Насл е роб захворівши а ня, хвороби, зумовлені порушеннями в процесах зберігання, передачі і реалізації генетичної інформації. З розвитком генетики людини, в тому числі і генетики медичної , З'ясувалася спадкова природа багатьох захворювань і синдромів, які вважалися раніше хворобами з невстановленою етіологією. Роль спадкових факторів підтверджується більш високою частотою ряду захворювань в деяких сім'ях в порівнянні з населенням в цілому. Вивченням Н. з. людини займається переважно медична генетика.
В основі Н. з. лежать мутації - переважно хромосомні і генні, відповідно чому умовно говорять про хромосомних хворобах і власне спадкових (генних) хворобах. Мутація веде до порушення синтезу певного поліпептиду (структурного білка або ферменту). Залежно від того, яка роль цього поліпептиду в життєдіяльності організму, у хворого виникають порушення (зміни фенотипу ) Локального або системного порядку. Найбільш раціональна класифікація Н. з. за характером метаболічних розладів: порушення обміну амінокислот (приклади: фенилпировиноградная олігофренія, тирозиноз, алкаптонурія); порушення обміну ліпідів (хвороба Німана - Піка, хвороба Гоше); порушення обміну вуглеводів (галактоземія, фруктозурия); порушення мінерального обміну ( гепатоцеребральная дистрофія ); порушення билирубинового обміну (синдром Криглера - Нацжара, синдром Дубініна - Джонсона). (Див. також «Молекулярні хвороби» .) Однак оскільки біохімічні механізми більшості Н. з. поки невідомі, і, отже, патогенетична класифікація ще не може бути повною, її доповнюють класифікацією за органо-системним принципом: Н. з. крові ( гемолітична хвороба новонароджених , гемоглобінопатії ); ендокринної системи (адреногенітальний синдром, діабет цукровий ); Н. з. з переважним ураженням нирок (фосфат-діабет, цистиноз); сполучної тканини (хвороба Марфана, мукополісахаридози); нервово-м'язової системи (прогресуючі м'язові дистрофії) і т.д.
Залежно від того, де локалізована патологічний (мутантний) ген - в аутосоме або в статевій хромосомі - і які його взаємини з нормальним аллелем , Т. Е. Є мутація домінантною (нормальний ген пригнічується патологічним) або рецесивною (патологічний ген пригнічується нормальним), розрізняють наступні основні типи успадкування: аутосомно-домінантний, аутосомно-рецесивний і зчеплений з підлогою (або обмежений підлогою). Тип успадкування встановлюється шляхом аналізу родоводу. При складанні останньої враховуються поширення в сім'ї досліджуваного захворювання і родинного відносини між хворими. Побудова і аналіз родоводу складають предмет клініко-генеалогічного дослідження.
При захворюваннях, успадкованих за аутосомно-домінантним типом, мутантний ген проявляється вже в гетерозиготному стані (див. гетерозиготність ); хворі хлопчики і дівчатка народжуються з однаковою частотою; патологічна спадковість просліджується в родоводі «по вертикалі»; принаймні один з батьків хворого також хворий. Родовід, характерний для аутосомно-домінантного типу успадкування, представлена на рис. 1.
За аутосомно-домінантним типом успадковуються, наприклад, арахнодактилія, ахондроплазия , Брахидактилия, геморагічна телеангіектазії Ослера, гіпербілірубінемія, нейрофіброматоз Реклінгаузена, пельгеровская аномалія лейкоцитів, полідактилія , птоз спадковий, пурпуру тромбоцитопенічна ідіопатична, ектопія кришталика та ін.
При захворюваннях, успадкованих за аутосомно-рецесивним типом, мутантний ген проявляється лише в гомозиготному стані (див. гомозиготність ); хворі хлопчики і дівчатка народжуються з однаковою частотою; батьки хворих фенотипически здорові, але є гетерозиготними носіями мутантного гена; патологічна спадковість просліджується в родоводі сім'ї «по горизонталі»; ймовірність народження хворих дітей зростає в разі кровної спорідненості батьків. Родовід, характерний для аутосомно-рецесивного типу успадкування, представлена на рис. 2. Якщо один з батьків гомозиготен по патологічному рецесивному гену, а інший є його гетерозиготних носієм, то в половині випадків діти можуть виявитися хворими, і створюється враження спадкоємства захворювання за домінантним типом (родовід на рис. 3). Таке явище носить назву псевдодомінірованія. Від щирого домінування воно відрізняється тим, що хворі з рецесивною мутацією в шлюбі зі здоровими людьми завжди даватимуть здорове потомство, а здорові в шлюбі з гетерозиготними носіями з певною частотою (25%) матимуть хворих дітей. Якщо простежити родовід, представлену на рис. 3, ще в одному поколінні, вона може виглядати, наприклад, як на рис. 4. За аутосомно-рецесивним типом успадковуються агаммаглобулинемия, алкаптонурія, альбінізм , Амавротическая ідіотія, гепатоцеребральная дистрофія, дистонія м'язова деформує, муковісцидоз, серповидноклітинна анемія і ін.
Із захворювань, зчеплених зі статтю або обмежених підлогою, для клініки особливе значення мають хвороби, обумовлені рецесивними мутаціями в Х-хромосомі (цей тип спадкування називається також Х-хромосомним). Жінки з такого типу мутацією, як правило, фенотипически здорові, оскільки рецесивному патологічному гену протистоїть у них нормальний аллель іншої Х-хромосоми. У чоловіків же мутантний ген представлений в однині і визначає патологію фенотипу. При хворобах, що передаються по Х-хромосомному типу, дія мутантного гена проявляється тільки у гетерогаметного статі (т. Е. У чоловіків); в обтяжених сім'ях захворює половина синів, а половина дочок - носії мутантного гена (кондуктори); батьки клінічно здорові. Хвороба часто виявляється у синів сестер хворого (пробанда) або у його двоюрідних братів по материнській лінії. Хворий батько не передає дефектний ген синам. Типова родовід представлена на рис. 5.
За Х-хромосомному типу успадковуються гемофілія А, гемофілія В, періодичний параліч, пігментний ретиніт, фосфат-діабет, колірна сліпота та ін.
Перераховані типи успадкування передбачають головним чином моногенні захворювання (визначені мутацією одного гена). Однак патологічний стан може залежати від двох і більше мутантних генів. Ряд патологічних генів володіє зниженою пенетрантністю . При цьому присутність їх в геномі, навіть в гомозиготному стані, необхідно, але недостатньо для розвитку хвороби. Т. о., Не всі типи успадкування хвороб людини укладаються в перераховані схеми.
Оскільки всякий фенотип, як нормальний, так і патологічний, детермінується не тільки генотипом і є результатом взаємодії генотипу і середовища, остільки спадкової патології властивий значний клінічний поліморфізм: в межах однієї нозологічної одиниці можуть зустрічатися різні клінічні синдроми, ступінь тяжкості захворювання також варіює в широких межах. Велика варіабельність клінічних проявів і перебігу Н. з. спостерігається деколи навіть у членів однієї сім'ї. Для об'єктивної оцінки співвідносної ролі спадкових чинників і середовища в етіології і патогенезі Н. з. важливо вивчати особливості їх клінічної картини і перебігу у однояйцевих і різнояйцевих близнюків .
Нозологічна приналежність Н. з. встановлюється на основі всебічного клінічного (в тому числі клініко-генеалогічного) і лабораторного обстеження. Велику діагностичну цінність мають біохімічні, електрофізіологічні, цитоморфологические, імунологічні та ін. Лабораторні методи, часто дозволяють ідентифікувати не тільки захворювання, але і гетерозиготное носійство мутантного гена. Іноді діагностику полегшує плейотропний ефект генів, т. Е, множинність залежних від них фенотипічних проявів. Зокрема, дія патологічного гена може виявитися не тільки в захворюванні, але і в ряді інших, зазвичай індиферентних для організму ознак, за якими в сумнівних випадках і встановлюється присутність гена- «винуватця».
Завдяки прогресу медичної генетики і розширенню уявлень про характер успадкування різних захворювань і вплив чинників зовнішнього середовища на проявляемостью мутантних генів стали набагато ясніше шляху лікування та профілактики Н. з. Основні принципи лікування: виключення або обмеження продуктів, перетворення яких в організмі у відсутності необхідного ферменту приводять до патологічного стану; заместітітельная терапія дефіцитним ферментом або нормальним кінцевим продуктом збоченої реакції; індукція дефіцитних ферментів. Велике значення надається чиннику своєчасності терапії, яку слід починати до розвитку у хворих виражених порушень. Деякі біохімічні дефекти можуть з віком частково компенсуватися. У перспективі великі надії покладаються на генну інженерію, під якою мається на увазі спрямоване втручання в структуру і функціонування генетичного апарату - видалення або виправлення генів мутантів, заміна їх нормальними.
Найважливішим завданням медичної генетики залишається профілактика Н. з., Здійснювана в основному через медико-генетичні консультації .
Літ .: Давиденков С. Н., Спадкові хвороби нервової системи, 2 видавництва., М., 1932; його ж, Генетика медична, в кн .: Велика медична енциклопедія, 2 видавництва., т. 6, М., 1958; Довідник з клінічної генетики, під ред. Л. О. Бадалян, М., 1971; Schreier К., Die angeborenen Stoffwechselanomalien, Stuttg., 1963; Mc Kusick VA, Mendelian inheritance in man, Bait., [1966]; The metabolic basis of inherited disease, ed. JB Stanbury [ao], NY - [ao], 1972.
Л. О. Бадалян.
Мал. 3. Псевдодомінірованіе.
Мал. 4. Та ж родовід, простежена ще в одному поколінні.
Мал. 2. Спадкування за аутосомно-рецесивним типом.
Мал. 1. Спадкування за аутосомно-домінантним типом.
Мал. 5. Спадкування за Х-хромосомному типу.
