Міастенія є класичним аутоімунним захворюванням, в основі якого лежить аутоімунний процес, спрямований проти ацетилхолінового рецептора постсинаптичної мембрани м'язи [1]. Провідною ланкою в розвитку міастенії є порушення нейром'язової провідності, що клінічно виражається в розвитку наростаючої м'язової слабкості різної локалізації. В даний час досягнуті великі успіхи у вивченні патогенезу захворювання, в діагностиці, в підходах ведення і лікування різних груп хворих міастенією [2]. Однак незважаючи на патогенетичну терапію не існує специфічних підходів повного лікування цього захворювання. Результат розвитку хвороби залежить від ефективності підібраною терапії і швидкості прогресування наростаючою м'язової слабкості, яке може привести до повної невозбудимости певних груп м'язів.
Найбільш клінічно значущим у хворих на міастенію є залучення в патологічний процес основної та допоміжної дихальної мускулатури, що, в кінцевому підсумку, виражається різним ступенем дихальної недостатності [7]. Дані зміни призводять до порушення вентиляційної функції легень, викликаючи застійні явища, які є «сприятливими» для розвитку інфекційно-запального процесу. У дослідженні, проведеному в Госпіталі Університету Джона Хопкінса з 1990-1998 р, було показано, що у 46% пацієнтів, які відчувають ті чи інші дихальні порушення на тлі міастенії, розвивається пневмонія [3].
Важливість розвитку інфекційного процесу пов'язана з лікуванням, що проводиться у хворих різної форми міастенії. Крім основної терапії антіхолінестеразнимі препаратами лікування міастенії направлено на придушення активності аутоімунного процесу, що здійснюється шляхом придушення загального імунної відповіді організму. В методи лікування міастенії входить застосування пульс-терапії глюкокортикостероїдами, застосування цитотоксичних імунодепресантів (азатіоприн, циклофосфамід), тімектомія. Перераховані методи лікування в зв'язку з придушенням імунітету створюють додатковий фон для розвитку бактеріальних ускладнень. Важливо відзначити, що для деяких лікарських препаратів, наприклад Циклофосфану, відзначено пряма токсична дія на легеневу тканину. Таким чином, роль інфекції при міастенії очевидна [4].
Актуальність проблеми розвитку бронхолегеневих захворювань пов'язана і зі складністю лікування подібних ускладнень у хворих з міастенією. Деякі препарати, які застосовуються в стандартній практиці при лікуванні супутніх захворювань (курареподібних препарати, D-пеніциламін, інтерферон-альфа, солі магнію, бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів і т. Д.), Протипоказані при міастенії через їх пригнічувала впливу на нейром'язову провідність. До препаратів, які абсолютно протипоказані при міастенії, також відносяться деякі антибіотики: аміноглікозиди, макроліди, фторхінолони. Це накладає певні обмеження у даних хворих на лікування інфекційних ускладнень (ІВ), як уже було зазначено раніше, настільки часто виявляються з боку дихальної системи.
Таким чином, через складність лікування ІВ для хворих на міастенію виникає необхідність пошуку нових підходів в терапії даної групи хворих. На жаль, при підготовці матеріалів не було знайдено англомовної літератури, присвяченій цій проблемі.
Метою цього дослідження було вивчити мікробіологічний пейзаж мокротиння, трахеобронхіального секрету і оцінити клінічну ефективність антибіотико-і імунотерапії у хворих з інфекційно-запальними захворюваннями на тлі міастенії.
Матеріали і методи дослідження
Групу дослідження склали 19 хворих з генералізованою формою міастенії (6 чоловіків, 13 жінок; вік хворих склав від 22 до 81 року); з них 3 чоловіків, 7 жінок - із загостренням хронічного трахеобронхіту, 3 чоловіків, 1 жінка - з залишковими ознаками перенесеної госпітальної пневмонії; 2 жінки - з хронічним обструктивним бронхітом; 1 жінка - з синдромом Ламберта-Ітона; 2 жінки - з бактеріальної осередкової пневмонією (у одній з них - тімектомія в анамнезі). Клінічні ознаки загострення інфекційного процесу були наступні: кашель із слизово-гнійною мокротою, збільшення її продукції, задишка, швидка стомлюваність, у деяких хворих спостерігався субфебрилітет. Перед початком лікування проводили загальноприйняте клініко-лабораторне дослідження, вивчення бактеріологічного складу мокротиння, секрету з трахеї (або трахеостоми), дослідження показників функції зовнішнього дихання (ФЗД), рентгенографію або комп'ютерну томографію (КТ) грудної клітини.
Зразки, отримані від хворих, доставляли протягом 2 годин в бактеріологічну лабораторію, де проводилася мікроскопія мазка для оцінки якості біоматеріалу і посів на стандартні поживні середовища. Зразки мокротиння вважалися прийнятними, якщо число лейкоцитів було більше 25, а число епітеліальних клітин - менше 10 в одному полі зору. При посіві виділених збудників проводили видову ідентифікацію (тест-системи BBL Crystal). Антибіотикочутливість мікроорганізмів визначали методом дифузії в агарі.
Важкість стану і труднощі лікування пацієнтів обумовлені імунодефіцитом і ятрогенних. Так, у однієї пацієнтки мав місце стеноз трахеї, який розвинувся внаслідок тривалої штучної вентиляції легень, що проводиться в зв'язку з міастенічним кризом. У іншого пацієнта був рак язика, в зв'язку з чим хворому була виконана відкрита трахеостомия. У цих випадках ситуація погіршується: знижується імунологічна захист, порушується евакуація трахеобронхіального секрету, що сприяє колонізації нозокоміальнимі резистентними штамами мікроорганізмів і розвитку гнійно-інфекційних ускладнень. І ще у одного пацієнта тяжкість стану погіршувалася безпосередньо прийомом антихолінестеразну препарату піридостигмін (Калімін), що призначається при міастенії. На тлі прийому пиридостигмина у хворого посилювалося виділення мокротиння до 300 мл / добу. У зв'язку з цим пацієнт був змушений відмовитися від прийому препарату і самостійно проводити позиційний ранковий дренаж.
Аускультативно картина була мізерною: диханнявезикулярне, ослаблене в ніжнелатеральних відділах легких, локальні вологі і розсіяні сухі хрипи, частота дихання у спокої 18-20 в хв.
При дослідженні ФЗД виявлено вентиляційні порушення. Зниження ОФВ1 склало в середньому від 60% до 49%.
Як антибіотикотерапії всі хворі отримували цефоперазон / сульбактам внутрішньовенно або внутрішньом'язово в дозі 1,0 г 2 рази на добу. Тривалість терапії склала 7-10 днів (в залежності від ступеня активності інфекційного процесу). З метою поліпшення реологічних властивостей мокротиння всім пацієнтам призначали муколітики (ацетилцистеїн (Флуімуціл) по 300 мг 2 р / добу) через небулайзер або per os.
У програму лікування з іммунозаместітельная метою був включений людський внутрішньовенний імуноглобулін G (ВВІГ: Октагам, Біава В. І., Октаглобін). Лікування проводилося на тлі основної базової терапії, що включає метилпреднизолон, піридостигмін і хлористий калій.
Нам видається важливим описати клінічний випадок в даному дослідженні. Хворий 74 років мав діагноз «генералізована міастенія» з грудня 2010 р За тяжкості стану приймав 80 і 40 мг метилпреднізолону по альтернирующей щоденної схемою. Звернувся в серпні 2012 року зі скаргами на різку слабкість, швидку стомлюваність, що наростає задишку при незначному фізичному зусиллі. При об'єктивному дослідженні хворого відзначено стан середньої тяжкості, шкірні покриви без видимої патології, периферичні лімфовузли не збільшені, стопи пастозна. При перкусії грудної клітини визначався коробковий звук, екскурсія з обох сторін - 3 см (1,5 + 1,5). При аускультації - дихання в проекції сегментів S4-5, S9 справа різко ослаблене, хрипи були відсутні, число дихальних рухів сидячи 18 в хв. ЧСС - 85 в хв, АТ - 130/85 мм рт. ст., температура 36,8 ° C. Пальпація живота безболісна, абдомінальні органи не збільшені. Результати лабораторного дослідження представлені в табл. 1. На представлених знімках КТ органів грудної клітини зліва в проекції сегментів S1-2 визначається порожнинне утворення неправильної форми з нерівними, кілька інфільтрованими контурами на тлі обмеженого пневмофиброза (рис. 1). Зліва в проекції сегмента S9 - великий інфільтрат неоднорідної структури (рис. 2). Була проведена діагностична бронхоскопія: бронхи прохідні, слизова блідо-рожевого кольору, атрофична. Висновок: хронічний атрофічний трахеобронхит II ст.
Отже, у хворого на тлі міастенії розвинулася пневмонія з деструкцією легеневої тканини. Етіологічний фактор виявити не виявилося можливим через відсутність мокротиння. Важливо відзначити, що на тлі тривалого прийому високих доз метилпреднізолону у пацієнта з'явилися ознаки тромбоцитопенії, що виявляються шкірними синцями на тілі, розпочато курс комплексної антибіотико-і імунотерапії. Внутрішньовенно крапельно вводився цефоперазон / сульбактам протягом 10 днів. Одночасно вводився ВВІГ, курсова доза склала 15,0 м Проведена терапія з включенням ВВІГ дозволила добитися більш швидкої ремісії інфекційно-запального процесу, підтвердженої клініко-лабораторними даними і результатами повторних КТ досліджень легких, де відзначена позитивна динаміка патологічного процесу (табл. 1) : підвищення рівня тромбоцитів - до 131 × 109 / л, зниження лейкоцитозу до 15,0 × 109 / л, зниження рівня С-реактивного білка - до 5,0 мг / л.
Пацієнт консультував ендокринологом: відзначаються скарги на болі в спині при ходьбі і фізичних навантаженнях, зниження зростання на 4 см за 3 роки, відчуття втоми в спині сидячи; при огляді визначається грудної кіфоз, результати лабораторного обстеження представлені в табл. 2.
За рентгенографії хребта в бічній проекції виявлено компресійні переломи 1-го, 2-го поперекових хребців. Двуенергетіческая рентгенівська абсорбціометрія: мінеральна щільність кісткової тканини по Т-критерієм в поперековому відділі хребта - 3,0 SD, мінеральна щільність кісткової тканини по Т-критерієм в шийці стегна - 2,0 SD.
Діагноз: лікарський (глюкокортикоїдний) остеопороз з компресійними переломами тіл хребців. Рекомендовано: раціональне харчування зі збільшенням споживання продуктів, багатих кальцієм і вітаміном D, підтримання адекватної фізичної активності і виконання вправ з навантаженням, що відповідає стану здоров'я; альфакальцідол (Альфа Д3-Тева) 0,75 мкг щодня, ібандронова кислота (Бонвіва) 3,0 мл болюсно 1 раз в 3 місяці.
Результати та обговорення
Було вивчено 24 зразка мокротиння і бронхіального секрету, виділених у хворих з бронхолегеневими захворюваннями. Основними клінічно значущими мікроорганізмами були: S. pneumoniae (33,4%), S. aureus (20,8%), S. pyogenes (12,5%) (рис. 3). Серед неферментуючих грамнегативнихбактерій були штами P. aeruginosa (12,5%). У чотирьох зразках біоматеріалу спостерігалося зростання мікробної асоціації: P. aeruginosa і гриби Candida albicans і ще в одному зразку Kl. pneumoniae + S. pneumoniae. Великий інтерес представляє вивчення чутливості виділених збудників до цефперазону / сульбактаму. Відзначено, що всі штами мікроорганізмів увійшли в антимікробний спектр дії цефоперазону / сульбактаму; і лише в одному зразку (P. aeruginosa + Candida albicans) антибіотик проявив слабку активність до виділеного патогену.
Отже, клінічне дослідження мокротиння у хворих із загостренням хронічного бронхіту і пневмонії на тлі міастенії дозволило виявити неоднорідність мікробіологічного пейзажу. Лідируючими збудниками були грампозитивні патогени, такі як S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes (що склало 66,7%). Цефоперазон / сульбактам виявив високу активність до цих штамів мікроорганізмів. Одночасно спостерігалося зростання грамнегативних патогенів P. aeruginosa і Kl. pneumoniae (по 12,5% відповідно), які були чутливі до цефоперазону / сульбактаму. Деякі грамнегативнімікроорганізми представляли асоціації P. aeruginosa з грибами роду Candida (4,2%), Kl. pneumoniae з S. pneumoniae (16,7%); в таких випадках призначалася фунгицидная терапія флуконазолом (Дифлюкан), що значно поліпшило перебіг хвороби.
Інфекційний процес респіраторного тракту у даної групи хворих протікав торпидно, незважаючи на адекватну антимікробну терапію. Відомо, що при міастенії має місце загальна депресія імунної системи внаслідок пригнічення як специфічних, так і неспецифічних факторів захисту, що вимагає корекції імунних «поломок».
Важливо відзначити основні властивості використаного антибіотика. Цефоперазон / сульбактам проявив активність як до грампозитивних, так і грамнегативних мікроорганізмів, в тому числі до P. aeruginosa. Крім того, антибіотик стабільний до дії бета-лактамаз, завдяки необоротного інгібітору - сульбактаму, синергично що підвищує ефективність застосовуваного антибіотика (до 4 разів знижується мінімальна переважна концентрація цефоперазону щодо чутливих до нього штамів мікроорганізмів). Велике значення має хороша переносимість хворими препарату, т. Е. Антибіотик не впливає на нервово-м'язову проведення.
Отже, крім дезінтоксикаційної, антибактеріальної та інших видів терапії, в даний час широко використовуються ВВІГ при різної локалізації інфекційно-запального процесу [5-8]. ВВІГ (Октагам, Біава В. І., Пентаглобін і ін.) Містять репертуар антитіл, здатних инактивировать широкий спектр антигенів. Імуноглобуліни є фактором набутого імунітету, що здійснює опсонізації інфекційних вогнищ, сприяють швидкій елімінації бактеріального агента і його метаболітів, активуючи цілий каскад імунних реакцій.
висновок
Багаторічний досвід дозволяє використовувати ВВІГ в комплексній терапії бактеріальної інфекції респіраторного тракту. Значимо поліпшується перебіг хвороби, прискорюються терміни лікування хворих, а головне - знижується ризик колонізації резистентними штамами мікроорганізмів і, відповідно, ризик повторного епізоду інфекції.
література
- Санадзе А. Г. Міастенія і міастенічні синдроми. 2012, з. 252.
- Щербакова Н. І. Патогенетичні обгрунтування стратегії і тактики лікування міастенії (Автореферат докторської дисертації). 2007, с. 3-50.
- Varelas PN, Chua HC, Natterman J., Barmadia L., Zimmerman P., Yahia A., Ulatowski J., Bhardwaj A., Williams MA, Hanley DF Ventilatory care in myasthenia gravis crisis: assessing the baseline adverse event rate // Crit Care Med. 2002 Dec; 30 (12): 2663-2668.
- Sulkowski S., Sulkowska M. Alveolar cells in cyclophosphamide-induced lung injury. II. Pathogenesis of experimental endogenous lipid pneumonia // Histol Histopathol. 1999 року, Oct; 14 (4): 1145-1152.
- Санадзе А. Г., Соколова В. І., Щербакова Н. І., Никифорук Н. М. Ефективність застосування мінімальних доз імуноглобуліну в лікуванні важкої міастенії, ускладненою абсцедирующей пневмонією // Актуальні питання клінічної транспортної медицини. 2001, т. 6: с. 280-286.
- Skeie GO et al. Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders // Journal of Neurology. 2010 17: 893-902.
- Serrano MC, Rabinstein AA Causes and outcomes of acute neuromuscular respiratory failure // Arch Neurol. Sep. 2010 Vol. 67 (№ 9): 1089-1092.
- Латишева Е. А., Латишева Т. В. Застосування внутрішньовенних імуноглобулінів в інтенсивної терапії // Загальна реаніматологія. 2012 VIII; 3: 45-49.
В. І. Соколова, кандидат медичних наук
А. Г. Санадзе, доктор медичних наук, професор
Д. А. Сичев1, доктор медичних наук, професор
М. Б. Бабарина, кандидат медичних наук
Д. А. Зайков
ГБОУ ДПО РМАПО МОЗ РФ, Москва
1 Контактна інформація: [email protected]
Купити номер з цією статтею в pdf
