Порушення в системі гемостазу і його корекція у вагітних з метаболічним синдромом

Частота метаболічного синдрому за даними різних авторів складає 5-20% (I. Despres, A. Marette, 1994). Слід зазначити, що ожиріння входить в число основних компонентів метаболічного синдрому, а число жінок з ожирінням, включаючи вагітних, прогресивно зростає.

Є дуже багато робіт, присвячених впливу ожиріння на перебіг вагітності і пологів. Однак одиничні дослідження присвячені вивченню деяких метаболічних показників. Так, Г. А. Чернуха (1987) показала порушення гормонального профілю в системі гемостазу і ліпідного обміну у вагітних з ожирінням. В. Н. Сєров з співавт. (2000) відзначили у вагітних з ожирінням і дефіцитом маси тіла зміни метаболічних процесів, зокрема гіпо- та дислипидемию, зниження толерантності до глюкози.

Важливим компонентом у вагітних з метаболічним синдромом є порушення кровотоку в системі матері, обумовлене ожирінням, порушеною плацентарної недостатністю, змінений гормональний профіль: підвищений рівень лептину, змінений інсуліновий коефіцієнт і змінений водно-електролітний баланс.

Однак у доступній нам літературі ми не знайшли робіт, які б пов'язували ожиріння у вагітних з наявністю у них метаболічного синдрому.

Метою нашого дослідження було вивчити зміни в системі гемостазу, частоту метаболічного синдрому і його корекцію у вагітних з метаболічним синдромом і визначити вплив цих змін на перебіг вагітності і пологів.

Було поставлено завдання з'ясувати патофізіологічний механізм розвитку гіперкоагуляції крові і пошкодження ендотелію у вагітних жінок з метаболічним синдромом. У дослідження були включені 43 вагітних з метаболічним синдромом у віці від 27 до 37 років в III триместрі вагітності, в тому числі 8 вагітних, у яких розвинувся гестоз середнього ступеня тяжкості. В якості контролю спостерігалося 15 здорових вагітних аналогічного терміну вагітності. Всім вагітним проведено клінічне обстеження з включенням перорального навантажувального тесту на толерантність до глюкози. Критеріями включення вагітних основної групи були: артеріальна гіпертезія, вісцеральні ожиріння, гіперінсулінемія і гіперглікемія.

Лабораторні дослідження

Кров брали з ліктьової вени натщесерце з додаванням антикоагулянту 0,6% розчину етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА). Визначали рівень фібриногену, антитромбіну III (АТ III), толерантність плазми до гепарину, фібринолітичну активність крові, зміст тромбоксану В2, цАМФ в тромбоцитах і простацикліну. Кількісні показники агрегації тромбоцитів оцінювали по спонтанної агрегації індукованої аденозиндифосфатом (АДФ) і колагеном, визначали інсулін крові. Для визначення агрегації тромбоцитів брали кров у пробірки, що містять 3,8% розчин цитрату натрію в розведенні 9: 1. Оцінку кількісних характеристик швидкості і інтенсивність агрегації проводили на автоматичному двоканальному лазерному аналізаторі агрегації із застосуванням програмного забезпечення.

Для дослідження спонтанної агрегації тромбоцитів аналізували агрегационную криву, записану в протягом 10 хвилин без індуктуров. Як індуктора агрегації використовували розчин АДФ в концентраціях 1 × 10-5 М,% і 1 × 10-7 М,%, колаген, фактор активації тромбоцитів, адреналін 10-4 М, аггрістін. Протокол дослідження агрегації тромбоцитів в багатій тромбоцитами плазмі включав вимір максимальної швидкості агрегації в процентах. NO визначалося за допомогою методики визначення нітритів NO2 і нітратів як продуктів метаболізму оксиду азоту в сироватці крові людини методом високоефективної рідинної хроматографії на приладі Shimatsu. Сироватка крові заморожувалася і зберігалася при температурі -70 градусів. При проведенні аналізу сироватку розморожували, розводили еквалентним кількістю, буфер і білки видаляли фільтруванням через фільтр UltraFree Units на центрифузі при 5 тисячах оборотів в хвилину протягом 15 хвилин. Кількісний аналіз проводили при порівнянні із зовнішнім стандартом при довжині хвилі 214 нм з подальшим урахуванням розведення.

Результати дослідження

Фізіологічна вагітність супроводжується значними змінами в системі гемостазу. Для вирішення питання про розвиток гіперкоагуляції крові в умовах ускладненої вагітності ми провели дослідження системи гемостазу і функціональної активності крові у вагітних основної та контрольної групи. З табл. 1 видно, що в контрольній групі рівень фібриногену 2,36, а в основній групі 3,74, толерантність плазми до гепарину в контрольній групі дорівнює 948,0, а в основній групі 724,0. Дуже важливими показниками є рівень АТ III. У контрольній групі він становить 37,6, а в основній групі - 27,3. Збільшення рівня фібриногену в основній групі є одним з важливих ланок порушення мікроциркуляції, яка супроводжується блокадою транспорту речовин, зокрема порушення доставки до плоду кисню, глюкози, ліпідів, білків. Порушення проникності мембран супроводжується при цьому зміною характеру окислювальних процесів, зокрема підвищенням рівня анаеробного окислення, розвитком ішемічних і дистрофічних змін в тканинах плода.

Клінічно це проявляється зниженням ваги плоду, асфіксією його. Велику небезпеку розвитку тромбозів під час вагітності є поєднанням високого рівня фібриногену і зниженого показника АТ III. Відомо, що антикоагулянтна активність крові забезпечується цілим рядом біохімічних факторів. Одним з найбільш активних антикоагулянтів є плазмовий кофактор гепарину АТ III. Він є універсальним інгібітором багатьох ферментних факторів згортання крові (особливо тромбіну і фактора Ха). Критичне зниження рівня АТ III у вагітних в основній групі викликає преекламптіческое стан. Зіставляючи кількісні показники агрегації тромбоцитів у здорових жінок і у вагітних з метаболічним синдромом, ми відзначили суттєві відмінності. З чим пов'язані ці зміни? Важливу роль відіграють зміни фізико-хімічних властивостей тромбоцитів в умовах вагітності та інсулінорезистентності.

Виникає ішемія в органах і тканинах порушує енергетичний потенціал тромбоцитів з розвитком деполімеризації мембрани, відповідною втратою клітиною однією з форм «вільної енергії», т. Е. Енергії трансмембранного потенціалу. Агрегаціятромбоцитів у хворих з метаболічним синдромом, індукована АДФ, значно підвищується - до 79,1% (у здорових осіб 61,0%). Достовірно підвищується агрегація тромбоцитів, стимульована колагеном - до 69,0% (у здорових осіб 57,0%). Колаген-індукована агрегація дуже важлива, так як в разі незначного морфологічного зміни стінки судини виникають умови для утворення внутрішньосудинного тромбоцитарного тромбу.

Пошкодження ендотелію з оголенням колагену є важливим пусковим фактором агрегації тромбоцитів. При метаболічному синдромі у вагітних значно змінюється агрегаціятромбоцитів під впливом адреналіну. Якщо у здорових жінок з фізіологічною вагітністю вона становить 13,4%, то при метаболічному синдромі вона підвищується до 30,2%. Адреналін-індукована агрегація тромбоцитів у вагітних з метаболічним синдромом свідчить про різке підвищення чутливості рецепторного апарату тромбоцитів до адреналіну.

З цього випливає, що навіть незначні емоційні стреси, помірне фізичне навантаження можуть провокувати активацію агрегації тромбоцитів з можливим прогресуванням до розвитку преекламптіческого стану. Патофізіологічною основою зміни агрегації тромбоцитів при гестозі є порушення активності цАМФ клітини. Саме високий рівень цАМФ тромбоцитів дозволяє йому зберегти функціональну життєздатність: обмін речовин, енергії та обмін інформацією.

У вагітних контрольної групи рівень цАМФ тромбоцитів становить 4,1 пмоль (3 × 108 клітин), у жінок з метаболічним синдромом рівень цАМФ знижується до 3,0 пмоль (3 × 108 клітин). Гестоз характеризується підвищеним рівнем фібронектину, який постійно взаємодіє з тромбоцитами. У нормі його вміст становить 4 мг × 109 клітин. У тромбоцитах він асоціюється з альфа-гранулами і вивільняється з них після стимуляції тромбіном або колагеном, сприяючи адгезії клітин колагеном. Це відіграє важливу роль при активації гемостатического процесу. Також при гестозі виявляється низький вміст АТ III, на частку якого припадає близько 80% всієї первинної антикоагулянтної активності крові.

У вагітних з гестозом виявлялися високі титри бета-тромбоглобуліна і фактора IV тромбоцитів. Важливу роль у попередженні розвитку надлишкової коагуляції крові при вагітності клініцисти надають станом ендотелію. Антітромбогенние властивості стінки судин забезпечуються впливом цілої низки компонентів: 1) простацикліну, що є інгібітором агрегації тромбоцитів і забезпечує виражений ефект вазодилятации; 2) антикоагулянтів (АТ III і альфа-2 макроглобулин); 3) проактіватора плазміногену, що виробляється в судинах; 4) тромбомодулина, що утворюється на поверхні ендотеліальних клітин. У здорових осіб тромбоцити не прилипають до непошкодженому ендотелію. При пошкодженні ж ендотелію тромбоцити легко прилипають до субендотелій, що обумовлено зниженням змісту глюкозоаміногліканов і простацикліну, синтезованого ендотелієм. Рівень простацикліну у здорових осіб при вагітності становить 65,0 пг / мл, у вагітних з метаболічним синдромом він знижується до 51,0 пг / мл.

Відкриття продукції NO ендотеліальними клітинами в 80-ті роки ще раз підтвердило величезну морфофункциональное значення ендотелію, який раніше розглядався як пасивна розділова поверхня між кров'ю і екстравазальний простір. NO володіє безліччю функцій, серед яких головними є підтримка нормальної функції судин і повноцінна адаптація кардіоваскулярної системи до вагітності. NO володіє вазоділятірующее антиагрегантну активність, а також є інгібітором мітогенез.

Для з'ясування значущості рівня NO у вагітних в розвитку гіперкоагуляції крові ми зіставили його кількісні показники у вагітних основної та контрольної групи. У осіб контрольної групи рівень NO становить 23,2, а в осіб основної групи величина його знижується до 21,16. При цьому дуже важливо відзначити, що рівень NO підвищується тільки через 6 місяців після пологів до 25,57. Це свідчить про те, що порушення ендотеліальної функції обумовлено саме вагітністю. У хворих з гестозом відбувається значне пошкодження ендотелію, збільшується гіпоксія і циркуляція вільних радикалів, а також агресивних форм кисню. При цьому NO витрачається на зв'язування вільних радикалів, в результаті чого страждає одна з важливих його функцій - вазоділятірующее і антиагрегантная.

Рівень АТ III значно знижений, і це дає можливість збільшувати тромботичну активність крові (табл. 1). До цього ж додається і зниження фібринолітичної активності крові: якщо у контрольної групи вона становить 20,3%, то при метаболічному синдромі вона знижується до 11,2%. Особливого значення набуває підвищення чутливості тромбоцитів до різних агреганти (колагену, адреналіну і АДФ), що при різних видах патології, наприклад гестозе, може призводити до тромботическим ускладнень. Має також важливе значення знижений у вагітних з метаболічним синдромом цАМФ в тромбоцитах до 3 × 108 клітин пмоль, в той час як у осіб контрольної групи цей показник становить 4,1 × 108 клітин пмоль.

Важливе значення в питаннях тромбоцитарной активності має знижений рівень простоциклина (6-кето-PGF1-альфа в плазмі - пг / мл), якщо у осіб контрольної групи вироблення простоциклина становить 65 пг / мл, то у вагітних з метаболічним синдромом рівень простоциклина знижений до 51 пг / мл. Збільшується в крові фактор Віллебранда, у вагітних з метаболічним синдромом він становить 2,18 од / мл, а в осіб контрольної групи 1,04 од / мл, посилюючи таким чином агрегаційну здатність тромбоцитів. Таким чином, поєднане вплив високого рівня фібриногену і збільшення агрегаційної активності тромбоцитів, який поєднується зі зниженими такими показниками, як АТ III і простациклін, сприяють розвитку тромбогеморрагического синдрому у вагітних з метаболічним синдромом і є одним з пусковим механізмом приєднання гестозу.

