Діагностична тактика і рекомендації з лікування хворих на хронічний гепатит С, інфікованих генотипом 2 ВГС

Головною метою лікування хронічного гепатиту С (ХГС) є повне лікування від захворювання, що можливо тільки за умови ерадикації вірусу з організму. Інфекція вірусом гепатиту С (ВГС) виліковується у 99% пацієнтів після завершення курсу противірусної терапії (ПВТ) при наявності стійкої вірусологічної відповіді (УВО) [1], який вважається досягнутим, якщо РНК ВГС в організмі пацієнта відсутній через 12 (УВО12) або 24 (УВО24) тижні після завершення курсу лікування (Європейська асоціація з вивчення хвороб печінки, European Association for the Study of the Liver, EASL, 2015) [2].

Протягом останніх 20 років тактика обстеження і лікування хворих на ХГС істотно удосконалилася завдяки розкриттю багатьох аспектів патогенезу захворювання, підвищенню якості діагностичних процедур (можливості визначення генотипів і субтипов ВГС, визначення стадій фіброзу печінки неінвазивними методами, визначення варіантів поліморфізму генів людини, що впливають на успіх терапії) і, нарешті, внаслідок значного «прориву» в створенні противірусних препаратів, мішенями для яких є вірусні білки. Це нове покоління препаратів прямого противірусної дії (ПППД) в буквальному сенсі зробила революцію в лікуванні ХГС і дозволило виліковувати навіть таку важку категорію пацієнтів, як хворі з цирозом печінки, і хворих, які перенесли трансплантацію печінки.

До 2011 року в Європі, США і Росії для лікування ХГС була затверджена комбінація пегілірованого інтерферону (ПЕГ ІФН) і рибавірину (РИБ) з тривалістю курсу 24 або 48 тижнів в залежності від генотипу ВГС. У пацієнтів, інфікованих генотипом 1 ВГС, частота досягнення УВО в результаті лікування даної комбінацією протягом 48 тижнів досягала приблизно 50% у пацієнтів-європеоїдів (НЕ афроамериканців і не азіатів). Більш висока частота УВО реєструвалася у пацієнтів, інфікованих генотипами 2 і 3 ВГС (до 80%, і в більшій мірі це стосувалося до пацієнтів з генотипом 2 ВГС) [3].

З впровадженням в клінічну практику ПППД для лікування ХГС, викликаного ВГС 2-го генотипу, в Європі починаючи з 2014 р широке застосування отримали схеми лікування, що не містять ІФН. Для лікування пацієнтів, інфікованих генотипом 2 ВГС, схвалені для застосування наступні ПППД: софосбувір (SOF) - пангенотіпний нуклеотідний аналог, інгібітор РНК-залежною РНК-полімерази NS5B ВГС (схвалений в січні 2014 г.), Даклатасвір (DAC) - пангенотіпний інгібітор білка NS5A ВГС - (схвалений в серпні 2014 г.). Застосування комбінації SOF і РИБ рекомендовано хворим на ХГС при наявності інфікування генотипом 2 ВГС (12 тижнів) або генотипом 3 ВГС (24 тижні). Дана комбінація забезпечує частоту УВО порядку 80-95% навіть в разі попередньої невдачі лікування ПЕГ ІФН + РИБ.

У той же час в рекомендаціях EASL 2015 г. [2] зазначено, що, незважаючи на те, що ця комбінація є оптимальним варіантом для пацієнтів, інфікованих генотипом 2 ВГС, можна використовувати і інші схеми терапії (SOF + DAC ± РИБ), особливо для пацієнтів, які не досягли УВО в результаті лікування поєднанням препаратів SOF + РИБ. Наприклад, для пацієнтів, що не відповіли в минулому на подвійну терапію ПЕГ ІФН + РИБ, застосовувати 12-тижневий курс терапії комбінацією препаратів ПЕГ ІФН + РИБ + SOF, яка рекомендована для всіх генотипів ВГС. А якщо немає можливості застосування SOF і DAC, можна призначати поєднання ПЕГ ІФН + РИБ відповідно до попередніх рекомендацій Європейської асоціації з вивчення хвороб печінки [3] і Всесвітньої організації охорони здоров'я 2015 г. [4]. У табл. 1 представлені рекомендації Європейської асоціації з вивчення хвороб печінки 2015 р лікуванню хворих на ХГС, інфікованих генотипами 1, 2 і 3 ВГС.

Для пацієнтів з цирозом печінки зміни в рекомендованих Європейської асоціації з вивчення хвороб печінки (2015 г.) схемах лікування стосуються в основному тривалості курсу та наявності / відсутності в застосовуваної схемою рибавірину (табл. 2).

Для російських пацієнтів з ХГС, інфікованих генотипом 2 ВГС, відповідно до російських рекомендаціями щодо лікування дорослих хворих на гепатит З 2014 г. [5] і в зв'язку з тим, що SOF починає застосовуватися в Росії в 2016 р, поки в основному є лікування ПЕГ ІФН + РИБ. Необхідно відзначити, що ефективність лікування даної групи пацієнтів подвійною терапією ПЕГ ІФН + РИБ протягом 24 тижнів перевищує 80%, як показали реєстраційні дослідження цієї терапії у хворих на ХГС, інфікованих даними генотипом [6, 7]. За даними досліджень останніх років, ефективність залишається дуже високою (87-97%) і при скороченні курсу терапії до 12-16 тижнів за даними досліджень NORDynamIC, CLEO і інших досліджень, опублікованих в період з 2007 р по 2016 р особливо при умови досягнення швидкого вірусологічної відповіді (БВО) до 4-му тижні лікування [8-13]. Крім того, на тлі високої вартості безінтерферонових схем лікування (понад мільйон рублів) подвійна терапія ПЕГ ІФН + РИБ протягом 24 тижнів у пацієнтів без цирозу печінки має значну перевагу з фармакоекономіческой точки зору, оскільки витрати на її проведення можуть становити не більше 200 тисяч рублів , а ефективність лікування порівнянна з такою при лікуванні безінтерфероновимі схемами (SOF + РИБ за даними досліджень FISSION, POSITRON і VALENCE (97%, 93% і 97% відповідно)) [14-16]. Однак, беручи до уваги істотно меншу ефективність лікування пацієнтів з цирозом печінки (незалежний від генотипу предиктор відповіді на ПВТ), безумовно, безінтерфероновие схеми лікування є кращими для даної категорії пацієнтів (за даними дослідження VALENCE 92% досягнення УВО після 24 тижнів лікування у пацієнтів з цирозом, які не отримували раніше лікування).

За даними метааналізу досліджень, присвячених оцінці вартість / ефективність ПВТ (C. Bickerstaff, 2015), найбільш оптимальним затратними варіантом для пацієнтів без цирозу печінки, інфікованих генотипом 2 ВГС, є подвійна терапія ПЕГ ІФН + РИБ навіть з урахуванням наявності на ринку ПППД, а для пацієнтів з цирозом печінки - 24-тижневий курс лікування SOF + РИБ. Однак в даному дослідженні аналізувалися не всі безінтерфероновие режими [17]. Таким чином, лікування пацієнтів, інфікованих генотипом 2 ВГС, в більшості випадків не є складним завданням і дорогої опцією, якщо генотип ВГС ідентифікований правильно і відсутні дані за мікст-інфекцію різними генотипами ВГС або інфікування «незвичайним» варіантом вірусу.

Дослідження останніх років в області молекулярної генетики вірусів показали, що значна гетерогенність популяції ВГС (6 генотипів, підрозділених на 88 субтипов) пов'язана не тільки з високою швидкістю мутацій вірусного генома, але також з рекомбінаціями, що відбуваються між «батьківськими» геномами деяких геноваріантов вірусу. Це може призводити до появи вірусів з рекомбінантним геномом і новими фенотипическими властивостями. Особливістю певної групи природних межгенотіпних рекомбинантов ВГС є приналежність частини їх генома (область, що кодує структурні білки ВГС) до генотипу 2 до рекомбінаційного сайту, розташованого завжди в NS2 / NS3 регіоні. Після рекомбінаційного сайту область генома більшості рекомбінантних варіантів належить до епідемічних субтипу 1a або 1b. Досить широке поширення отримав тільки рекомбінант RF2k / 1b, вперше виявлений в 2002 році в Санкт-Петербурзі [18] і який починаючи з 2005 р офіційно внесений до класифікації ВГС. Відмінною особливістю варіанту RF2k / 1b є приналежність всіх його структурних генів до субтипу 2k генотипу 2, а неструктурних генів - до найбільш важко піддається лікуванню інтерфероном субтипу 1b. Ізоляти природного рекомбінантов RF2k / 1b ідентифіковані на п'яти територіях Росії (Санкт-Петербург, Москва, Московська область, Тамбовська область, Сибір), а також в Естонії, Узбекистані, Азербайджані, Швеції, Ірландії, Голландії, Франції, Кіпрі, США. При цьому в Швеції, Ірландії, Голландії, Франції та на Кіпрі ізоляти RF2k / 1b виявлені тільки у емігрантів з Грузії, Вірменії, Азербайджану чи Росії (поодинокі випадки). Така географія виявлення межгенотіпного рекомбінантов RF2k / 1b обумовлена ​​його унікальними фенотипическими характеристиками, які дозволяють йому швидко поширюватися в людській популяції, а філогенетичний аналіз в поєднанні з доступними епідеміологічними даними свідчить про те, що даний варіант ВГС успішно поширюється, а також відбувається постійний вкидання ізолятів RF2k / 1b як в основну популяцію населення різних країн, так і в групи ризику (особи, що вживають внутрішньовенно психоактивні речовини) [19-22].

До 2015 р опубліковані дані по ефективності лікування ПЕГ ІФН + РИБ в цілому тільки у 23 пацієнтів, інфікованих рекомбінантним варіантом RF2k / 1b ВГС. Ефективність лікування в невеликих групах пацієнтів описана в роботах як російських авторів, так і дослідниками з Грузії, де рекомбінатние варіант становить 76% в структурі популяції генотипу 2 ВГС, а також дослідниками з США, які представили дані про ефективність лікування цього варіанту не тільки ПЕГ ІФН + РИБ, але і SOF + РИБ. Ефективність лікування ПЕГ ІФН + РИБ варіювала від 20% до 48%, і тільки в 30% випадків досягнутий успіх в результаті лікування SOF + РИБ за схемою лікування для генотипу 2-12 тижнів [23-25].

У дослідженні, присвяченому клінічному значенням предикторов успіху терапії, в тому числі генетично детермінованих (як з боку ВГС, так і людини), що виконується авторами статті протягом двох років, отримані дані про те, що з 19 обстежених хворих московської популяції хворих на ХГС, інфікованих генотипом 2 ВГС за даними комерційних тест-систем, у 7 (37%) пацієнтів виявлено межгенотіпний рекомбінант RF2k / 1b за результатами генотипування на основі аналізу фрагментів NS5B області генома ВГС. При цьому у п'яти з них був досвід терапії ПЕГ ІФН + РИБ протягом 24-32 тижнів, і у всіх (100%) не було досягнуто УВО.

Проведене нами в 2015 р порівняльне дослідження результатів типування варіантів ВГС з використанням різних комерційних тест-систем російського виробництва і результатів генотипування на основі аналізу фрагментів NS5B і core областей геному підтвердило неможливість ідентифікації в клінічній лабораторній практиці рекомбінантного варіанту RF2k / 1b ВГС, який при використанні комерційних тест-систем тіпірующіх як генотип 2 в зв'язку з особливостями організації її генома. Для ідентифікації цього варіанту вірусу необхідно проводити генотипування, засноване на полімеразної ланцюгової реакції з застосуванням типоспецифічних праймерів, що відповідають двом областям, друга з яких повинна знаходитися в області неструктурних генів, зокрема, в гені, що кодує РНК-залежну РНК-полімерази. На жаль, поки такий підхід не реалізований в жодній російській зареєстрованої комерційної тест-системі, але в принципі реалізуємо в лабораторній практиці.

Беручи до уваги, що генотип ВГС визначає схеми призначається терапії, а наявні дані результатів ПВТ вказують на те, що комбінації противірусних препаратів, які використовуються для генотипу 2 ВГС, не дозволяють досягти УВО більшості пацієнтів, інфікованих рекомбінантним варіантом RF2k / 1b, існує потреба включення в клінічну лабораторну практику субтіпірованія всіх ізолятів генотипу 2 на основі аналізу фрагмента NS5B області генома. Такі заходи дозволять успішно виявляти рекомбінантні форми ВГС і підвищать ефективність ПВТ.

На малюнку наведено пропонований нами алгоритм по діагностиці та лікуванню хворих на ХГС, у яких за даними комерційних тест-систем виявлено генотип 2 ВГС.

Робота виконана за підтримки Російського Наукового Фонду (пріоритетний напрямок діяльності РНФ «Проведення фундаментальних наукових досліджень і пошукових наукових досліджень окремими науковими групами», угода № 14-15-00546).

література

1. Swain MG, Lai MY, Shiftman ML, Cooksley WG et al. A sustained virologic respoеnse is durable in patients with chronic hepatitis З treated with peginterferon alfa-2 a and ribavirin // Gastroenterology. 2010 року; 139: 1593-1601.
2. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. European Association for Study of Liver // J Hepatol. 2015; 63 (1): 199-236. DOI: 10.1016 / j.jhep.2015.03.025.
3. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis З virus infection // J Hepatol. 2011 року; 55: 245-264.
4. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. Available at: http://www.who.int/hiv/pub/hepatitis/ hepatitis-c-guidelines / en / Accessed November, 2015.
5. http://arvt.ru/sites/default/files/rf-recom-gep-C-2014.pdf .
6. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC et al. Peginterferon alfa-2 b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initialtreatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet. 2001 Sep 22; 358 (9286): 958-65. DOI: 10.1016 / s0140-6736 (01) 06102-5.
7. Hadziyannis SJ, Sette H. Jr., Morgan TR et al. Peginterferon-alpha2 a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann Intern Med. 2004 Mar 2; 140 (5): 346-355. DOI: 10.7326 / 0003-4819-140-5-200403020-00010.
8. Berg T., Carosi G. Optimizing outcomes in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 // Antivir Ther. 2008; 13 Suppl 1: 17-22.
9. Waldenström J., Färkkilä M., Rembeck K. et al. Short interferon and ribavirin treatment for HCV genotype 2 or 3 infection: NORDynamIC trial and real-life experience // Scand J Gastroenterol. 2016 Mar; 51 (3): 337-343. DOI: 10.3109 / 00365521.2015.1087588.
10. Mecenate F., Pellicelli AM, Barbaro G. et al. Short versus standard treatment with pegylated interferon alfa-2 A plus ribavirin in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3: the cleo trial // BMC Gastroenterol. 2010 Feb 19; 10: 21. DOI: 10.1186 / 1471-230 X-10-21.
11. Dalgard O., Bjøro K., Ring-Larsen H. et al. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response // Hepatology 2008; 47: 35-42 [PMID: 17975791 DOI: 10.1002 / hep.21975.
12. Shiffman ML, Suter F., Bacon BR et al. Peginterferon alfa-2 a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3 // N Engl J Med. 2007; 357: 124-134. [PMID17625124 DOI: 10.1056 / NEJMoa066403.
13. Yu ML, Dai CY, Huang JF et al. A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16 versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C // Gut. 2007; 56: 553-559. [PMID: 16956917 DOI: 10.1136 / gut.2006.102558.
14. Lawitz E., Mangia A., Wyles D. et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis З infection // N Engl J Med. 2013; 368: 1878-1887.
15. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV et al. Sofosbuvir for hepatitis З genotype 2 or 3 in patients without treatment options // N Engl J Med. 2013; 368: 1867-1877.
16. Zeuzem S., Dusheiko GM, Salupere R. et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3 // N Engl J Med. 2014; 370: 1993-2001.
17. Bickerstaff C. The cost-effectiveness of novel direct acting antiviral agent therapies for the treatment of chronic hepatitis C // Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2015 Oct; 15 (5): 787-800. DOI: 10.1586 / 14737167.2015.1076337.
18. Kalinina O., Norder H., Mukomolov S., Magnius LO A natural intergenotypic recombinant of hepatitis C virus identified in St. Petersburg // J Virol. 2002 Apr; 76 (8): 4034-4043. DOI: 10.1128 / jvi.76.8.4034-4043.2002.
19. Калініна О. В. Організація генома і географія природного межгенотіпного рекомбінантов вірусу гепатиту С RF1_2k / 1b // Інфекція та імунітет. 2012; 2 (4): 677-686.
20. Raghwani J., Thomas XV, Koekkoek SM et al. Origin and evolution of the unique hepatitis C virus circulating recombinant form 2 k / 1 b // J Virol. 2012; 86 (4): 2212-2220. DOI: 10.1128 / JVI.06184-11.
21. Калініна О. В., Жебрун А. Б. Філодінаміка популяцій вірусу гепатиту С // Вісник РАМН. 2015; 70 (5): 573-578.
22. Ramière C., Tremeaux P., Caporossi A. et al Recent evidence of underestimated circulation of hepatitis C virus intergenotypic recombinant strain RF2k / 1b in the Rhône-Alpes region, France, January to August 2014: implications for antiviral treatment // Euro Surveill . 2014; 19 (43): 20944. DOI: 10.2807 / 1560-7917.es2014.19.43.20944.
23. Karchava M., Waldenström J., Parker M. et al. High incidence of the hepatitis C virus recombinant 2k / 1b in Georgia: Recommendations for testing and treatment // Hepatol Res. 2015: 1-7. DOI: 10.1111 / hepr.12505.
24. Миколаєва Л. І., Сапронов Г. В., Колотвін А. В. з співавт. Гепатит С при інфікуванні рекомбінантної формою вірусу RF2k / 1b: перебіг і терапія // Епідеміологія та інфекційні хвороби. 2014; 3: 9-15.
25. Hedskog C., Doehle B., Chodavarapu K. et al. Characterization of hepatitis C virus intergenotypic recombinant strains and associated virological response to sofosbuvir / ribavirin // Hepatology. 2015; 61 (2): 471-480. DOI: 10.1002 / hep.27361.

О. О. Знойка *, 1, доктор медичних наук, професор
К. Р. Дудіна *, доктор медичних наук
А. Н. Козіна *
С. А. Шутько *, кандидат медичних наук
В. В. Огарьов *
О. В. Калініна **
Н. Д. Ющук *, доктор медичних наук, професор, академік РАН

* ГБОУ ВПО МГМУ ім. А. І. Євдокимова МОЗ РФ, Москва
** ФБУН СПбНІІЕМ ім. Пастера, Санкт-Петербург

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf