у 39% пацієнтів - тютюнопаління, у половини пацієнтів - підвищене споживання солі, у половини - гіподинамія (аеробні фізичні навантаження менше 3 годин на тиждень). За час спостереження спосіб життя тестованих не змінився, отже, значимо не впливав на результати терапії.

Абдомінальне ожиріння (окружність талії (ОТ) більше 94 см) виявлено у 95% досліджуваних, з них у 63,4% - ВІД більше 102 см. За індексом маси тіла (ІМТ) переважало ожиріння II ступеня (36,5%), I ступеня - 24,4%, III ступеня - 9,7%. У більшості відзначалися порушення ліпідного профілю: перевищення ХС більше 5,6 ммоль / л - у 23 пацієнтів (56%), ТГ більше 1,7 ммоль / л - у 33 (80%), ХС ОНП більш 1,00 ммоль / л - у 20 (48,7%). Підвищений індекс інсулінорезистентності НОМА-IR (більше 2,7) виявлено у 21 обстежуваного (51,3%), що закономірно, з огляду на значну частку пацієнтів з ожирінням.

Низький серцево-судинний ризик, розрахований по системі SCORE, констатований у 9 осіб (21,9%), помірний - у 20 осіб (48,8%), високий - у 12 осіб (29,3%).

За даними ДМАТ підвищення артеріального тиску мало переважно систолічний характер (середньодобове САД 143,0 ± 7,3 мм рт. Ст, середньодобове діастолічний АТ (ДАТ) 86,5 ± 6,0 мм рт. Ст.), Що, мабуть, пояснюється молодим і середнім віком пацієнтів, а також великою часткою курців, схильних до гіперсимпатикотонії. В динаміці добових коливань АТ звертала на себе увагу висока частота пацієнтів зі ступенем нічного зниження АТ «non-dipper», зареєстрованої у 46% обстежуваних чоловіків. ІММЛШ (103,3 ± 13,2 г / м2) при АГ I ступеня виявилася вищою в порівнянні з нормотензивними пацієнтами (89,3 ± 3 г / м2) і при високонормальной гіпертензії 102,2 ± 9,2 г / м2) [ 10]. Збільшення ІММЛШ відображає процеси ремоделювання міокарда на тлі збільшеного навантаження на серце через підвищений артеріальний тиск і пояснює розвиток діастолічної дисфункції міокарда, яка виявлялася у 21 нашого пацієнта (51%).

Ураження нирок, розвивається на тлі АГ, може тривалий час протікати латентно при нормальній або незначно зниженою СКФ [11, 12]. На цих стадіях основною складністю є виявлення самої ХХН. Одним з основних маркерів раннього ураження нирок при АГ є підвищення сечової екскреції альбуміну (МЕА), також розглядається в якості маркера системної ендотеліальної дисфункції [13, 14]. Серед наших пацієнтів МЕА підвищили у 27 осіб, в цілому її рівень склав 22,4 ± 18,0 мг / добу (при оптимальному рівні до 10 мг / добу). Пряма залежність підвищення МЕА від рівня артеріального тиску демонструвалася в багатьох дослідженнях, в тому числі в нашому попередньому дослідженні констатовано підвищення МЕА до 20,3 ± 3,8 мг / добу при високонормальном АТ, тоді як у пацієнтів з нормальним артеріальним тиском вона визначалася на рівні 5, 4 ± 1,9 мг / добу [10].

На підставі показників СКФ і МЕА у 16 ​​досліджуваних (48,8%) була виявлена ​​ХХН: 1-я стадія ХХН - у 7 осіб (17%), 2-я стадія ХХН - у 9 (21,9%).

При проведенні асоціації різних чинників ризику (рангова кореляція по Спирмену) виявлені позитивні кореляції (р <0,05) між ОП і індексом НОМА (r = 0,48), гіперурикозурії (r = 0,47) і МЕА (r = 0, 35); між СКФ і віком (r = 0,47); між МЕА та ІМТ (r = 0,35), СРБ (r = 0,20) і середньодобовим САД (r = 0,30); між СРБ та ТГ (r = 0,31), ХС ОНП (r = 0,33); між ОП і средненочной ДАТ (r = 0,37); зворотній кореляційний зв'язок слабкої сили між СКФ і гіпертрофією лівого шлуночка (ЛШ) (r = -0,26), діастолічної дисфункцією ЛШ (r = -0,25).

Таким чином, у більшості досліджуваних чоловіків працездатного віку з АГ I ступеня виявлялися метаболічні порушення (ожиріння, порушення ліпідного обміну, підвищення індексу інсулінорезистентності, гіперурикемія), гіпертрофія міокарда і діастолічна дисфункція, ХХН (1-й і 2-й стадії), патогенетично пов'язані між собою і підвищеним артеріальним тиском.

В ході лікування відзначалася добра переносимість БРА (валсартана), не було виявлено побічних ефектів або ускладнень терапії (лікарської непереносимості, гіпотензії, підвищення калію і креатиніну сироватки крові).

У 1-й групі пацієнтів середньодобове САД до початку терапії валсартаном склало 139,8 ± 5,1 мм рт. ст., тоді як у 2-й групі - 148,5 ± 7,5 мм рт. ст. (Табл. 1). Через один рік терапії валсартаном в 1-й групі пацієнтів, які отримували препарат в дозі 40 мг на добу, середньодобове САД знизилося на 7,9 мм рт. ст. (5,7%, р <0,001), а середньодобове ДАТ на 6,9 мм рт. ст. (8%, р <0,001). У 2-й групі пацієнтів, які отримували валсартан в дозі 80 мг на добу, середньодобове САД знизилося на 18,2 мм рт. ст. (12,3%, р <0,001), а середньодобове ДАТ - на 9,1 мм рт. ст. (10,2%, р <0,001). У 1-й групі цільових значень САД вдалося досягти у 21 пацієнта (80,7%), ДАТ - у 20 (76,9%); у 2-й групі цільові значення САД отримані у 12 хворих (80%), ДАТ - у 13 (86,6%). В ході лікування виявлено достовірне зниження «навантаження тиском» в обох групах. У 1-й групі денний САД знизилося на 23,5% (р = 0,001), денне ДАТ на 18,1% (р = 0,003), нічний САД на 34,3% (р = 0,001); у 2-й групі денний САД знизилося на 28,6% (р <0,001), денне ДАТ на 24% (р = 0,005), нічний САД на 25% (р = 0,006), нічний ДАТ на 17,5% (р = 0,018). Кількість пацієнтів з добовим ритмом «dipper» в 1-й групі збільшилася на 2 людини (15,3%), відповідно, кількість пацієнтів з ритмом «non-dipper» зменшилася на 2 (15,3%). У 2-й групі кількість пацієнтів з ритмом «dipper» збільшилася на 3 людини (42%), а з ритмом «non-dipper» знизилося на 1 (16%).

ІММЛШ на тлі лікування валсартаном у пацієнтів 1-ї групи знизився на 3 г / м2 (р = 0,01) і склав 102,2 ± 11,6 г / м2, у 2-й групі - на 5,3 г / м2 (р = 0,001) і становив 102,9 ± 9,1 г / м2. Показники ІММЛШ практично зрівнялися в обох групах на тлі терапії валсартаном, при тому що до лікування в 1-й групі визначався ІММЛШ 105,2 ± 12,7 г / м2, а в 2-й - 107,7 ± 4,2 г / м2 (р = 0,09). Ймовірно, ці відмінності обумовлювалися більш високим значенням ІМТ (32,1 ± 3,8 кг / м в 2-й групі, проти 29,2 ± 3,7 кг / м2 в 1-й групі, р = 0,02) і більш високими цифрами АТ, які були нівельовані в ході терапії. У 1-й групі на тлі терапії валсартаном число пацієнтів з діастолічною дисфункцією міокарда знизилося на 15,4%, у 2-й - на 26,7% (р <0,05), що корелювало зі зниженням середньодобового САТ (на 7, 9 і 18,2 мм рт. ст. відповідно). Ці дані відповідають результатам дослідження VALIDD, яке продемонструвало, що найбільш значуще поліпшення діастолічної функції міокарда спостерігається при зниженні САД більш ніж на 10 мм рт. ст. [15].

Таким чином, лікування БРА протягом одного року привело до достовірної і значущою нормалізації артеріального тиску у абсолютної більшості пацієнтів з АГ I ступеня, нормалізації добового ритму АТ і зниження навантаження на серцевий м'яз, що відбилося в нормалізації стану і функції міокарда.

Позитивна динаміка спостерігалася і в показниках МЕА. Так, середнє значення МЕА знизилося на 4,2 мг / сут (р = 0,017) в 1-й групі і на 7 мг / сут (р = 0,028) у 2-й групі. На тлі лікування число пацієнтів з МЕА більше 30 мг / добу знизилося в 2 рази (табл. 2). Відзначалося зниження СРБ (6,3 ± 3,5 г / л до лікування і 3,8 ± 1,8 г / л після, р = 0,034) у 2-й групі і тенденція до зниження СРБ в 1-й групі (5 , 7 ± 3,7 г / л і 4,3 ± 2,2 г / л, р = 0,08).

На тлі терапії БРА виявлялася тенденція до нормалізації СКФ. Так, у пацієнтів з гіпофільтраціей відзначено середнє підвищення СКФ з 68,4 ± 5,8 до 71,3 ± 7,1 мл / хв / 1,73 м2 (р = 0,21), у пацієнтів з гиперфильтрацией - зниження середніх значень СКФ зі 130,2 ± 5,2 до 113,3 ± 14,8 мл / хв / 1,73 м2 (р = 0,14). Кількість пацієнтів з гиперфильтрацией зменшилася на 1, а з гіпофільтраціей - на 2 людини, таким чином, СКФ нормалізувалася у 12% з числа 25 пацієнтів з початковими порушеннями.

Нами констатовано зниження індексу інсулінорезистентності при прийомі валсартану: в 1-й групі НОМА-IR знизився з 3,4 ± 1,9 до 2,9 ± 1,2 (р = 0,02), у 2-й групі - з 3 , 7 ± 2,1 до 3,3 ± 1,5 (р = 0,08). Цей факт підтверджує вплив валсартану на PPAR-гамма (пероксімальние) рецептори, які беруть участь в регуляції метаболізму глюкози за допомогою поліпшення чутливості периферичних тканин до інсуліну, особливо у осіб з первинною АГ [16]. В обох групах виявлена ​​тенденція до поліпшення ліпідного профілю, причому більш виразна у 2-й групі: рівень ТГ знизився на 0,4 ммоль / л (р = 0,06), ХС НП на 0,3 ммоль / л (р = 0 , 12). Однак в цілому зміни НОМА-IR і показників ліпідного обміну не можна назвати значними, що, ймовірно, пов'язано зі збереженням пацієнтами колишнього способу життя і досить високою поширеністю ожиріння в групах.

висновки

1. Артеріальна гіпертензія I ступеня у чоловіків працездатного віку асоційована з високим ризиком формування ХХН, метаболічними порушеннями, гіпертрофією і дисфункцією міокарда.
2. Пацієнтам з артеріальною гіпертензією I ступеня показана терапія низькими дозами блокатора рецепторів ангіотензину II (валсартана) - в дозі 40 мг на добу з можливим підвищенням до 80 мг на добу до досягнення нормотензії (менш 140/90 мм рт. Ст.).
3. Застосування блокатора рецепторів ангіотензину II протягом року дозволяє в абсолютної більшості хворих на артеріальну гіпертензію I ступеня домогтися нормалізації артеріального тиску, зниження «навантаження тиском», нормалізації добового профілю артеріального тиску, поліпшення стану і функціонування серцевого м'яза.
4. На тлі прийому блокатора рецепторів ангіотензину II у значної частини хворих на артеріальну гіпертензію I ступеня відзначається поліпшення показників швидкості гломерулярної фільтрації і зниження проявів ендотеліальної дисфункції, включаючи сечову екскрецію альбуміну.
5. Застосування блокатора рецепторів ангіотензину II (валсартана) надає позитивний ефект щодо зниження інсулінорезистентності та нормалізації ліпідного обміну, що дозволяє рекомендувати його для комплексної терапії хворих на артеріальну гіпертензію I ступеня з метаболічним синдромом.

література

1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz R., Redon J., Zanchetti A., Bohm M. et al. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESN) and the European Society of Cardiology (ESC). 2013 ESN / ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2013. Vol. 31, № 7. Р. 1281-1357.
2. Sipahi I., Swamiinathan A., Natesan V., Debanne SM et al. Effect of antihypertensive therapy on incident stroke in cohorts with prehypertensive blood pressure levels: a meta-analysis of randomized controlled trials // Stroke. 2012. Vol. 43, № 2. Р. 432-440.
3. Sarafidis PA, Li S., Chen SC Hypertension awareness, treatment, and control in chronic kidney diseseas // Am. J. Med. 2008; 121: 332-340.
4. Mangia G., Fagard R., Narkiewicz R., Redon J., Zanchetti A., Bohm M. et al. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ECN) and the European Society of Cardiology (ESC). 2013 ESN / ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2013. Vol. 31, № 7. P. 1281-1357.
5. J ulius S., Kjeldsen SE, Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial // Lancet. 2004. Vol. 363. P. 2022-2031.
6. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM et al. INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. 2003; 290: 2805-2816.
7. Dahlof B., Sever PS, Poulter NR, Wedel H. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 895-906.
8. The ACCORD Study Group: effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus // N Engl J Med. 2010 року; 17: 1575-1585.
9. Конраді А. О. Молодий і літній пацієнт з артеріальною гіпертензією: особливості лікування // Артеріальна гіпертензія. 2014. 20 (5): 406-414.
10. Бурмагіна А. Г., Миколаїв А. Ю. Асоціація предгіпертензіі з факторами ризику хронічної хвороби нирок, гіпертонічної хвороби, атеросклерозу // Клінічна нефрологія. 2012. 5-6: 15-18.
11. Pontremoli R., Nicolella C., Viazzi F. et al. Microalbyminuria is an early marker of target organ damage in essential hypertension // Am. J. Hypertens. 1998; 11 (4): 430-438.
12. Шаріпова Г. Х., Чазова І.Є. Особливості ураження нирок при артеріальній гіпертонії з наявністю і відсутністю метаболічного синдрому // Російський кардіологічний журнал. 2008; 6: 1-10.
13. Bakris GL Microalbyminuria: what is? // Clin Hypertens. 2001; 3: 99-102.
14. Шишкін А. Н., Линдіна М. Л. Ендотеліальна дисфункція та артеріальна гіпертензія // Артеріальна гіпертензія. 2008; 4: 315-319.
15. Solomon SD, Janardhanan R., Verma A. et al. For the Valsartan In Diastolic Dysfunction (VALIDD) Investigators. Effect of angiotensin receptor blockade and antihypertensive drugs on diastolic function in patients with hypertension and diastolic dysfunction: a randomized trial // Lancet. June 23, 2007; 369: 2079-2087.
16. The NAVIGATOR study Group. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events // N. Eng. J. Med. 2010. Vol. 362, № 16. P. 1440-1490.

А. Г. Бурмагіна
А. Ю. Миколаїв, доктор медичних наук, професор
А. В. Малкоч1, кандидат медичних наук

ГБОУ ДПО РМАПО МОЗ РФ, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf