Синдром перевантаження залізом при хронічних захворюваннях печінки: фокус на неалкогольний жирової хвороба печінки

1. Роль заліза та його метаболізм в організмі людини
2. Механізми розвитку СПЖ
3. ознаки СПЖ
4. Механізми розвитку і клінічні прояви СПЖ при НЖБП
5. Лікування СПЖ при ХЗН

На сьогоднішній день синдром перевантаження залізом (СПР) при хронічних захворюваннях печінки (ХХН) недостатньо повно висвітлено в літературі і маловідомий практикуючому лікарю. При цьому СПЖ у даної категорії хворих часто є більш важким порушенням, ніж дефіцит заліза, і може призводити до необоротних наслідків [2, 5, 16].

В останні роки реєструється висока поширеність первинного СПЖ - спадкового гемохроматозу (НГ) в популяції (до 1: 250 серед жителів Північної Європи, маніфестних форми - 2: 1000), а також виявлені нові мутації в генах, що регулюють обмін заліза [8, 18, 23]. Тоді як далеко не всі клініцисти обізнані, що вторинний СПЖ, що виникає при розвитку ХХН, в тому числі при такій частій на сьогоднішній день патології, як неалкогольна жирова хвороба печінки (НЖБП), спостерігається майже у кожного третього пацієнта (в 20-30% випадків ). Нерідко при цьому, за даними деяких авторів, у 36,7% хворих ХХН виявляються мутантні гени в гетерозиготному стані (C282 / N, H63D / N), які самі по собі не приводять до розвитку НГ, однак при виникненні патології печінки сприяють маніфестації СПЖ [18, 28].

Результати досліджень свідчать, що раннє виявлення та лікування СПЖ у пацієнтів з ХХН дозволяє запобігти прогресуванню захворювання печінки до цирротической стадії і значно зменшує ризик гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) [2, 4, 26, 31].

У зв'язку з цим необхідні нові підходи до діагностики, оцінці клінічної картини, лікування даного стану і практичного фахівця актуально отримання відповідей на наступні питання:

1. Які роль заліза та його метаболізм в організмі людини?
2. Які існують механізми СПЖ?
3. Як проводити діагностику СПЖ у пацієнта з ХХН?
4. Які механізми і особливості клінічних проявів порушень обміну заліза при НЖБП?
5. Які існують способи лікування СПЖ?

Роль заліза та його метаболізм в організмі людини

В літературі останніх років з'явилися нові дані про метаболізм заліза (Fe) в організмі людини, в зв'язку з відкриттям білків-регуляторів, які беруть участь в обміні цього мікроелемента [1, 17, 20].

Відомо, що залізо є найважливішим елементом, що беруть участь у метаболізмі організмів, що живуть в середовищі, багатому киснем. Володіючи вираженими окислювально-відновні властивості, воно необхідне для транспорту кисню гемоглобіном, синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), роботи мітохондріальних ферментів. Як метал зі змінною валентністю, залізо в складі негемових ензимів (каталази, пероксидази, цитохрому) нейтралізує активні форми кисню. Однак збільшення пулу Fe III може бути каталізатором утворення вільних радикалів і ініціатором оксидативного стресу. З метою компенсації, в організмі передбачені природні антиоксиданти - хелатор Fe III, до яких відносяться сечова кислота (МК), церулоплазмін, супероксиддисмутаза, феритин, трансферин.

У людини в нормі міститься близько 3-4 г заліза (40-50 мг Fe / кг). Добова потреба в цьому елементі в їжі становить близько 10 мг для чоловіків і 20 мг для жінок дітородного віку. При цьому всмоктується лише 1-2 мг і майже стільки ж втрачається з епітелієм шлунково-кишкового тракту, епідермісом, потом і сечею. Основна маса необхідного заліза щодня надходить в циркуляцію з клітин ретикулоендотеліальної системи (РЕС) (селезінка, печінка, кістковий мозок).

Всмоктування заліза здійснюється епітеліальними клітинами дванадцятипалої кишки і початкових відділів тонкої кишки і знаходиться під строгим контролем білків-регуляторів обміну заліза.

Відомо, що гемовое залізо (Fe II), що знаходиться в складі гемоглобіну і міоглобіну (в м'ясних продуктах), засвоюється людиною на 20-30% незалежно від шлункової секреції і складу їжі. Гемовое залізо легко ендоцітіруется ентероцитів після зливання з транспортером гемового заліза (НСР1). Негемове залізо (Fe III), що міститься в рослинній їжі, засвоюється людиною на 1-7% і багато в чому залежить від супутніх харчових факторів (табл. 1).

Всмоктування негемового заліза - складний енергозалежний транспортний процес. Воно відбувається після відновлення Fe III до Fe II за допомогою соляної кислоти шлункового соку і дуоденального цитохрому - ферроредуктази (Dcyt b). Потім Fe II переноситься в ентероціт спеціальним транспортером двовалентних іонів (ДMT1).

Частина заліза, яка не використовується кліткою, депонується у вигляді феритину і гемосидерину в печінці, селезінці, кістковому мозку, м'язової тканини. Ферритин - внутрішньоклітинний комплекс, що містить білок-апоферитин, що зв'язує до 4 тисяч атомів заліза. Існує 5 ізоформ феритину: лужні ізоформи печінки і селезінки відповідають за депонування заліза, а кислі ізоформи міокарда, плаценти, пухлинних клітин є посередниками в процесах синтезу і беруть участь в регуляції Т-клітинної імунної відповіді. Тому ферритин є ще і білком гострого запалення і пухлинного росту. Гемосидерин - нерозчинна частина феритину, форма депонування надлишкового заліза.

Надходження заліза (Fe II) в кров з ентероциту, а також з клітин печінки, макрофагів селезінки, кісткового мозку здійснюється єдиним білком-переносником - ферропортіном. У 2001 р був відкритий найважливіший регулятор обміну заліза і функції ферропортіна - гепсідін. Цей білок, що складається з 25 амінокислот, синтезується печінкою, а також, за деякими даними, клітинами жирової тканини при ожирінні [24].

Раніше він був відомий як білок гострої фази, що володіє антибактеріальними властивостями, завдяки здатності зменшувати надходження заліза до мікроорганізмів, блокувати їх розмноження, руйнувати бактеріальні мембрани. Основними стимуляторами синтезу гепсідіна при запаленні є прозапальні цитокіни - ІЛ-6 і ФНП-а. На сьогоднішній день відомо, що саме гепсідін, рівень якого підвищується при запаленні, а також пухлинному процесі, відіграє основну роль у розвитку анемії хронічного запалення [35]. Гепсідін регулює сироваткову концентрацію заліза, шляхом «виключення» роботи ферропортіна (в цьому випадку залізо накопичується в ентероцитах, макрофагах, гепатоцитах). При підвищенні заліза в крові - збільшується синтез гепсідіна. В результаті блокуються процеси всмоктування (пригнічується робота ДMT1), рециркуляції і вивільнення заліза з депо.

Транспорт заліза від ентероцитів і органів-депо до кістковому мозку і інших тканин здійснює трансферин, який синтезується печінкою. Цей білок здатний переносити тільки Fe III. Тому на поверхні мембран клітин відбувається окислення Fe II в Fe III за допомогою ферментів-ферроксідаз - гефестіна і церулоплазміну. Трансферрин є негативним білком гострої фази.

Залізо (Fе III), пов'язане з трансферином, надходить всередину клітини за допомогою спеціальних трансферрінових рецепторів 1-го і 2-го типу (TfR). Під дією внутрішньоклітинних ферроредуктаз Fe III знову відновлюється в Fe II. Синтез трансферрінових рецепторів в клітці залежить від її потреб в залозі і строго регулюється системою внутрішньоклітинних білків (IRP1, IRP2, IRE). Освіта комплексу трансферину з TfR і їх ендоцитоз всередину клітини контролюється білком HFE, при мутації гена якого розвивається НГ.

Механізми розвитку СПЖ

За наявними на сьогоднішній день даними, організм людини не має засобів контролю за екскрецією заліза. Інтестинальна абсорбція - основний етап, який ретельно регулюється. Тому будь-які ситуації, пов'язані з надмірним надходженням заліза в кров (при парентеральному введенні препаратів заліза, переливання крові, гемолизе) або всмоктуванням (спадкові та набуті механізми), можуть призводити до СПЖ.

Таким чином, розвиток СПЖ обумовлюється як спадковими причинами, так і набутими факторами (табл. 2).

Серед основних етіологічних чинників можна виділити «тріаду»:

1) гемоліз еритроцитів (сидероахрестична анемії, таласемія, недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, микросфероцитоз, дефіцит вітаміну В12);
2) надлишкове екзогенне надходження заліза (дієта, багаторазові гемотрансфузії, тривале безконтрольне застосування парентеральних препаратів заліза, хронічний гемодіаліз);
3) захворювання печінки (хронічний вірусний гепатит С, рідше В, алкогольна хвороба печінки, НЖБП, шкірна порфірія).

При СПЖ залізо робить негативний вплив на організм. Перенасичення трансферину залізом супроводжується включенням додаткового транcпорт заліза, пов'язаного з альбуміном. Даний комплекс легко проникає в клітини, не призначені для депонування заліза (міокард, гонади, підшлункова залоза та ін.), І викликає токсичні ефекти. При надмірному накопиченні заліза в органах-депо, а також тканинах, які є такими, відбувається посилення утворення колагену і пряме пошкодження ДНК. При переході Fe III в Fe II утворюються токсичні вільні радикали, що активують процеси перекисного окислення. При вираженому СПЖ в організмі робота власних антиоксидантних систем захисту стає неефективною.

Проте патогенез СПЖ у хворих з ХЗН залишається не до кінця зрозумілим. Можливими механізмами можуть бути:

• підвищене всмоктування заліза, внаслідок порушення контролю за всмоктуванням і розподілом заліза (при гомозиготних і гетерозиготних мутаціях генів, що кодують синтез білків-регуляторів обміну залізом (НГ I-IV типів), при зниженні синтезу в печінці гепсідіна під впливом вірусу гепатиту С);
• печінково-клітинна недостатність з порушенням синтезу в печінці білків-регуляторів обміну заліза (феритину, трансферину, гепсідіна, церулоплазміну);
• портальна гіпертензія, синдром гиперспленизма, портокавального шунтування крові, що призводять до перерозподілу заліза (накопичення в клітинах печінки, селезінки);
• екзогенна перевантаження залізом (безконтрольне застосування препаратів заліза, вітамінів С, В12, фолієвої кислоти; гемотрансфузії; вживання великої кількості червоного м'яса, вина; надходження заліза інгаляційним шляхом (металургія, промислові міста));
• вживання алкоголю, який стимулює всмоктування заліза;
• наявність стеатозу печінки, абдомінального ожиріння, гіперглікемії та інсулінорезистентності (ІР), при яких порушується робота трансферину (внаслідок його гліколірірованія), підвищується надходження заліза в печінку і синтез феритину (докладніше див. нижче).

ознаки СПЖ

СПЖ виявляється при оцінці сукупності ознак:

1. Клінічні ознаки

Залежно від причини СПЖ вельми варіабельні. Можуть спостерігатися прояви стеатозу або цирозу печінки, меланодермия, гіпогонадизм, дисфункція наднирників, гіпотиреоз, артропатія, цукровий діабет 2-го типу, гіперурикемія [5, 13, 18, 29].

2. Лабораторні маркери СПЖ

Показники клінічного аналізу крові при СПЖ не є специфічними, гемоглобін, еритроцити, колірний показник можуть бути навіть знижені (наприклад, при гемолітичної анемії, таласемії). При НГ, а також СПЖ, пов'язаному з ХЗН, нерідко виявляється підвищення рівня гемоглобіну.

Відповідно до думки фахівців, лабораторними маркерами СПЖ є [26]:

• підвищення рівня феритину більше 300 мкг / л у чоловіків і жінок в менопаузі і більше 200 мкг / л у жінок дітородного віку;
• підвищення рівня сироваткового заліза (СЖ);
• зниження загальної залізозв'язувальної здатності сироватки (ОЖСС), що представляє собою максимальну ємність трансферину для заповнення залізом;
• підвищення насичення транферріна залізом (НТЖ) більше 45% (обчислюється за формулою СЖ / ОЖСС × 100 або СЖ / трансферин × 3,9).

Рекомендації Європейського товариства з вивчення захворювань печінки (European association for the study of the liver, EASL) з лабораторної діагностики СПЖ 2010 [26]:

• Пацієнтам з передбачуваним СПЖ і симптомами ХЗН в першу чергу слід визначити НТЖ і рівень феритину в сироватці (рівень доказовості 1В і 1С).
• При виявленні гіперферрітінеміі потрібно виключити: хронічне зловживання алкоголем, запалення, некроз гепатоцитів, пухлини, НЖБП і метаболічний синдром.

Як правило, при запаленні підвищення феритину поєднується з нормальними показниками НТЖ. У ряді випадків потрібне враховувати, що підвищення НТЖ може бути «помилковим» при печінково-клітинної недостатності і зниженні синтезу трансферину, а також при синдромі мальабсорбції білків. Однак, на думку фахівців, НТЖ - самий інформативний показник статусу заліза і може використовуватися для скринінгу патогенетично значущих порушень обміну залізом у хворих з ХЗН [18].

3. Генетичне тестування

Застосовується для виключення первинного СПЖ. На сьогоднішній день доступними методами діагностики НГ є:

• HLA-типування та ідентифікація мутації HFE-білка з визначенням гомозиготного або гетерозиготного носійства гена: генотипи C282Y / C282Y (Cys282Tyr) або С282Y / H63D (His63Asp);
• додаткове генотипування, спрямоване на виявлення мінорних мутацій в генах HAMP, HJV, SLC40A1, TFR2, не пов'язаних з HFE.