З метою зниження перинатального ризику і частоти виникнення інших ускладнень вагітності у ряду хворих метаболічним синдромом проводилася комплексна терапія, яка включала в себе:

1. гіпохлорідная білкову дієту з включенням продуктів, багатих «природними» антиоксидантами (чорнослив, родзинки, чорниця, чорна смородина);
2. один з препаратів групи «синтетичних» антиоксидантів: вітамін Е (300 мг / добу), аскорбінова кислота (100 мг / добу), глутамінова кислота (3 г / добу);
3. препарати групи мембранстабілізатори, що містять поліненасичені жирні кислоти: Ессенціале форте H по 2 капсули - 3 рази, Ліпостабіл по 2 капсули - 3 рази і харчову добавку Ейконол по 1 капсулі 1-2 рази на день;
4. антикоагулянтну терапію (фраксипарин 0,3 або 0,6 мл / добу п / к в залежності від показників гемостазіограми);
5. антиагрегантну терапію - Кардіомагніл 75 мг / сут.

Хворим проводилося лікування Кардіомагнілом 75 мг - 1 раз в день і ФРАКСИПАРИН 0,3-1, 2 рази на день. В основі механізму дії ацетилсаліцилової кислоти лежить необоротне інгібування ферменту циклооксигенази (ЦОГ-1), в результаті чого блокується синтез тромбоксану А2 і пригнічується агрегація тромбоцитів. Фраксипарин проявляє високу здатність до зв'язування з білком плазми крові AT III. Це зв'язування призводить до прискореного пригнічення фактора Ха, чим і обумовлений високий антитромботичний потенціал надропаріна. Антитромботичний ефект надропарину включає активацію інгібітору перетворення тканинного фактора (TFPI), активацію фібринолізу за допомогою прямого вивільнення активатора тканинного плазміногену з ендотеліальних клітин і модифікацію реологічних властивостей крові (зниження в'язкості крові і збільшення проникності мембран тромбоцитів і гранулоцитів). Надропарін кальцій характеризується вищою анти-Ха-факторної активністю в порівнянні з анти-IIa-факторної або антитромботичну активність і володіє як негайної, так і продовженої антитромботичну активність.

На тлі проведеного лікування відзначається поліпшення стану вагітних і зниження показників, представлених на гемостазиограмме, а також поліпшення біохімічних показників у вагітних з метаболічним синдромом на тлі проведеної терапії (табл. 2).

Таким чином, функціональна активність ендотелію при вагітності (особливо при гестозі) різко порушується. Оксидативний стрес під час вагітності, особливо у жінок з метаболічним синдромом, стимулює вироблення ендотеліну з відповідним розвитком гіпертензії. Отже, дисфункція ендотеліальних клітин стимулює викид ендотеліну, тромбоксану, ангіотензину II, гальмує продукцію оксиду азоту і призводить до ішемії плаценти, приєднання гестозу (табл. 1).

Результат вагітності та пологів простежено у 58 жінок, що надійшли у відділення патології вагітних пологового будинку МКЛ № 70 м Москви. Контрольну групу склали дані перебігу вагітності та пологів у 15 жінок з метаболічним синдромом.

Аналіз перебігу вагітності у жінок з метаболічним синдромом свідчить про те, що вагітність часто протікає з різними ускладненнями, представленими в табл. 3.

Значний інтерес представляє аналіз перебігу пологів у жінок з метаболічним синдромом. Дані представлені в табл. 4.

Характерною особливістю перебігу пологів у жінок з метаболічним синдромом є несвоєчасне вилиття навколоплідних вод, аномалії пологової діяльності, великий плід і кровотеча в третьому періоді пологів.

Так, у породіль з метаболічним синдромом середня величина кровотечі склала 600-900 мл (у одній породіллі з цієї групи кровотеча склало 1100 мл). У всіх випадках забезпечувалося використання консервативних методів лікування.

Високий відсоток кровотеч у породіль з метаболічним синдромом можливо пояснити порушенням скорочувальної здатності матки, про що свідчить значна частота аномалії родової діяльності.

Особливий інтерес заслуговує частота оперативного розродження у жінок з метаболічним синдромом. Якщо по пологовому будинку № 70 частота кесаревого розтину становить по роках 22-23%, то у жінок в нашому дослідженні вона склала 33,6%.

Показаннями для операції кесаревого розтину були: клінічно вузький таз, важка форма гестоза, наполеглива слабкість родової діяльності, що не піддається медикаментозної корекції.

Таким чином, частота метаболічного синдрому у жінок з ожирінням склала 89,2%. Метаболічний синдром несприятливо відбивається на перебігу вагітності і пологів, що є причиною значного збільшення частоти оперативних втручань, особливо розродження шляхом операції кесаревого розтину. Проведений аналіз дає підстави відносити вагітних з метаболічним синдромом до групи високого ризику по розвитку гестозу та ускладнення перебігу пологів.

Висновки

1. Метаболічні зміни у жінок під час вагітності (підвищення рівня артеріального тиску, гіперглікемія, інсулінорезистентність) створюють загрозу розвитку гестозу.
2. У патогенезі ДВЗ-синдрому (дисемінованоговнутрішньосудинного згортання) у вагітних з метаболічним синдромом грають роль пошкодження ендотелію судин, підвищення агрегації тромбоцитів і порушення реологічних властивостей крові.
3. Для лікування ДВС-синдрому у вагітних з метаболічним синдромом в склад комплексної терапії необхідно включати антиагреганти і антикоагулянти. Проведення комплексної терапії з включенням антиагрегантов і антикоагулянтів є патогенетично обгрунтованою профілактикою приєднання гестозу і дозволяє не допустити або відтермінувати приєднання гестозу і значно поліпшити результати вагітності і пологів.

література

1. Архипов В. В., Каюпова Г. Ф., Саматова 3. А. Перебіг вагітності і пологів, стан плода та новонародженого у жінок з ожирінням // здравоохр. Башкортостан. 1999 року, № 3, с. 33-34.
2. Беловіцкая Н. Стан тромбоцитарно-судинної ланки системи гемостазу у хворих ІНЦД з ІХС. М., 1990, с. 144.
3. Бутрова С. А. Метаболічний синдром: патогенез, клініка, діагностика, підходи до лікування // Рус. мед. журн. 2001, 2, 56-60.
4. Василенко А. Зміна тромбоцитарного і прокоагулянтного ланок гемостазу у хворих з артеріальною гіпертензією // Лікарська справа. 1992, № 8, с. 65-66.
5. Гінзбург М. М., Козупіца Ч. С., Крюков Н. Н. Ожиріння та метаболічний синдром. М., 2000, с. 14-15.
6. Мамедов М. Н. Клініко-біохімічні особливості та шляхи медикаментозної корекції метаболічного синдрому. Дисс. д.м.н. М., 2001. ..
7. Чазова І.Є., Мичко В. Б. Метаболічний синдром. 2004, с. 9.
8. Чернуха Г. Е. Клінічне значення порушень показників гомеостазу у вагітних з ожирінням. Дисс. к.м.н. М., 1987.
9. Bernardi F., Marcheti G., Pinotti M., Arcieri P. Factor VII gene Polymorphisms Contribute About One Third of the Factor VII Level Variation in Plasma // Atherosclerosis, Thrombosis and vascular Biology. 1996 року, v. 16, № 1, 72-78.
10. Bray GA Obesity. Part I. Pathogenesis // West J. Med. 1988, v. 194, № 4, p. 429-441.
11. Despres JP The impact of overstate on the multifactorial risk profile of abdominally obese patients // Diabetes, 1998, 48, 1, 307.
12. Edwards LE, Hellerstedt WL, Alton IR et al. Pregnancy compactions and birth outcomes in obese and normal-weight woman: effects of gestational weight change // Obstet. Gynec. 1996 року, № 87 (3), p. 389-394.
13. Galtier-Derenze F., Bringer Y. Maternal overweight and pregnancy // Diabetes Metab. 1 997, v. 23, № 6, p. 192-195.
14. Goldenberg RL, Tamura T. Pregnancy weight and pregnancy outcome // JAMA. 1996 року, № 275 (14), p. 1127-1128.
15. Stico-Rahm A., Niman В., Hamsten A., Nilsson Y. Secretion of plasminogen activator inhibitor 1 from cultudef human umbilical vein endotelian cells is included by very low density lipoprotein // Atherosclerosis. 1990, 10: 1067-1073.

Е. І. Соколов, доктор медичних наук, професор, академік РАМН
І. Б. Манухин, доктор медичних наук, професор
А. А. Мочалов
О. Б. Невзоров, доктор медичних наук, доцент

МДМСУ, Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf