Ацетилсаліцилова кислота для первинної профілактики у пацієнтів з артеріальною гіпертензією

Істинну поширеність артеріальної гіпертензії (АГ) оцінити складно, за різними оцінками вона становить 30-45% в загальній популяції з тенденцією до збільшення з віком. Згідно з оновленими рекомендаціями по лікуванню АГ Європейського товариства кардіологів (ЕОК) від 2013 року, протягом останніх десятиліть були відзначені позитивні зміни в рівні середнього артеріального тиску (АТ) в різних країнах, проте стійку тенденцію до зменшення його значень зафіксовано не було [1] .

Недолік інформації про частоту і вираженості АГ став причиною використання так званих «сурогатів» для оцінки поширеності АГ [2]. Вважається, що одним з найбільш інформативних «сурогатів» є смертність від гострого порушення мозкового кровообігу (ГПМК), так як на даний момент АГ є найбільш значущим станом, на тлі якого розвивається інсульт. Була доведена сильна кореляція між поширеністю АГ і смертністю від ГПМК [3]. При оцінці Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я (ВООЗ) смертності від інсульту було виявлено, що в країнах Західної Європи останнім часом спостерігається тенденція до зменшення поширеності АГ на відміну від країн Східної Європи, де відзначений виразний ріст кількості смертей від ГПМК [4].

Таким чином, в даний час АГ залишається найбільш поширеним серцево-судинним захворюванням (ССЗ), яка сама по собі служить вагомим фактором ризику розвитку важких, нерідко фатальних ускладнень.

Високий артеріальний тиск, як причина розвитку серйозного ураження серцево-судинної системи і нирок, було описано у великому числі великих обсервацій. Ці дані були детально висвітлені в клінічних рекомендаціях ЕОК починаючи з перших видань [5, 6]. Офісне АТ (АТ, виміряний на прийомі у лікаря або в стаціонарі) знаходиться в прямому взаємозв'язку з частотою розвитку багатьох серцево-судинних подій (ССС), в т. Ч. ГПМК, гострий інфаркт міокарда (ГІМ), раптова смерть, серцева недостатність і атеросклероз периферичних артерій (АПА), а також вираженої ниркової недостатності [7, 8]. Цей взаємозв'язок зберігається у всіх вікових і етнічних групах [9, 10].

Розвиток ускладнень у пацієнтів з АГ спостерігається як на тлі високих цифр АТ, так і при відносно низьких цифрах (систолічний артеріальний тиск (САТ) 110-115 мм рт. Ст., Діастолічний АТ (ДАТ) 70-75 мм рт. Ст.). Було показано, що у осіб старше 50 років САД має більшу прогностичне значення, ніж ДАТ [11]. Крім того, пульсовий АТ має додаткове значення у літніх людей, а пацієнти з ізольованою систолічною АГ мають високий ризик серцево-судинних ускладнень [1].

Необхідно відзначити, що більше значення у визначенні ризику ускладнень і прогнозу пацієнтів мають амбулаторні значення АТ (самостійне вимірювання артеріального тиску і добове моніторування АТ), так як вони більш об'єктивно відображають дійсний рівень АГ пацієнта в умовах його звичного способу життя.

Зв'язок АТ із захворюваністю і смертністю від ССЗ сильно варіює залежно від наявності додаткових факторів ризику. Величезне значення мають метаболічні розлади (порушення вуглеводного, ліпідного обміну, гіперурикемія), тісно пов'язані з АГ [1].

Протягом тривалого часу рекомендації з лікування АГ були спрямовані на зниження цифр АТ, що вважалося єдиною або однією з головних цілей, що визначають як необхідність, так і вид обраної терапії. Цей підхід був заснований на тому, що зниження артеріального тиску саме по собі, незалежно від того, якими методами воно досягнуто, дозволяє в значній мірі зменшити ризик серцево-судинної системи. Однак в 1994 р ЕОК, Європейське суспільство гіпертонії (ЕОГ) і Європейське Співтовариство атеросклерозу (ЕОА) розробили рекомендації щодо профілактики ішемічної хвороби серця (ІХС) в клінічній практиці. У них було відзначено, що всім пацієнтам повинні проводитися заходи щодо запобігання ІХС та її аналогів відповідно до загального серцево-судинним ризиком (РСР). В даний час цей підхід прийнятий повсюдно і включений в рекомендації ЕОК по лікуванню АГ 2003, 2007, 2013 роки. [1, 5, 6]. Ця концепція заснована на тому факті, що лише невелика частка пацієнтів з АГ мають ізольоване підвищення АТ - основна маса хворих має додаткові фактори РСР. Крім того, при наявності супутньої патології АТ та інші фактори РСР можуть взаємно підсилювати один одного, при цьому підсумковий РСР буде більше суми ризиків при кожному з станів. В результаті у пацієнтів з високим РСР стратегія гіпотензивної терапії може сильно відрізнятися від осіб з низьким ризиком. Таким чином, терапевтичний підхід повинен бути заснований як на визначенні ступеня підвищення АТ, так і на оцінці загального РСР [1].

Визначення ступеня загального РСР не складає труднощів в окремих популяціях пацієнтів, у т. Ч. З анамнезом ССЗ, цукровим діабетом, вродженими вадами серця або при наявності одного з чинників ризику (ФР). При всіх описаних станах РСР оцінюється як високий або дуже високий, що вимагає інтенсивних заходів щодо зниження ризику. Однак велика кількість пацієнтів з АГ не можна віднести ні до однієї із зазначених категорій. У таких випадках для визначення РСР потрібне використання спеціальних моделей [1].

На підставі великих європейських когортних досліджень була розроблена модель SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation). Ця загальновідома модель дозволяє встановити ризик смерті від ССЗ протягом 10 років і включає в себе оцінку віку, статі, куріння, рівня загального холестерину і САД [12]. У табл. 1 наведені приклади, з яких видно, що в залежності від комбінації цих факторів люди одного віку можуть мати принципово різний прогноз.

Окрему увагу при оцінці РСР слід приділяти виявленню ураження органів-мішеней, так як виникають при АГ безсимптомні порушення функціонування окремих органів сигналізують про прогресії серцево-судинного континууму, що в значній мірі погіршує прогноз навіть при малій кількості ФР [1].

Таким чином, запобігання ССЗ у пацієнтів з АГ є комплексним завданням, яка включає в себе не тільки необхідність зниження АТ, але і вплив на додаткові ФР. Методами її рішення є заходи щодо зміни способу життя, а також призначення додаткових лікарських препаратів, в тому числі цукрознижувальних засобів при порушеннях вуглеводного обміну, гіполіпідемічних препаратів при дисліпідемія (перш за все, статинів), а також антиагрегантов.

У 2009 р був опублікований великий метааналіз, присвячений вторинній профілактиці ССЗ, в якому було виявлено, що призначення ацетилсаліцилової кислоти (АСК) веде до абсолютного зниження частоти серцево-судинних ускладнень (ССО), при цьому великі кровотечі спостерігаються відносно рідко [13]. Однак при первинній профілактиці співвідношення шкоди і користі не таке значне: абсолютне зменшення частоти ССО лише трохи перевершує частоту розвитку великих кровотеч. Однак в окремих групах пацієнтів при первинній профілактиці спостерігається більш виражений ефект АСК. І хоча завершення на цей момент дослідження пацієнтів з цукровим діабетом поки не показали достовірного переваги антиагрегантної терапії, при субаналізів дослідження HOT (Hypertension Optimal Treatment, 1998) було виявлено, що призначення АСК в значній мірі зменшувало частоту ССЗ і смерті у пацієнтів зі зниженою швидкістю клубочкової фільтрації (СКФ) [14]. Найкращі результати спостерігалися у хворих з ШКФ <45 мл / хв / 1,73 м2. У цій групі ризик кровотечі був помірним в порівнянні з високою ефективністю щодо запобігання розвитку ССЗ [15].

В ході дослідження HOT вперше була зроблена спроба вивчити, який вплив на розвиток ССЗ надає призначення АСК у пацієнтів з АГ [14]. Було набрано 18 790 пацієнтів з 26 країн у віці 50-80 років (середній вік 61,5 років) з АГ і ДАТ 100-115 мм рт. ст. (В середньому 105 мм рт. Ст.). З них 9399 хворим була призначена АСК в дозі 75 мг на добу, а 9391 отримували плацебо. В результаті було показано, що АСК знижувала ризик розвитку великих ССС (нефатальний ГІМ, нефатального ГПМК, серцево-судинна смерть) на 15% (р = 0,03) а інфарктів міокарда - на 36% (р = 0,02). При цьому позитивного профілактичного дії щодо ГПМК не спостерігалося (табл. 2).

Всього було зареєстровано 129 нефатальних кровотеч в групі АСК і 70 в групі плацебо, фатальні ж спостерігалися всього у 7 і 8 пацієнтів відповідно (табл. 3).

Дослідження ефективності низьких доз АСК в порівнянні з плацебо у пацієнтів з контрольованою артеріальною гіпертензією, дозволило довести позитивну дію препарату на розвиток фатальних і нефатальних ГІМ, частота яких знизилася на 36%, що дозволяє запобігти 1,5 випадку ГІМ на 1000 пролікованих пацієнтів в 1 рік (2 , 5 ГІМ на 1000 пацієнтів з цукровим діабетом) на додаток до ефекту від самої гіпотензивної терапії. Це досягається без збільшення ризику ГПМК, які спостерігалися в групах АСК і плацебо з однаковою частотою. Крім того, значний позитивний ефект спостерігався відносно великих ССС, частота яких була знижена на 15%. Також на тлі прийому АСК у пацієнтів з АГ була виявлена ​​статистично незначна тенденція до зниження серцево-судинної і загальної смертності. Відносно безсимптомних ГІМ профілактичний ефект менш виражений, однак автори пропонують розцінювати безсимптомний ГІМ як більш м'який варіант предотвращенного симптомного ГІМ.

Незважаючи на те, що число фатальних кровотеч була однаковою в групі АСК і плацебо, загальна частота кровотеч (в основному, шлунково-кишкових і носових) була в 1,8 рази вище в групі Аспірину, p <0,01. І число кровотеч на тлі АСК в дослідженні HOT не перевищувало таке в дослідженнях з вторинної профілактики на тих же дозах АСК.

Переваги антиагрегантної терапії АСК були показані у пацієнтів з добре контрольованою АГ, тому ці результати не можна поширювати на хворих з нестабільним АТ. Для зниження ймовірності геморагічного інсульту перед початком антиагрегантної терапії необхідно підібрати адекватну гіпотензивну терапію.

Для того щоб впровадити результати HOT в клінічну практику, було проведено додаткове дослідження (субаналіз) [16] з метою визначити, які групи пацієнтів отримують найбільшу користь від призначення АСК. Хворі, включені в дослідження, були розділені відповідно до ступеня загального ризику відповідно до шкали ВООЗ, а також іншими факторами ризику, представленими в табл. 4.

Це дослідження показало, що достовірну перевагу терапії АСК спостерігалося в підгрупі пацієнтів з рівнем креатиніну більше 150 ммоль / л. У цій групі відносний ризик (ВР) великих ССС склав 0,595 (95% ДІ 0,387-0,913), ДР ​​ГІМ - 0,193 (95% 0,056-0,670). На рис. показано, що у пацієнтів з підвищеним рівнем креатиніну на тлі терапії АСК спостерігається значуще зниження частоти розвитку великих ССС (на 86%), ГІМ (на 86%), серцево-судинної (на 45%) і загальної (на 39%) смертності. Крім того, відзначена статистично незначна тенденція до зменшення частоти ГПМК.

Кількість фатальних ГІМ в дослідженні HOT було невелике і тому окремо не оцінює.

Субаналіз впливу АСК на частоту розвитку фатальних і нефатальних кровотеч не виявив значущих відмінностей між підгрупами, а значить, геморагічні ускладнення на тлі терапії АСК виникали випадковим чином, незалежно від базового рівня РСР.

Також були оцінені абсолютні користь (зменшення частоти великих ССС і ГІМ) і ризик (збільшення ризику кровотеч) на тлі лікування АСК. Більш виражене зменшення числа великих ССС, ніж в цілому в дослідженні, зазначалося в підгрупі пацієнтів з високим і дуже високим ризиком, з базовим САД більше 180 мм рт. ст. або базовим ДАТ більше 107 мм рт. ст. і у пацієнтів з високим рівнем креатиніну (табл. 5).

Крім того, в перерахованих підгрупах спостерігалося зменшення частоти розвитку ГІМ. На противагу цьому ризик великих кровотеч становив 1,0-2,0 (в середньому, 1,4) кровотечі / 1000 пацієнтів-років і не залежав від базового РСР і САТ / ДАТ на момент включення в дослідження.

В абсолютних значеннях застосування низьких доз АСК для первинної профілактики ССО показало помірну ефективність і дозволяло запобігти тільки 1,6 великого ССС на 1000 пацієнтів-років; т. е. для запобігання одного події необхідно пролікувати 176 пацієнтів протягом 3,8 року. Однак у пацієнтів з високим і дуже високим ризиком, а також з високим артеріальним тиском на момент включення використання Аспірину супроводжувалося значним перевагою (запобігання 3,1-3,3 ССС / жінкороків); в цих підгрупах для запобігання події необхідно пролікувати всього 82-91 пацієнта протягом 3,8 року. Саме значуще перевагу від терапії АСК було виявлено в підгрупі хворих з рівнем креатиніну> 150 ммоль / л, в якій призначення препарату дозволяло запобігти 13 великих ССС / 1000 пацієнтів-років (7 з яких - серцево-судинна смерть), а для запобігання одного події потрібно пролікувати тільки 22 пацієнта протягом 3,8 року.

Так як розвиток кровотеч не залежало від РСР, переваги призначення АСК очевидно перевершують ризик у пацієнтів в підгрупі з високим базовим РСР.

Таким чином, в ході субаналізів був зроблений висновок, що терапія АСК в якості первинної профілактики у пацієнтів з АГ має перевагу в тих випадках, коли не дивлячись на адекватну гіпотензивну терапію у хворого зберігається високий ризик серцево-судинної системи (на рівні 11-15 подій / 1000 паціенто- років). На підставі цього дослідники запропонували включити в рекомендації інформацію про те, що низькі дози АСК показані пацієнтам з помірним підвищенням рівня креатиніну, а також вона може бути розглянута в разі високого і дуже високого загального РСР або у хворих з більш високим рівнем артеріального тиску. Як тільки РСР знижується за рахунок інтенсивної гіпотензивної терапії, абсолютна користь від призначення АСК зменшується, тоді як абсолютний ризик геморагічних ускладнень (крім, можливо, внутрішньочерепних крововиливів) залишається колишнім незалежно від досягнутого рівня артеріального тиску.

Результати дослідження HOT і, зокрема, його субаналізів незабаром були включені в оновлені рекомендації з лікування АГ. В даний час, згідно з європейськими рекомендаціями [1], АСК може бути призначена тільки в разі досягнення цільового АТ. Антиагрегантная терапія, переважно низькодозового, повинна проводитися всім пацієнтам з ССЗ в анамнезі (клас IA), а також розглядатися у пацієнтів зі зниженою нирковою функцією або високим РСР (клас IIA-B). Застосування АСК не рекомендується у хворих з низьким і середнім ризиком, так як в цьому випадку перевага від лікування не перевищує його негативні ефекти (клас IIIA). Необхідно відзначити, що, за даними останнього метааналізу, при первинній профілактиці низькими дозами АСК спостерігалося зменшення онкологічної захворюваності та загальної смертності [17].

Вітчизняні рекомендації, засновані на європейських, також пропонують застосовувати АСК в низьких дозах (75-150 мг на добу) після перенесеного ГІМ, ГПМК або транзиторної ішемічної атаки, якщо немає загрози кровотечі [18]. Субаналіз дослідження HOT тут також знаходить своє відображення: низька доза АСК показана пацієнтам старше 50 років з помірним підвищенням рівня сироваткового креатиніну або з дуже високим ризиком ССО навіть при відсутності інших ССЗ [18]. Відзначено, що користь від зниження ризику ССО при використанні АСК перевищує ризик розвитку кровотечі. Для мінімізації ризику геморагічного ГПМК лікування АСК слід починати тільки після досягнення цільових цифр АТ [18].

У той же час американські рекомендації щодо профілактики ССЗ [19] пропонують призначати АСК в дозі 75-100 мг на добу всім пацієнтам старше 50 років без ознак ССЗ (рівень 2В). При цьому в коментарях наголошується, що вплив АСК на загальну смертність в 10-річний період незначно і не залежить від рівня РСР. У пацієнтів з помірним і високим ризиком користь від зниження ризику ГІМ на тлі терапії нівелюється підвищенням ризику великих кровотеч. Незалежно від ступеня ризику немає сенсу від тривалого призначення пацієнту препарату, користь від якого мало відчутна. Таким чином, АСК, ймовірно, слід призначати тільки тим пацієнтам, у яких запобігання ГІМ значно важливіше, ніж небезпека геморагічних ускладнень.

література

1. Mancia G. et al. ESH / ESC Керівні принципи для лікування артеріальної гіпертензії: робоча група з лікування артеріальної гіпертензії Європейського товариства гіпертонії (ESH) та Європейського товариства кардіологів (ESC) // J Hypertens. 2013. 31 (7): с. 1281-357.
2. Costanzo S. et al. Поширеність, поінформованість, лікування та контроль гіпертензії у здорових незв'язаних чоловічих і жіночих пар європейських регіонів: профіль харчової приналежності в європейських громадах з різним ризиком інфаркту міокарда - вплив міграції як модель проекту взаємодії генів та середовища Гіпертенс. 2008. 26 (12): с. 2303–2311.
3. Wolf-Maier K. et al. Поширеність артеріальної гіпертензії та рівень артеріального тиску у 6 країнах Європи, Канаді та США // JAMA. 2003. 289 (18): с. 2363–2369.
4. Redon J. et al. Смертність від інсульту та тенденції від 1990 до 2006 року в 39 країнах Європи та Центральної Азії: наслідки для контролю високого кров'яного тиску // Eur Heart J. 2011. 32 (11): с. 1424–1431.
5. Європейське товариство гіпертонії-Європейське товариство кардіологів керівництво для лікування артеріальної гіпертензії // J Hypertens. 2003. 21 (6): с. 1011–1053.
6. Mansia G. et al. ESH-ESC Методичні вказівки для лікування артеріальної гіпертензії: робоча група для лікування артеріальної гіпертензії Європейського товариства гіпертонії (ESH) та Європейського товариства кардіологів (ESC) // Blood Press. 2007. 16 (3): с. 135–232.
7. Britton KA, Gaziano JM, Djousse L. Нормальний систолічний артеріальний тиск і ризик серцевої недостатності у американських лікарів-чоловіків // Eur J Heart Fail. 2009. 11 (12): с. 1129–1134.
8. Калаїцидіс Р.Г., Бакрис Г.Л. Передгіпертензія: чи актуальна вона для нефрологів? // Нирки Int. 2010. 77 (3): с. 194–200.
9. Lawes CM et al. Показники артеріального тиску і серцево-судинні захворювання в Азіатсько-Тихоокеанському регіоні: об'єднаний аналіз // Гіпертензія. 2003. 42 (1): с. 69–75.
10. Brown DW, Giles WH, Greenlund KJ Параметри артеріального тиску і ризик смертельного інсульту, дослідження смертності NHANES II // Am J Hypertens. 2007. 20 (3): с. 338–341.
11. Vishram JK et al. Вплив віку на важливість систолічного та діастолічного артеріального тиску для ризику інсульту: проект MOnica, ризик, генетика, архівування та монографія (MORGAM) // Гіпертонія. 2012. 60 (5): с. 1117–1123.
12. Conroy RM et al. Оцінка десятирічного ризику смертельних серцево-судинних захворювань в Європі: проект SCORE // Eur Heart J. 2003. 24 (11): с. 987-10-03.
13. Antithrombotic Trialists, C. et al. Аспірин у первинному та вторинному профілактиці судинних захворювань: спільний метааналіз даних окремих учасників рандомізованих досліджень // Lancet. 2009. 373 (9678): стор. 1849–1860.
14. Hansson L. et al. Вплив інтенсивного зниження артеріального тиску та низьких доз аспірину у хворих на гіпертонічну хворобу: основні результати рандомізованого дослідження «Оптимальне лікування гіпертонією» (HOT). HOT Study Group // Ланцет. 1998. 351 (9118): с. 1755–1762.
15. Zanchetti A. et al. Користь і шкода низьких доз аспірину в добре оброблених гіпертоніках при різному базовому серцево-судинному ризику // J Hypertens. 2002. 20 (11): с. 2301–2307.
16. Jardine MJ et al. Аспірин є корисним у пацієнтів з гіпертонічною хворобою з хронічною хворобою нирок: постконфляційний аналіз підгруп рандомізованого контрольованого дослідження // J Am Coll Cardiol. 2010. 56 (12): с. 956–965.
17. Rothwell PM et al. Короткочасні ефекти щоденного аспірину на захворюваність на рак, смертність та безсудинну смерть: аналіз часового ходу ризиків та переваг у 51 рандомізованих контрольованих дослідженнях // Lancet. 2012. 379 (9826): с. 1602–1612.
18. Чазова И. Е., Ратова Л. Г., Бойцов С. А. Діагностика та лікування артериальной гипертензии (Системные гипертензии) // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5–27.
19. Vandvik PO et al. Первинна та вторинна профілактика серцево-судинних захворювань: Антитромботична терапія та профілактика тромбозу, 9-е видання: Американський коледж лікарів грудної клітини Доказові клінічні практики // Груди. 2012. 141 (2 додатки): стор. e637S-68S.

А. В. Мелехов1, кандидат медичних наук
Е. Е. Рязанцева

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. І. Пирогова МОЗ РФ, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Анотація. Дослідження HOT показало, що прийом ацетилсаліцилової кислоти пацієнтами з артеріальною гіпертензією (АГ) знижує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень та інфаркту міокарда. Результати досліджень та результати, якщо його субаналіз вже враховано у нових рекомендаціях щодо лікування АГ.

Купити номер з цією статтею в pdf