Рекомендації EASL по генетичного тестування 2010 [26]:

• HFE-тестування має проводитися всім пацієнтам з ХЗН неуточненнной етіології, у яких виявлено збільшення насичення трансферину більше 45% (1С).
• HFE-тестування слід проводити особам з шкірної порфірією (1В), ГЦК (2С), хондрокальциноз (2С), цукровий діабет (ЦД) 1 типу (2С).
• Діагноз HFE-гемохроматоза не повинен базуватися тільки на гомозиготности по С282Y, але також вимагає наявності підвищення запасів заліза в організмі (1В).
• Додаткове генетичне тестування на мінорні гени проводиться після виключення гомозиготности по C282Y, якщо перевантаження залізом підтверджена гепатобіопсіей або магнітно-резонансною томографією (МРТ) і виключені інші гематологічні порушення і ураження печінки (1С)

4. Морфологічне дослідження

Для підтвердження СПЖ у випадках, коли його маркери сумнівні, а також з метою диференціальної діагностики захворювань печінки показано проведення біопсії печінки з забарвленням берлінської блакиттю на залізо (гемосидерин) по Перлсу і визначенням кількісного вмісту заліза в препараті (печінковий індекс заліза (піж) - Fе в печінці / вік). При НГ даний показник більше 1,9.

Рекомендації EASL з проведення гепатобіопсіі при СПЖ 2010 [26]:

• У С282Y гомозигот зі збільшенням запасів заліза, біопсія печінки не є необхідною процедурою для підтвердження діагнозу гемохроматоза (1С).
• Біопсія печінки рекомендується особам з гепатомегалією, підвищенням рівня феритину більше 1000 мг / л, активностітрансаміназ (1С).

5. МРТ печінки і серця в режимі Т2

Може використовуватися як метод додаткового вимірювання вмісту заліза в печінці, а також міокарді, як альтернатива біопсії [11].

6. Десфералова проба

Проводиться в сумнівних випадках СПЖ і при необхідності проведення диференціального діагнозу між первинним і вторинним СПЖ. Після внутрімишечго введення 0,5 г Десфералу проводиться подальший аналіз добової екскреції заліза. У нормі цей показник становить менше 1 мг / сут (менше 18 мкмоль / л), при СПЖ - 18-27 мкмоль / л, при НГ - більше 27 мкмоль / л [4, 11].

Механізми розвитку і клінічні прояви СПЖ при НЖБП

На сьогоднішній день встановлено, що СПЖ виявляється приблизно у 1/3 хворих НЖБП: у 30% пацієнтів з жировий гепатоз (ЖГ), у 34% хворих з неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) [4, 6, 15].

Вперше СПЖ у пацієнтів з НЖБП був описаний в 1997 р R. Moirand і Y. Deugnier, які запропонували термін «дисметаболічних синдром перевантаження залізом» (ДСПЖ, Dysmetabolic iron overload syndrome (DIOS)) [25]. У 1999 р M. Mendler і співавт. довели наявність СПЖ у пацієнтів з ІР і метаболічним синдромом (Insulin resistance hepatic iron overload syndrom (IR-HIO)) [32]. Був описаний «залізний фенотип» синдрому ІР. У 2008 р A. Riva і співавт. запропонували критерії синдрому DIOS / IR-HIO [34].

Важливо знати, що СПЖ у даній категорії пацієнтів є фактором ризику, що привертає до розвитку і прогресуванню ІР, СД і серцево-судинних захворювань. Так, встановлено, що високий феритин понад 400 мкг / л у чоловіків і більше 300 мкг / л у жінок з ожирінням є маркером ІР [34]. Гіперферрітінемія, при виключенні запального процесу, вимагає ретельного контролю за рівнем глікемії у хворих НЖБП, так як збільшує ризик СД в 4,6 рази [16]. Підвищений рівень феритину може бути також предиктором стеатозу печінки і передувати його розвитку, що свідчить про те, що причиною гіперферрітінеміі є не НЖБП, а гіперферрітінемія, пов'язана з ожирінням і ІР, що призводить до НЖБП [14, 15].

В основі розвитку СПЖ при НЖБП лежить ІР, гіперглікемія та вісцеральні ожиріння.

При ІР та гіперінсулінемії відбувається підвищена транслокация трансферрінових рецепторів на мембранах гепатоцитів, ентероцитів, що призводить до збільшення надходження заліза в клітину та стимулювання синтезу феритину [27]. У свою чергу, при перевантаженні залізом гепатоцитів порушується поглинання і деградація інсуліну печінкою, що посилює гіперінсулінемію. Надлишок заліза (Fe III), каталізує утворення вільних радикалів, порушує процес проведення інсулінового сигналу і з'єднання інсуліну з інсуліновим рецептором. Стимулюється синтез глюкози в печінці. При стійкою гіперглікемії виникає гликирование трансферину, що приводить до порушення зв'язування Fe III і його транспорту до органів-споживачам.

Абдомінальна жирова тканина, що володіє власною гормональної активністю, при липолизе виділяє прозапальні цитокіни (ФНП, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10), що призводить до інфільтрації жирової тканини макрофагами, які активно накопичують залізо. Це індукує окислювальний стрес і запальну реакцію. Таким чином, формується порочне коло. Підвищена продукція перерахованих вище цитокінів стимулює синтез гепсідіна, причому не тільки в гепатоцитах, а й в клітинах жирової тканини [24]. Гепсідін блокує роботу ферропортіна, в результаті чого гальмуються процеси абсорбції харчового заліза, вивільнення заліза з клітин, відповідно, стимулюється синтез феритину. При цьому, в результаті підвищеного синтезу гепсідіна, у деяких пацієнтів, частіше підлітків і фертильних жінок, а також осіб з морбідним ожирінням (індекс маси тіла більше 40), може навіть розвиватися анемія хронічного запалення, з недостатністю заліза, внаслідок зменшення його всмоктування в тонкій кишці і перерозподілу в клітини РЕМ, а не на потреби синтезу гемоглобіну [6, 7, 14].

Цей «залізодефіцитної» фенотип ожиріння характеризується як ознаками відносного залізодефіциту, так і ДСПЖ. В даному випадку оцінка такого параметра крові, як кількість розчинних трансферрінових рецепторів, може допомогти в діагностиці істинного дефіциту заліза, тому що не залежить від активності запального процесу, що впливає на зміст феритину. Додатковим предиктором наявності «функціонального» дефіциту заліза служить також рівень С-реактивного білка.

Переважне накопичення заліза в гепатоцитах і клітинах Купфера в перисинусоїдальному просторі запускає процеси проапоптоза, некрозу, коллагенообразования і є тригерним механізмом прогресування ЖГ в НАСГ, з подальшим розвитком ФП, ЦП і ГЦК.

Додатковим фактором, що збільшує СПЖ у пацієнтів з НЖБП, на думку деяких авторів, може бути порушення екскреції МК нирками (наприклад, при діабетичної нефропатії) [5]. МК, будучи природним хелатор негемового заліза (Fe III), в умовах гіперферреміі посилено продукується в ксантінооксідазной реакції. Спочатку підвищення рівня МК у крові і / або її екскреції з сечею свідчить про включення компенсаторної реакції організму, Так, при НТЖ нижче 30%, підвищення МК і її екскреції сприяє адекватному виведенню з сечею надлишку заліза і підтримці його фізіологічного рівня. При НТЖ 30-45% спостерігається більш виражене підвищення МК, при недостатньо ефективної екскреції. При НТЖ більше 45% рівень урикемии не відповідає механізму антиоксидантної захисту [5].

Критерії постановки діагнозу ДСПЖ:

1) наявність двох і більше компонентів метаболічного синдрому (ожиріння, дисліпідемія, артеріальна гіпертензія, гіперглікемія або порушення толерантності до глюкози);
2) гіперферрітінемія при нормальному або незначно підвищеному НТЖ;
3) наявність стеатозу печінки;
4) легке або помірне підвищення вмісту заліза в печінці (за даними МРТ або гепатобіопсіі, піж менше 1,9 (рис. 1)).

Додатковими маркерами СПЖ при НЖБП можуть служити також підвищення рівня гепсідіна (визначення даного показника в даний час є малодоступним), МК в крові і / або її добової екскреції з сечею.

Лікування СПЖ при ХЗН

Згідно з думкою більшості фахівців, показаннями для лікування СПЖ у хворих ХХН є:

1) клінічно маніфестний НГ;
2) підвищення феритину більше 200 мкг / л у жінок і більше 300 мкг / л у чоловіків і жінок в постменопаузі або більше 500 мкг / л у чоловіків молодше 40 років і у жінок до настання менопаузи (при виключенні гострого запалення, пухлинного процесу, алкогольного ексцесу);
3) НТЖ більше 45%;
4) при НЖБП доцільно розглядати додаткове показання: НТЖ 30-45% в поєднанні з гіперурикемією і / або підвищеної добової екскрецією сечової кислоти і гіперглікемією [5].

Способи лікування СПЖ при ХЗН включають: етіотропну терапію, строгий відмова від алкоголю, дотримання дієти з обмеженням вмісту заліза до 8-10 мг / сут, лікувальні кровопускання (флеботоміі), з ексфузіей до 300-400 мл крові 1 раз в тиждень, до досягнення цільового рівня феритину ≤ 50 мкг / л і НТЖ ≤ 30%, використання антиоксидантів.

Відповідно до клінічних рекомендацій Європейських товариств з вивчення захворювань печінки, ожиріння і діабету (EASL, Європейського товариства вивчення діабету (European association for the study of diabetes, EASD), Європейського товариства вивчення ожиріння (European Association for the Study of Obesity, EASO)), проведення флеботоміі з метою зменшення запасів заліза майже до рівня залізодефіциту покращує статус хворих НЖБП за шкалою NAS без прогресування фіброзу, однак необхідні додаткові дані. Як свідчать фахівці, флеботоміі при НЖБП зменшують ІР, вираженість запальних змін в печінці, уповільнюють темпи прогресування фіброзу печінки і ризики розвитку ГЦК [12].

При протипоказання до флеботоміі (перш за все, в разі НГ з підвищенням рівня феритину більше 1000 мкг / л, що поєднується з анемією середнього та тяжкого ступеня, вираженої гіпотонією, гипоальбуминемией, СН) використовуються хелатор заліза (деферазірокс (Ексіджад), менш кращий дефероксамін (Десферал )). Однак висока вартість препаратів і можливі побічні ефекти (диспепсичні розлади, порушення функції нирок, печінки, зору, слуху та ін.) Обмежують їх застосування.

У терапію СПЖ всім хворим доцільно включати антиоксиданти. Для цього можуть застосовуватися препарати бурштинової кислоти, урсодезоксихолевая кислота (Урдокса), гліціррізіновая кислота, ліпоєва кислота, адеметионин [5, 9].

Так, наприклад, встановлено, що антиоксидантний ефект янтарної кислоти пов'язаний з підвищенням активності глутатіонпероксидази і каталази, найважливіших ферментів, які беруть участь в руйнуванні активних форм кисню, перекисів. Препарат також сприяє збільшенню рівня відновленого глутатіону і придушення активності ксантиноксидази, що призводить до зниження продукції високоактивних форм кисню [9].

Гліціррізіновая кислота як антиоксидант здатна пригнічувати утворення супероксидного радикала і перекису водню [10].

Антиоксидантну дію урсодезоксихолевої кислоти пов'язано зі зміною метаболізму простагландинів і жирних кислот, а також зниженням оксидативного активації клітин Купфера гідрофобними жовчними кислотами. Безсумнівним достоїнством даного препарату у пацієнтів з ХХН і СПЖ є опосередковане антифибротическое дію, обумовлене зниженням змісту активаторів фиброгенеза і пригніченням активності зірчастих клітин [22, 30]. У дослідженні J. Holoman і співавт. [38] продемонстровано, що на тлі застосування УДХК знижувалася сироваткова концентрація N-термінального пептиду колагену III типу і матриксних металопротеїназ і одночасно підвищувався рівень їх тканинних інгібіторів, що клінічно виражається в уповільненні розвитку фіброзу.

За останніми даними [39], прийом УДХК у великих дозах значно знижує концентрацію сироваткових маркерів фіброзу у хворих на неалкогольний стеатогепатит. У рандомізоване подвійне сліпе дослідження 2009 року було включено 126 пацієнтів з НАСГ (АлАТ> 50 МО / л), які протягом 12 міс отримували високі дози УДХК (30 мг / кг / добу) або плацебо. Метою дослідження було оцінити ефективність та безпеку високих доз УДХК. Через 12 міс рівень АлАТ знизився в групі, що приймає УДХК (p <0,001), будь-яких значних побічних ефектів не відзначено.

Цитопротективное дію УДХК на клітини біліарного епітелію пов'язано із запобіганням виходу цитохрому С з мітохондрій, що призводить до зменшення апоптозу холангіоцитів і каспаз. Імуномодулюючий ефект УДХК асоційований зі зменшенням експресії молекул HLA (Human Leucocyte Antigen) I і II класів на клітинах біліарного епітелію і зниженням викиду прозапальних цитокінів (ІЛ-1, 2, 6, ФНО-α, інтерферону-γ). УДХК має також літолітичну, холеретическим дією.

Для покращення надання допомоги пацієнтам з ХХН пропонується авторський алгоритм верифікації та лікування у них СПЖ (рис. 2).

Згідно з цим алгоритмом, для оцінки стану обміну заліза у всіх хворих ХХН необхідно перш за все визначати рівень сироваткового феритину і НТЖ. У разі виявлення гіперферретінеміі і підвищення НТЖ більше 45%, або менше 45% у чоловіків молодше 40 років і фертильних жінок (при виключенні у них гострого запального процесу, онкопатології, алкогольного ексцесу і вираженого цитолізу), слід проводити генетичний аналіз на мутації HFE-гена . Якщо у хворого ХЗН з високою гіперферретінеміей більше 500 мкг / л і НТЖ більше 45% не встановлені мутації, характерні для НГ I типу (C282Y / C282Y, C282Y / H63D), а також гетерозиготні мутації (C282Y / N, H63D / N), доцільно виконання біопсії печінки зі спеціальною забарвленням на гемосидерин (по Перлсу) і визначенням піж, який при вторинному СПЖ менше 1,9. У ряді випадків, при помірному підвищенні показників феритину і НТЖ, особливо у молодих чоловіків і жінок фертильного віку, для диференціальної діагностики з НГ може бути використаний Десфералова тест.

При підтвердженні діагнозу СПЖ всім пацієнтам рекомендується обмежити вживання заліза в їжі до 8-10 мг / сут, проводити лікування флеботомій (до досягнення цільового рівня феритину менше 50 мкг / л, НТЖ менше 30%) і антиоксидантами (гліціррізіновая кислота, бурштинова кислота, УДХК (Урдокса)). Хелатор заліза використовуються тільки у випадках НГ при протипоказання до флеботомій.

Таким чином, СПЖ часто пов'язаний з ХЗН і є додатковим фактором їх прогресування, збільшуючи активність запалення, темпи фиброгенеза в печінці і розвитку ГЦК. З огляду на зустрічальність СПЖ майже у 30% c патологією печінки, лікарі-клініцисти повинні бути насторожені щодо цього синдрому і володіти інформацією про принципи його діагностики та лікування.

література

1. Біловол О. М., Князькова І. І. Від метаболізму заліза - до питань фармакологічної корекції його дефіциту // Клiнiчна фармакологiя. 2015. № 4 (190). С. 46-50.
2. Богуш Л. С. Алгоритм діагностики порушень обміну залізом у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки // Проблеми здоров'я та екології. 2015. № 1. С. 142-148.
3. Бурневіч Е. З., Северів М. В., Северова М. М. Хронічний гепатит С і синдром перевантаження залізом // Гастроентерологія. 2014. № 2 (52). С. 69-74.
4. Герман Е. Н., Буеверов А. О., Маєвська М. В., Павлов Ч. С., Івашкін В. Т., Левина А. А. Гіперферрітінемія у хворого на хронічний гепатит С // Ріс. журн. гастроентерол. гепатол. Колопроктол. 2009. № 1. С. 71-77.
5. Гуріна Н. М., Скибун В. Н., Корпачева-Зінич Л. В., Шупровіч А. А., Лубянова І. П. дисметаболічна синдром перевантаження залізом у хворих на цукровий діабет 2-го типу як варіант інсулінорезистентності синдрому з гіперпродукцією сечової кислоти // Журнал НАМН Украiнi. 2012. Т. 18. № 4. С. 511-518.
6. Дворецький Л. І., Івлєва О. В. Ожиріння і залізодефіцит. Ще одна коморбидность? // Архів внутрішньої медицини. 2015. № 5 (25). С. 9-16.
7. Долгов В. В., Луговська С. А., Морозова В. Т., Почтар М. Е. Лабораторна діагностика анемій: Посібник для лікарів. Твер: «Губернська медицина», 2001.
8. Єрьоміна Є. Ю. Гемохроматоз в практиці клініциста // Медичний альманах. 2015. № 1 (36). С. 74-78.
9. Ільченко Л. Ю., Оковитий С. В. Ремаксол: механізми дії та застосування в клінічній практиці // Архів внутрішньої медицини. 2016. № 2 (28). С. 16-21.
10. Іпатова О. М. Фосфоглів: механізм дії і застосування в клініці. М .: ГУ НДІ біомедіц. РАМН, 2005. 318 с.
11. Клінічні рекомендації з діагностики та лікування вторинної перевантаження залізом / Под ред. акад. Савченко В. Г. М., 2014. 17 с.
12. Клінічні рекомендації EASL-EASD-EASO по діагностиці та лікуванню неалкогольний жирової хвороби печінки // Journal of Hepatology. 2016. Т. 64. С. 1388-1402.
13. Кляритська І. Л., Максимова Е. В. Клінічні рекомендації з ведення пацієнтів з гемохроматозом // Кримський терапевтичний журнал. 2012. № 2. С. 41-46.
14. Ніконоров А. А., Тиньков А. А., Попова Є. В., Немерешіна О. Н. і ін. Залізо і ожиріння: потерпілий або підозрюваний // Мікроелементи в медицині. 2015. № 16 (2). С. 3-9.
15. Одиниця Д. Ф. Синдром дисметаболической перевантаження залізом у пацієнтів з неалкогольний жирової хворобою печінки // Лікувальна справа: науково-практичний терапевтичний журнал. 2015. № 2 (42). С. 61-64.
16. Пальців І. В., Калінін А. Л., Сницаренко Е. Н. сиворотчного ферритин - предиктор цукрового діабету 2-го типу у пацієнтів з хронічними гепатитами // Проблеми здоров'я та екології. 2014. № 1. С. 65-68.
17. Полякова С. І., Анушенко А. О., Бакнов М. І., Смирнов І. Ю. Аналіз та інтерпретація показників обміну заліза при різних формах патології у дітей // Російський педіатричний журнал. 2014. № 3. С. 17-23.
18. Полуніна Т. Є., Маев І. В. Діагностика синдрому перевантаження залізом // Експериментальна і клінічна гастроентерологія. 2010. № 5. С. 61-68.
19. Полуніна Т. Є., Маев І. В. Спадковий гемохроматоз // Consilium Medicum. Т. 11, № 8. С. 73-76.
20. Cеменова Е., Куніна М., Стуклов Н. Роль міді та марганцю в метаболізмі заліза // Лікар. 2013. № 12. С. 47-53.
21. Туманський В. А., Фень С. В. Особливості депонування різновалентних заліза (FeII і FeIII) в печінці при алкогольному та неалкогольний стеатогепатит // Патологія. 2015. № 3 (35). С. 41-48.
22. Федосьіна Е. А., Маєвська М. В. Застосування урсодезоксихолевої кислоти при неалкогольний і алкогольному стеатогепатиті // Ріс. журн. гастроентерол., гепатол., Колопроктол. 2010. Т. 20, № 3. С. 29-36.
23. Adams PC, Reboussin DM, Barton JC et al. Hemochromatosis and iron-overload screening in a racially diverse population // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1769-1778.
24. Bekri S., Gual P., Anty R. et al. Increased adipose tissue expression of hepcidin in severy obesity is independent from diabetes and NASH // Gastroenterology. 2006. V. 131. P. 788-796.
25. Deugnier Y. et al. A new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation // Lancet. 1997. V. 349. P. 95-97.
26. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the HFE Hemochromatosis // J. Hepatol. 2010 року.
27. Fernandez-Real JM, Abel L., Wifredo R. Cross-talk between iron metabolism fnd diabetes // Diabetes. 2002. № 51. Р. 2348-2354.
28. Geier A., Reugels M., Weiskirchen R. et al. Common heterozygous hemochromatosis gene mutation are risk factors for inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C // Liver Int. 2004. № 24. Р. 285-294.
29. Kell DB Iron behaving badly: inappropriate iron chelation as a major contributor to the aetiology of vascular and other progressive inflammatory and degenerative diseases // BMC Med. Genomics. 2009. 2: 2. DOI: 10.1186 / 1755-8794-22.
30. Lukivskaya O., Zavodnik L., Knas M., Buko V. Antioxidant mechanism of hepatoprotection by ursodeoxycholic acid in experimental alcoholic steatohepatitis // Adv. Med. Sci. 2006. Vol. 51. P. 54-59.
31. Massard J., Ratziu V., Thabut D. et al. Natural history and predictors of disease severity in chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2006. № 44. Р. 19-24.
32. Mendler MN, Turlin B., Moirand R. et al. Insulin resistance-associated hepatic iron overload // Gastroenterology. 1999. V. 117. P. 1155-1163.
33. Mueller M. et al. Liver Int. 2017. Aug. 29. DOI: 10.1111 / liv.13562. [Epub ahead of print].
34. Riva A., Trombini P., Mariani R. et al. Revaluation of clinical and histological criteria for diagnosis of dysmetabolic iron overload syndrome // World J. Gastroenterol. 2008. Vol. 14. P. 4745-4752.
35. Rivera S., Custodio AO et al. Hepsidin excess induces the sequestration of iron and exacerbates tumor-associated anemia // Blood. 2005. № 105 (4). Р. 1797-1802.
36. Valenti L. et al. World. J. Gastroenterol. 2014; 20: 3002-3010.
37. Valenti L., Pulixi EA, Arosio P. Relative contribution of iron genes, dysmetabolism and hepatitis C virus in the pathogenesis of altered iron regulation in HCV chronic hepatitis // Hematologica. 2007. № 92 (8). Р. 1037-1042.
38. Holoman J. et al. Serum markers of liver fibrosis in patients with non-alcocholic steatohepatitis (NASH). Correlation to morphology and effect of therapy // J. Hepatol. 2000. N 32. Р. 210.
39. Ratziu V. Presentation title: A multicentric, double-blind, randomized placebo-controlled trial of high dose ursodeoxycholic acid in patients with non -alcoholic steatohepatitis. Abstract T1013.

С. Н. Мехтіев1, доктор медичних наук, професор
О. А. Мехтієва, кандидат медичних наук

ФГБОУ ВО Спбгму ім. І. П. Павлова МОЗ РФ, Санкт-Петербург

1 Контактна інформація: [email protected]

Синдром перевантаження залізом при хронічних захворюваннях печінки: фокус на неалкогольний жирової хвороба печінки / С. Н. Мехтієв, О. А. Мехтієва

Для цитування: Лікуючий лікар №12 / 2017; Номери сторінок у випуску: 60-67

Теги: гемохроматоз, метаболізм, спадковість, метаболізм заліза

Купити номер з цією статтей в pdf