Сечова кислота - маркер і / або новий фактор ризику розвитку серцево-судинних ускладнень?

Російський університет дружби народів, Москва

Гіперурикемія - часта знахідка в клінічній практиці. Значний вплив на рівень сечової кислоти (УМК) надають демографічні фактори: географія, раса, стать і вік. За даними різних досліджень, гіперурикемія спостерігається у 2% дорослого населення США, 17% населення Франції, 7% - Іспанії, 19,3% - Росії [4,8]. Найчастіше вона зустрічається у представників чорної раси і у чоловіків. Низький рівень урикемии у жінок репродуктивного віку пояснюється впливом естрогенів на канальцеву екскрецію уратів, підвищення їх ниркового кліренсу. З початком менопаузи рівень урикемии наближається або дорівнює такому у чоловіків відповідного віку. Ці фізіологічні зміни супроводжуються збільшенням частоти виникнення подагри [8]. У чоловіків УМК залишається досить постійним протягом усього життя. У дітей УМК завжди нижче, ніж у дорослих, під час пубертантного періоду він підвищується, досягаючи дорослих значень. Алкоголь, порушення ниркової функції і ожиріння також асоціюються з більш високим рівнем сечової кислоти.

Сечова кислота (МК) є кінцевим продуктом пуринового метаболізму. Це слабка органічна кислота, понад 98% якої іонізується в мононатріевий урат. За концентрації останнього визначається УМК. Сечова кислота, синтезується головним чином, в селезінці, потім надходить у загальний кровообіг, де тільки невеликий її відсоток (менше 4%) зв'язується з білком. Екскретується МК нирками.

Нормальний рівень МК становить 6,5-7 мг / дл у чоловіків і 6-6,5 мг / дл у жінок. Рівень МК більше 7,0 мг / дл пов'язаний з підвищеним ризиком розвитку подагри або нефролитиаза. Гіперурикемія може виникати внаслідок підвищеної продукції та / або зниження ниркової екскреції МК. Найбільш часті причини підвищення УМК представлені в таблиці 1 [6,8].

Клінічні дослідження

Позитивна зв'язок між УМК і коронарними і серцево-судинними захворюваннями встановлена майже 50 років тому. Перші припущення, що УМК може бути пов'язаний з серцево-судинними захворюваннями, з'явилися в Британському медичному журналі в 1886 році. До кінця століття проникливі клініцисти вже знали, що у пацієнтів, які страждають на подагру, значно частіше зустрічаються серцево-судинні захворювання. Потім, до середини XX століття Samuel Levine виявив, що у пацієнтів з доведеними коронарними захворюваннями значно підвищено УМК у порівнянні з групою контролю, однаковою за віком і статтю. Ці клінічні спостереження дали поштовх офіційним епідеміологічним дослідженням другої половини XX століття. У дослідженнях спостерігали як популяцію в цілому, так і групи пацієнтів з певними захворюваннями. Для більшості з них питання про УМК був вторинним, головним було знайти спільні передумови розвитку серцево-судинних і особливо коронарних захворювань. Більшість досліджень підтвердило роль сечової кислоти, як фактора ризику серцево-судинних захворювань [6]. У таблицях 2 і 3 підсумовані основні дослідження по сечовий кислоти.

Переглянути таблицю 2

Першим дослідженням подібного роду серед американської популяції було National Health and Nutrition Epidemiologic Study (NHANES). 14000 пацієнтів, випадково вибраних з 1970 по 1971 рік, що представляють внутрішню американську популяцію, спостерігалися з моменту включення в дослідження до летального результату. Перші результати, опубліковані в 1984 році, виявили зв'язок між вихідним рівнем МК і серцево-судинними наслідками, але зв'язок був незалежно значущою тільки у жінок [6,9].

10 років по тому Michael H. Alderman et al. перевірили ще раз ці результати, спостерігаючи цих пацієнтів до 1992 року. За цей час показник смертності збільшився більш ніж в 2 рази (1593 випадки). З більшою впевненістю тепер можна було говорити про достовірної зв'язку УМК з серцево-судинними подіями. Раніше виявлена ​​тільки у жінок позитивний зв'язок УМК з серцево-судинної захворюваністю була виявлена ​​і у чоловіків. Більш того, поділ спостережуваних на раси показало, що УМК у чорних і жінок був вище, ніж у білих і чоловіків. Фактично ризик розвитку серцево-судинних захворювань у чорних чоловіків збільшувався лише в 2 рази, в той час як у чорних жінок - в 8 раз. Більш високий показник спостерігався у жінок старше 45 років. Аналогічні результати були отримані і в дослідженні Honolulu Heart Study [9].

Gertler et al. ще в 1951 році повідомили про зв'язок між УМК і інфарктом міокарда. З тих пір проведені великі епідеміологічні дослідження підтвердили позитивний зв'язок між підвищенням рівня сечової кислоти і ризиком коронарних захворювань як у загальній популяції [7,20], так і серед гіпертензивних пацієнтів [7,21,24]. Питання про те, чи є високий УМК незалежним чинником ризику розвитку коронарних захворювань, випадковим підвищенням або маркером дегенеративних судинних захворювань, ще поки не вирішене. Можливим механізмом, за допомогою якого УМК може впливати на коронарний ризик, є збільшення адгезії і агрегації тромбоцитів, антиоксидантної здатності і освіти вільних радикалів, оксидантний стрес і ураження нирок при артеріальній гіпертонії [19], однак точний механізм поки не встановлено.

Незважаючи на те, що численні дослідження виявили, що зв'язок між УМК і коронарної захворюваністю обумовлена ​​гіпертонією, використанням діуретиків, гіперліпідемією або раніше існуючими коронарними захворюваннями, в деяких дослідженнях виявлена ​​незалежна від цих факторів зв'язок. Finnish Study виявило незалежну зв'язок між УМК і смертністю від серцево-судинних захворювань у жінок без захворювань серця в період з 5 по 12 рік спостереження, а не в перші 5 років. Подібна зв'язок у чоловіків не спостерігалася. Chicago Heart Association Detection in Industry Study виявило незалежну зв'язок між УМК і ризиком смертності від серцево-судинних захворювань у жінок, у чоловіків аналогічної зв'язку виявлено не було. У подальшому дослідженні, що включив більше 6000 жінок у віці 35-64 років, незалежна зв'язок між УМК і коронарної захворюваністю спостерігалася в основному у жінок від 55 до 64 років (тобто в постменопаузі), яку імовірно пояснили гормональним впливом. Причини статевих відмінностей поки не ясні. Вважається, що певну роль відіграють статеві гормони. Жінки, які приймають препарати естрогену і прогестерону, мають значно нижчий рівень МК, ніж ті, які їх ніколи не брали. Жінки в постменопаузі мають більш високий рівень МК, ніж інші.

У дослідженні ARIC не було виявлено зв'язку між УМК і ранніми проявами атеросклерозу (товщина інтими-медії сонної артерії при ультрасонографії) у чоловіків і жінок після встановлення всіх факторів ризику. З огляду на різні результати при дослідженні частоти серцево-судинних захворювань і їх мінливість в різних популяційних дослідженнях і різних вікових групах, можна сказати, що незалежна роль УМК у розвитку коронарної захворюваності у жінок дуже мала [7].

Найбільш вражаючі результати були отримані в дослідженнях Anker et al. в Великобританії у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю. Спочатку при спостереженні 112 пацієнтів було виявлено, що УМК - найсильніший предиктор не тільки виживання, але і частоти госпіталізацій. Пізніше ці результати були підтверджені при спостереженні окремої групи з 182 пацієнтів із застійною серцевою недостатністю. Фактично виявилося, що УМК - сильніший предиктор результатів, ніж фракція викиду або споживання кисню. Залежно від показника УМК (> або <565 ммоль / л (9,7 мг / дл)) і показника VO2 (> або <14 мл / кг / хв) всіх пацієнтів із застійною серцевою недостатністю можна розділити на 4 групи за прогнозом 3 -х річної очікуваної смертності, яка може коливатися від 6% до 77% [6].

Кілька проспективних досліджень показали зв'язок УМК з серцево-судинними захворюваннями у пацієнтів з артеріальною гіпертонією. Два нещодавно завершилися тривалих епідеміологічних дослідження, в які включалися пацієнти з артеріальною гіпертонією, виявили сильну незалежну зв'язок вихідного УМК з серцевою захворюваністю і смертністю. Цей зв'язок значно посилювалася на тлі лікування. Перше проспективное дослідження включало 7978 пацієнтів, яким проводилося системне лікування гіпертонії [11]. Було зареєстровано 548 випадків захворюваності і смертності. Стратифікаційний аналіз показав, що зв'язок між УМК і серцево-судинної захворюваністю була у всіх підгрупах, включаючи пацієнтів з / без ознак хвороб нирок, які лікуються діуретиками, і тих, хто такої терапії не отримував. Грунтуючись на цінності УМК і контролі всіх відомих факторів ризику, можна говорити про сильної незалежної зв'язку з серцево-судинної захворюваністю. Фактично, відмінність в 1,45 мг / дл (0,086 ммоль / л) пов'язане з 22% відмінностей в події. Цей показник можна уявити краще, якщо порівняти УМК з іншими відомими факторами ризику. При мультіваріантном аналізі збільшення УМК на 1 мг / дл збільшує частоту серцево-судинних подій на 10% у пацієнтів з артеріальною гіпертонією, що рівноцінно підвищенню САД на 10 мм рт.ст. або підвищення рівня холестерину на 20 мг / дл. Аналіз цих даних показав взаємозв'язок між використанням діуретиків, УМК і серцевими подіями: у пацієнтів на діуретичної терапії з підвищенням УМК розвиток серцево-судинних подій зустрічається значно частіше [6].

Подальші дослідження в цій області проводилися Franse et al., Які спостерігали за рівнем МК серед учасників SHEP дослідження, які отримують антигіпертензивну терапію діуретиками [22]. У цьому плацебо-контрольованому дослідженні експериментальним препаратом був діуретик. До кінця 1 року спостереження тільки у 50% пацієнтів, які отримують активну терапію, УМК збільшився, по крайней мере, на 1 мг / дл. Потім всі пацієнти були розділені на 2 групи: тих, у кого УМК підвищувався в порівнянні з плацебо групою, і тих, у кого він не змінився. У цьому дослідженні було відзначено позитивний вплив лікування на зменшення частоти розвитку інфаркту міокарда, але тільки у тих пацієнтів, у кого УМК не піднімався вище 1 мг / дл. Пацієнти зі збільшенням УМКі0,06 ммоль / л мали такий же показник серцево-судинної захворюваності, як в плацебо групі (відносний ризик 0,96; 95% CI, 0,67-1,39). Пацієнти з підвищенням УМК <0,06 ммоль / л мали значуще менший ризик у порівнянні з групою плацебо (відносний ризик 0,56; 95% CI, 0,37-0,85) [1,11].

Ряд досліджень підкреслювали роль інсулінорезистентності та ожиріння. Інсулінорезистентність безумовно може підвищувати артеріальний тиск, збільшуючи тубулярну реабсорбцію натрію або підвищуючи активність симпатичної нервової системи. У деяких популяційних дослідженнях спостерігалася зв'язок гіперурикемії з САТ і ДАТ. Після встановлення ІМТ цей зв'язок значно послабилася, що може свідчити про велику роль ожиріння в даних взаєминах [7].

Механізми, що лежать в основі підвищення УМК у пацієнтів з артеріальною гіпертонією, точно не відомі. Немає даних про те, що підвищений УМК збільшує судинний ризик або смертність незалежно від інших серцево-судинних факторів ризику, навіть при використанні діуретиків [21]. Таблиця 3 підсумовує результати більшості досліджень по УМК і серцево-судинного ризику у даних пацієнтів [7].

Зв'язок між УМК і серцево-судинної захворюваністю спостерігалася, по крайней мере, в 20 епідеміологічних і клінічних дослідженнях, що включають понад 100000 пацієнтів [15-18,25]. Детальний огляд показує, що за результатами зв'язок між УМК і частотою коронарних захворювань, смертністю від серцево-судинних захворювань і смертністю від будь-яких причин є спірною. Більш ніж у половині досліджень (11 з 20, 55%) [15-18] знайдена значуща незалежна зв'язок між УМК і клінічними подіями в більшості підгруп (у жінок). Решта дослідження привели до висновку, що вищевказана зв'язок не може бути пояснена взаємодією між сечовий кислотою та іншими факторами ризику [25]. Це протиріччя може бути пояснено комплексом взаємозв'язків між УМК, серцево-судинними факторами ризику, різним дизайном популяційних досліджень і аналізом результатів, що може бути проілюстровано на прикладі Фрамінгемского дослідження [10,25]. Це общепопуляціонное дослідження не виявило будь-якого зв'язку між УМК з серцево-судинними подіями після стабілізації найбільш мінливих чинників. Тільки 1/3 чоловіків і 30% жінок страждали артеріальною гіпертонією, 5% чоловіків і 10% жінок приймали діуретики під час дослідження УМК, а функція нирок взагалі не приймалася до уваги. На противагу, Verdecchia et al. [18] виявили, що підвищення УМК у білих пацієнтів з нелікованої артеріальною гіпертонією пророкує підвищення ризику серцево-судинної захворюваності і смертності від будь-яких причин. Рівень сироваткових уратів> = 6,2 мг / дл у чоловіків і> = 4,6 мг / дл у жінок пов'язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних подій (1,73; 95% CI, 1,02-3,79) і смертності від будь-яких причин (1,63; 95% CI, 1,02-2,57). Так як в це дослідження включалися тільки нелікованих пацієнти, інформації про прогностичному значенні і зміні УМК на тлі антигіпертензивного лікування немає [8].

З підвищенням УМК зростає ризик розвитку подагри і нефролітіазу, однак лікувати безсимптомну гіперурикемію недоцільно. У Hypertension Detection and Follow-up Program частота подагричних атак становила 2,7% за 5-річний період. Більш того, не було зв'язку між підвищеним УМК і рівнем креатиніну крові, що говорить про те, що ні вихідний УМК, ні його зміни не викликалися пошкодженням нирок на тлі лікування. Передбачалося, що УМК крові буде збільшуватися в результаті того, що на останній фазі пуринового метаболізму утворюються реактивні кисневі радикали, які відіграють важливу роль в пошкодженні тканин, і їх кількість зростає у пацієнтів з артеріальною гіпертонією. Сечова кислота може також впливати на атеросклеротичний процес шляхом впливу на вироблення цитокінів. Чи сприяє призначення алопуринолу, інгібуючої ксантиноксидазу і знижує синтез сечової кислоти, на додаток до антигіпертензивної терапії максимальному позитивному впливу на серцево-судинну систему, залишається поки областю для подальших досліджень [8].

Механізм, что пояснює Підвищення УМК, поки Повністю НЕ ясний. Грунтуючись на попередніх дослідженнях, пріпускають, что Підвищення УМК у пацієнтів з артеріальною гіпертонією вінікає внаслідок Порушення ніркової екскреції, а самє Зменшення канальцевоїсекреції сечової кислоти [8,13]. Таке зниженя секреції может буті пов'язано з підвіщенням канальцевої реабсорбції натрію, індукованої інсуліном. Селективна інсулінорезістентність характерна для пацієнтів з артеріальною гіпертонією, а інсулін володіє сильним натрійудержівающім ефектом, Який супроводжується зниженя ніркової екскреції сечової кислоти. Гиперинсулинемия також здатна підвищувати активність симпатичної нервової системи, яка може сприяти підвищенню УМК в крові. Думка про те, що гіперурикемія може бути показником інсулінорезистентності, нещодавно підтвердилося 8-річним дослідженням, що довели зв'язок між УМК та інсулінорезистентністю [14]. Таким чином, гіперурикемія у пацієнтів з артеріальною гіпертонією може свідчити про інсулінорезистентності, яка безумовно пов'язана з підвищенням серцево-судинної захворюваності.

Припускають, що існує кілька потенційних механізмів, завдяки яким УМК може грати патогенетичну роль у розвитку серцево-судинної захворюваності або, навпаки, впливати на клінічні прояви у пацієнтів з встановленим атеросклерозом, але жоден з них поки не підтверджений. Очевидно, що підвищений УМК посилює оксигенацію ліпопротеїдів низької щільності і сприяє ліпідної пероксігенаціі. Підвищений УМК пов'язаний зі збільшеною продукцією вільних кисневих радикалів. Оксидантний стрес і підвищення оксигенації ліпопротеїдів низької щільності в стінці артерій може грати роль в прогресуванні атеросклерозу. Сечова кислота може бути залучена в адгезію і агрегацію тромбоцитів. Це породило гіпотезу про те, що гіперурикемія підвищує ризик коронарного тромбозу у пацієнтів з уже наявними коронарними захворюваннями [7].

Припускають, що підвищення УМК відображає пошкодження ендотелію [23]. Ендотеліальна дисфункція, що виявляється зниженням ендотелій-залежної судинної релаксації в результаті дії NO, звичайна для пацієнтів з цукровим діабетом та артеріальною гіпертонією і грає роль в розвитку атеросклерозу. В ендотеліальних клітинах присутня ксантин-оксид, який є генератором вільних кисневих радикалів. УМК і ксантин-оксид визначаються набагато в більшій концентрації в судинах, уражених атеросклерозом, ніж у здорової судинної тканини. Якщо цей механізм вірний, то підвищення УМК може бути точним маркером біологічного феномена, тісно пов'язаного з прогресуванням атеросклерозу, не будучи безпосередньо причиною розвитку процесу судинного ушкодження, в якому може бути винен ксантин-оксид [6].

У багатьох дослідженнях виявлено, що УМК пов'язаний з гіперліпідемією, особливо з гіпертригліцеридемією. Більш сильний зв'язок була виявлена ​​саме з трігліцерідамі, а не з холестерином, що призвело до припущення, що тригліцериди є проміжною ланкою між підвищенням УМК і підвищенням рівня холестерину. Була відзначена слабкий зв'язок між УМК і ліпопротеїдами високої щільності. Не ясно, чому гіперурикемія пов'язана з групою факторів ризику, але припускають, що УМК разом зі збільшенням ліпопротеїдів низької щільності може бути частиною синдрому інсулінорезистентності, який веде до коронарної захворюваності. Інсулінорезистентність і гіперінсулінемія можуть знижувати ниркову екскрецію МК незалежно від ожиріння і кліренсу креатиніну. Ймовірно, інсулін збільшує канальцеву реабсорбцію натрію, що супроводжується збільшенням реабсорбції МК. Інсулінорезистентність пов'язує гіпертонію, гіпертригліцеридемію і гіперурикемію. Однак МК пов'язана з тригліцеридами незалежно від рівня інсуліну натщесерце і ожиріння, показуючи, що механізм, що лежить в основі даної зв'язку, лише частково відноситься до інсулінорезистентності та ожиріння [7].

Підвищений УМК, очевидно, пов'язаний також з нирковою судинної резистентністю і має зворотну залежність від ниркового кровотоку. УМК корелює з екскрецією альбуміну з сечею, які є провісниками розвитку нефросклерозу, а порушення ниркової гемодинаміки передує порушенню метаболізму сечової кислоти у пацієнтів з нефропатією. Таким чином, гіперурикемія у пацієнтів з артеріальною гіпертонією найбільш ймовірно відображає порушення ниркової гемодинаміки.

власні дані

На кафедрі внутрішніх хвороб РУДН (Москва) проведено вивчення стану обміну МК у 491 хворого на артеріальну гіпертонію [1,2]. Частота народження гіперурикемії серед хворих на артеріальну гіпертонію з метаболічним синдромом становить 37,8% [2], без метаболічного синдрому - 22% [1]. При збільшенні тривалості захворювання число пацієнтів з гіперурикемією достовірно не змінювалося. Практично невивченим є значення порушень пуринового обміну в зміні добового профілю АТ. У наших спостереженнях у пацієнтів з підвищеним УМК спостерігалися більш низький ступінь добового індексу систолічного і діастолічного тиску і висока варіабельність АТ, при цьому відзначена прямий кореляційний взаємозв'язок між УМК і зменшенням СІ САД, СІ ДАТ і варіабельністю АТ [2]. Встановлено достовірні зв'язки між вмістом сечової кислоти в крові з середньодобовим значенням середнього АТ (r = 0,06, р <0,01), рівнем САД в денний час (r = 0,33, р <0,01) і добовим індексом ДАТ (r = -0,3, р <0,001) [1].

Був проведений кореляційний аналіз між показниками добового моніторування АТ і змістом МК крові. Хворі були розділені на 2 групи в залежності від концентрації сечової кислоти. 1-я з концентрацією МК крові вище 300 мкмоль / л (48% пацієнтів) і 2-я з концентрацією менше 300 мкмоль / л (52% пацієнтів) .У хворих на артеріальну гіпертонію з метаболічним синдромом пряму і достовірну кореляцію з УМК має садна, ІВ, достовірна зворотна залежність відзначена між саднити і СІ САД і ДАТ. У 1-й групі хворих кореляційні дані зберігалися, а кореляція з СІ САД і ДАТ була вище і достовірнішого. У 2-й групі хворих достовірних кореляційних відносин між показниками добового моніторування та рівнем сечової кислоти не відзначалося. Отримані дані свідчать, що група хворих з рівнем сечової кислоти вище 300 мкмоль / л є особливу групу, в якій ризик розвитку ураження органів-мішеней посилюється не тільки метаболічними розладами, а й порушенням добового профілю АТ. Дані кореляційного аналізу між УМК і метаболічними факторами ризику, такими як холестерин, ЛПНЩ, ЛПВЩ, тригліцериди і глюкоза сироватки крові, свідчать про наявність сильної кореляційної залежності, яка більш виражена у хворих 1-ї групи [2].

Таким чином, у пацієнтів з концентрацією МК більше 300 мкмоль / л більш виражені метаболічні фактори ризику, і їх зміст знаходиться в прямій залежності від УМК.

Встановлено прямий зв'язок між значенням індексу маси тіла і вмістом в крові тригліцеридів (r = 0,34, р <0,001), МК (r = 0,22, р <0,01) і глюкози (r = -0,37, р <0,01) по групі в цілому і більш виразна - в підгрупі чоловіків: тригліцериди (r = 0,42, р <0,01), МК (r = 0,38, р <0,01) і глюкоза (r = 0,4, р <0,01). Отримані дані свідчать про несприятливий прогностичному значенні підвищення індексу маси тіла у пацієнтів з артеріальною гіпертонією [1,5].

Вивчення УМК був проведено і в групі хворих на артеріальну гіпертонію з гіпертрофією лівого шлуночка. Більш високі значення МК виявлені у хворих з DD-генотипом (ID поліморфізмом гена АПФ). При проведенні багатофакторного кореляційного аналізу виявлено достовірний зв'язок між індексом маси міокарда лівого шлуночка і УМК (r = 0,271). При покроковому регресійному аналізі встановлено, що розвиток гіпертрофії лівого шлуночка асоціюється з УМК у пацієнтів старше 60 років (р = 0,0542) [3].

Препарати, що впливають на рівень сечової кислоти

Визнання того, що діуретики підвищують частоту подагричних атак, призвело лікарів до думки про гіперурикемічну ефекті цих препаратів. Не дивно, що в 1970-х роках, коли антигіпертензивна терапія стала більш розповсюдженою, вимір УМК стало стандартною процедурою при гіпертонії. В подальшому, при більш детальному вивченні було встановлено, що гіперурикемічний ефект діуретиків є дозозалежним.

Деякі препарати використовуються для зниження утворення сечової кислоти, наприклад, алопуринол. Препарат має здатність пригнічувати ксантиноксидазу, що бере участь у перетворенні гіпоксантину в ксантин і ксантину в МК. Недавні контрольовані дослідження у пацієнтів з цукровим діабетом і м'якою артеріальною гіпертонією показали, що алопуринол здатний не тільки гальмувати дію ксантин оксидази, але і покращувати ендотелій-залежну судинну релаксацію [12].

Нещодавно інтерес до ролі сечової кислоти посилився у зв'язку з появою лозартану - блокатора ангіотензинових рецепторів. Цей препарат за своєю суттю унікальний, тому що разом зі своїм неактивним попередником має здатність блокувати реабсорбцію секретуватися сечової кислоти в проксимальному канальці нирки, значно знижуючи УМК [6]. Не дивно, що інтерес до можливих сприятливим ефектам привів до початку великої кількості досліджень [6].

За даними деяких авторів, сприятливий вплив на УМК можуть надавати антагоністи кальцію, зокрема, исрадипин [1].

1. Кобалава Ж.Д. '' Клінічне і фармакодинамическое обгрунтування вибору антигіпертензивних препаратів у хворих есенціальною гіпертонією з супутніми чинниками ризику '' Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук. Москва-тисяча дев'ятсот дев'яносто сім, стр.181,216,280, 292.

2. Дроздов В.М. «Обмін сечової кислоти у хворих на гіпертонічну хворобу з метаболічним синдромом« Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук. Москва-1999.

3. Караулова Ю.Л. «Клініко-генетичні детермінанти чутливості / стійкості гіпертрофії лівого шлуночка до антигіпертензивної терапії». Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук. Москва-2001.

4. Бритов А.Н. «Питання профілактики і лікування гіпертонії на популяційному рівні». Клин. Мед.-1984, №9.

5. Бугаєва Н.В., Балкарія І.М. «Артеріальна гіпертонія і порушення пуринового обміну» Тер. Архів-1996 Т.68, №1-стр 36-39.

6. Alderman MH: Serum Uric Acid As a Cardiovascular Risk Factor for Heart Disease. Current Hypertension Reports 2001, 3: 184-189.

7. Goya Wannamethee S .: Serum Uric Acid Is Not an Independent Risk Factor for Coronary Heart Disease. Current Hypertension Reports 2001, 3: 190-196.

8. Ruilope LM, Garcia-Puig J .: Hyperuricemia and Renal Function. Current Hypertension Reports 2001, 3: 197-202.

9. Fang J, Alderman MN: Serum uric acid and cardiovascular mortality - The NHANES 1 Epidemiologic Follow-up Study, 1971-1992. JAMA 2000, 283: 2404-2410.

10. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D: Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and Death: The Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999 року, 131: 7-13.

11. Alderman MH, Cohen H, Madhavan S, Kivlighn S: Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients. Hypertension 1999 року, 34: 144-150.

12. Butler R, Morris AD, Belch JJF, et al .: Allopurinol normalizes endothelial dysfunction in type 2 diabetics with mild hypertension. Hypertension 2000, 35: 746-751.

13. Garcia Puig J, Ruilope LM: Uric acid as a cardiovascular risk factor in arterial hypertension. J Hypertens 1999 року, 17: 869-872.

14. Kerkalainen P, Sarlund H, Laakso M: Long- term association of cardiovascular risk factors with impaired insulin secretion and insulin resistance. Metabolism 2000, 49: 1247-1254.

15. Alderman MH, Cohen H, Madhavan S, Kivlighn S: Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients. Hypertension 1999 року, 34: 144-150.

16. Franse LV, Pahor M, DiBari M, et al .: Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Hypertens 2000, 18: 1149-1154.

17. Fang J, Alderman MH: Serum uric acid and cardiovascular mortality. The NHANES (Epidemiologic Follow-up Study, 1971-1992. JAMA 2000, 283: 2404-2410.

.18. Verdecchia P, Schillaci G, Reboldi GP, et al .: The relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The Piuma study. . Hypertension 2000,36: 1072-1078.

19. Johnson RJ, Kivlighn SD, Kim Y-G, et al .: Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricaemia in hypertension, cardiovascular disease, and renal disease. Am J Kidney Dis 1999 року, 33: 225-234.

20. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D: Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999 року, 131: 7-13.

21. Alderman MH, Cohen H, Madhavan S, Kivlighn S: Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients. Hypertension 1999 року, 34: 144-150.

22. France LV, Pahor M, Di Bari M, et al .: Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Hypertens 2000, 18: 1149-1154.

23. Bagnati M, Perugini C, Cau C, et al .: When and why a water -soluble antioxidant becomes pro-oxidant during copper-induced low-density lipoprotein oxidation: a study using uric acid. Biochem J 1999 року, 340: 143-152.

24. Verdecchia P, Schillaci G, Reboldi G, et al .: Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension: the Piuma Study. Hypertension 2000, 36: 1072 Отримати.

25. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D: Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: The Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999 року, 131: 7-13.