Герпесвірусні інфекції у дітей: сучасні можливості терапії

В останні роки серед основних збудників вірусних інфекцій у дітей особливе місце займають герпес-віруси, що пов'язано з їх повсюдним поширенням, широким розмаїттям, поліорганность поразки, різноманіттям клінічних проявів, а також високою частотою хронічного перебігу. Герпес-асоційовані захворювання входять в число найбільш поширених і погано контрольованих інфекцій людини. Це пов'язано з тим, що герпес-віруси можуть тривалий час безсимптомно циркулювати в організмі людини з нормальною імунною системою, а при імуносупресії сприяти розвитку важких захворювань, аж до загрозливих для життя генералізованих інфекцій. Так, за даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (World Health Organization, WHO), смертність від герпетичної інфекції становить близько 16% і знаходиться на другому місці після гепатиту серед вірусних захворювань [1].

Герпес-віруси (від грец.? Ρπειν (herpein) - повзати) - сімейство ДНК-вірусів, об'єднані в сімейство Herpesviridae, яке включає в себе 8 класифікуються видів вірусів людини: віруси простого герпесу - вірус простого герпесу (ВПГ-1) і вірус генітального герпесу (ВПГ-2), вірус варицелла зостер, вірус Епштейна-Барр, цитомегаловірус, вірус герпесу людини 6-го, 7-го, 8-го типів, а також близько 80 некласифікованих вірусів герпесу людини і тварин. До підродини α-герпес-вірусів відносяться ВПГ-1, ВПГ-2 і вірус варицелла зостер, які характеризуються швидкою реплікацією в різних типах клітин і мають цитопатичної дії на культури інфікованих клітин. Бета-герпес-віруси (цитомегаловірус, віруси герпесу 6-го і 7-го типів) також вражають різні види клітин, призводять до збільшення їх розмірів (цитомегалія), можуть сприяти розвитку імуносупресивних станів. До підродини γ-герпес-вірусів відносяться вірус Епштейна-Барр і вірус герпесу 8-го типу - вірус, асоційований з саркомою Капоші (KSHV). Їх характеризує тропність до лімфоїдним клітинам (Т- і В-лімфоцитів), в яких вони можуть тривалий час персистувати. У деяких випадках здатні викликати розвиток лімфоми, саркоми [2].

Для синтезу вірусних білків і утворення оболонки вірусу, його капсида і ДНК «дочірніх» віріонів необхідні амінокислоти, ліпопротеїди і нуклеозиди клітини-господаря. У міру виснаження внутрішньоклітинних резервів ці молекули надходять в інфіковану клітину з міжтканинних просторів. У зв'язку з тим, що герпес-віруси безпосередньо залежать від інтенсивності внутрішньоклітинного обміну організму людини, вони колонізують переважно клітини епітелію, слизових оболонок, крові і лімфоїдної тканини, які мають найбільш високим темпом обміну речовин.

Віріони герпес-вірусів термолабільни - вони інактивуються протягом 30 хв при температурі 50-52 ° C, протягом 20 год - при температурі 37,5 ° C, але добре переносять лиофилизацию. На металевих поверхнях (монети, дверні ручки, водопровідні крани) герпес-віруси виживають протягом 2 ч, на пластиці і дереві - до 3 год, на вологих медичних матеріалах (вата і марля) - до їх висихання при кімнатній температурі (до 6 год ). Унікальність герпес-вірусів полягає в тому, що вони здатні безперервно або циклічно розмножуватися в інфікованих клітинах тропів тканин (персистенція), а також довічно зберігатися в морфологічно і імунохімічний видозміненій формі в нервових клітинах регіонарних нервових гангліїв (латенцію) і ре під впливом різних екзо і ендогенних провокуючих чинників. Однак здатність до персистенції та латенции у різних штамів неоднакова: найбільш активні в цьому відношенні віруси простого герпесу, найменш - вірус Епштейна-Барр.

За даними численних досліджень, до 18 років більше 90% жителів міст інфікуються одним або кількома штамами вірусів. Основний шлях інфікування - повітряно-крапельний, при прямому контакті або через предмети побуту (загальні посуд, рушники, носові хустки та ін.). Відзначається також оральний, генітальний, трансфузійний, трансплантаційний і трансплацентарний шляху передачі інфекції. ВПГ 1-го і 2-го типів, цитомегаловірус входять в число збудників TORCH-інфекцій, сприяють розвитку серйозних захворювань новонароджених і дітей молодшого віку. Віруси простого герпесу, цитомегаловірус, вірус Епштейна-Барр розглядаються як індикатори СНІДу в зв'язку з їх частим виявленням при даному захворюванні [3, 4]. З герпес-вірусами пов'язують розвиток синдрому хронічної втоми (Chronic fatigue syndrome - CFS) [5].

Клінічно герпес-інфекція у дітей може протікати у вигляді вітряної віспи (вірус варицелла зостер), інфекційного мононуклеозу (вірус Епштейна-Барр), раптової екзантеми (вірус герпесу людини 6-го і 7-го типів), афтозного стоматиту (ВПГ 1-го або 2-го типу), мононуклеозоподібних синдрому (цитомегаловірус). У підлітків і дорослих людей часто інфекція протікає безсимптомно, що пояснюється як біологічними властивостями штамів, так і індивідуальними особливостями імунної відповіді. Часто при зниженні імунореактивності організму герпес-віруси виступають в якості вірусів-опортуністів, приводячи до більш важкому перебігу основного захворювання, розвитку ускладнень. Велика роль герпесвірусних інфекцій, особливо цитомегаловірусної, в формуванні дитячої смертності. Найбільшу загрозу для життя і здоров'я дітей представляють герпетические нейроінфекції - летальність при них досягає 20%, а інвалідизація - 50%. Важко протікають офтальмогерпес (розвиток катаракти або глаукоми - до 50%), генітальний герпес, генералізована форма Епштейна-Барр-вірусної інфекції (інфекційного мононуклеозу) [1, 6].

Герпесвірусна інфекція відноситься до важкоконтрольованих захворювань. Незважаючи на різноманітність лікарських препаратів, що використовуються для лікування даної патології, засобів, що забезпечують повне лікування, не існує. Це обумовлено генотипічними особливостями збудника, формуванням резистентності герпес-вірусів і молекулярної мімікрією.

Відкриті за допомогою методів молекулярної біології механізмів реплікації герпес-вірусів, а також вивчення взаємодії вірусу з клітиною дозволили створити цілий ряд ефективних хіміотерапевтичних засобів, що мають протигерпетичної активністю. Однак, ефективно купируя гострі прояви інфекції, вони не запобігають рецидиву, не завжди знижують частоту рецидивів.

З огляду на, що при герпес-асоційованих інфекціях, як і при інших хронічних захворюваннях з тривалою персистенцією вірусу, розвиваються імунодефіцитні стани, для підвищення ефективності лікування в схеми терапії поряд з противірусними препаратами доводиться включати препарати, що сприяють корекції імунного статусу хворого. Все це диктує необхідність правильно підбирати лікарський засіб, його дозу і тривалість прийому, при необхідності використовувати комбінацію різних препаратів, уникаючи при цьому полипрагмазии. Певну складність терапії в дитячому віці викликають вікові обмеження для ряду лікарських засобів, наявність небажаних лекарстввенних реакцій (НЛР) і протипоказань.

В даний час для лікування герпесвірусних захворювань і профілактики рецидивів використовують такі групи препаратів (табл.).

При лікуванні герпес-інфекцій слід дотримуватися комплексного підходу. Тривалість і інтенсивність терапії визначаються віком хворого, клінічною формою захворювання, тяжкістю його перебігу, а також наявністю ускладнень і супутньої патології. Лікувально-профілактичні заходи слід розділяти на кілька етапів.

1. Гострий період хвороби (рецидив) - охоронний режим, лікувальне харчування, противірусні препарати, інтерферони та їх індуктори. За свідченнями призначаються імуноглобуліни, антибактеріальні препарати місцевої та системної дії, глюкокортикоїди, нейро- і Ангіопротектори, гепатопротектори, кардіотропну препарати, інгібітори протеаз. Симптоматична терапія може включати жарознижуючі, відхаркувальні і муколітичні препарати.
2. Ремісія, стихання основних клінічних проявів (імуномодулятори, адаптогени рослинного походження, пре- і пробіотики, вітамінна мінеральні комплекси).
3. Профілактика рецидивів (специфічна профілактика - вакцинація, санація хронічних вогнищ інфекції, відновлення імунного статусу та ін.).

Слід зазначити, що одночасне застосування противірусних препаратів та імунобіологічних засобів має ряд переваг. По-перше, комплексна терапія забезпечує синергічний ефект. По-друге, дозволяє знизити дозу противірусного хіміопрепарату, зменшуючи ймовірність розвитку НЛР, скорочуючи його токсичний вплив на організм і знижуючи ймовірність виникнення стійких штамів герпес-вірусів. Крім того, це значно скорочує тривалість гострого періоду хвороби і терміни лікування.

Одним з препаратів, який демонстрував невідому свою ефективність при лікуванні герпес-асоційованих захворювань у дітей, є інозин пранобекс. Інозин пранобекс - це синтетичне комплексне похідне пурину, що володіє імуностимулюючої активністю і неспецифічним противірусну дію. Препарат відновлює функції лімфоцитів в умовах імунодепресії, підвищує бластогенез в популяції моноцитарних клітин, стимулює експресію мембранних рецепторів на поверхні Т-хелперів, має стимулюючий вплив на активність цитотоксичних Т-лімфоцитів і природних кілерів, функції Т-супресорів і Т-хелперів, підвищує продукцію імуноглобуліну G, інтерферонів, інтерлейкінів (ІЛ-1 і ІЛ-2), знижує утворення прозапальних цитокінів (ІЛ-4 і ІЛ-10), потенціює хемотаксис нейтрофілів, моноцитів і макрофагів. Механізм противірусної дії препарату пов'язаний з пригніченням вірусної РНК і ферменту дигідроптероатсинтетази, який бере участь в реплікації, посилення пригніченого вірусами синтезу мРНК лімфоцитів, що супроводжується пригніченням біосинтезу вірусної РНК і трансляції вірусних білків.

Інозин пранобекс малотоксичний, добре переноситься, в Росії рекомендований у вигляді таблеток дітям з 3-річного віку (маса тіла більше 15 кг). За кордоном він доступний і в формі сиропу і не має вікових обмежень. Препарат призначається по 50-100 мг / кг / добу всередину в 3-4 прийоми протягом усього гострого періоду хвороби (5-10 днів в залежності від тривалості вірусемії і вираженості синдрому інтоксикації). В якості підтримуючої терапії для відновлення імунологічних показників можливе призначення препарату по иммуномодулирующей схемою (50 мг 2 рази на день протягом 14-28 днів). Доведено високу ефективність курсової терапії інозин пранобекс (50 мг / кг маси тіла на добу в 3-4 прийоми всередину, три курси лікування по 10 днів з інтервалом 10 днів) [7], комбінованої курсової терапії з використанням инозина пранобекс і рекомбінантного інтерферону α- 2β (3 курси по 10 днів з інтервалом 14 днів) у дітей з мікст-вірусними інфекціями [8].

Застосування інозину пранобекс як препарату з імунотропних і противірусну дію на різних етапах лікувально-профілактичних заходів дозволяє уникнути поліпрагмазії, тим самим знизити медикаментозне навантаження на організм і зменшити ризик небажаних ефектів.

література

1. Кускова Т. К., Бєлова Е. Г. Сімейство герпес-вірусів на сучасному етапі // Лікуючий Лікар. 2004, № 5, с. 64-69.
2. Hjalgrim H., Askling J., Rostgaard K. et al. Characteristics of Hodgkin's lymphoma after infectious mononucleosis // N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1324-1332.
3. Нікольський І. С., Юрченко В. Д., Микільська К. І. Характеристика активної хронічної Епштейна-Барр вірусної інфекції: клініко-імунологічний синдром // Сучасні інфекції. 2003 № 3, с. 60-62.
4. Katz BZ, Shiraishi Y., Mears CJ, Binns HJ, Taylor R. Chronic fatigue syndrome after infectious mononucleosis in adolescents // Pediatrics. 2009 Jul; 124 (1): 189-193.
5. Lerner AM, Begar SN, Deeter RG IgM serum antibodies to Epstein-Barr virus are uniquely present in a subset of patients with the chronic fatigue syndrome // In Vivo. 2004, Mar-Apr; 18 (2): 101-106.
6. Maakaroun NR, Moanna A., Jacob JT, Albrecht H. Viral infections associated with haemophagocytic syndrome // Rev. Med. Virol. 2010 Mar; 20 (2): 93-105.
7. Сімованьян Е. Н., Денисенко В. Б., Григорян А. В. Ефективність застосування інозину пранобекс у часто хворіючих дітей з хронічною Епштейна-Барр вірусною інфекцією: результати рандомізованого дослідження // Питання сучасної педіатрії. 2011, Т. 10, № 2, С. 16-21.
8. Нестерова І. В., Ковальова С. В., Чудилова Г. А., Ломтатідзе Л. В., Клещенко Е. І., Шинкарева О. Н. Динаміка змін фенотипу і функціональної активності нейтрофілів у іммунокомпрометірованних дітей з повторними ГРВІ, асоційованими з герпесвірусними інфекціями, на тлі комбінованої інтерфероно- і імунотерапії // Цитокіни і запалення. 2014 року, Т. 13, № 1, с. 113.

Т. А. Бокова, доктор медичних наук, професор

ГБУЗ МО Моніка ім. М. Ф. Володимирського, Москва

Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf