Виразковий коліт (ЯК) відноситься до хронічних аутоімунних захворювань і характеризується ерозивно-виразковим ураженням слизової оболонки товстої кишки (сотку). У патогенезі ЯК велику роль відіграють активація умовно-патогенної мікрофлори і зниження бар'єрної функції сотку. Утворені мікробні антигени взаємодіють з імунною системою кишечника, активують Т- і В-лімфоцити і ініціюють синтез аутоантитіл. Велика роль у розвитку запалення при запальних захворюваннях кишечника (ВЗК) належить прозапальних цитокінів: фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-α), інтерлейкіну (ІЛ) 1β, 12β, 17, 23 і ін., Що викликають пошкодження сотку. Генетична схильність в кілька разів підвищує ризик розвитку ЯК. Уже відомі 168 локусів генів, що призводять до розвитку ЯК і хвороби Крона (БК). На цій основі робляться спроби створення діагностичних панелей ВЗК [1].
Захворюваність ВЗК в північних країнах Європи і Північній Америці зросла за останні 40 років приблизно в 6 разів. Пік захворюваності припадає на 20-30 років, однаково часто хворіють як чоловіки, так і жінки. Згідно з останніми епідеміологічними обстеженнями, поширеність ЯК в середньому досягає до 500 випадків на 100 тис. Населення [2].
Соціальна значущість ЯК обумовлена переважним поширенням серед осіб молодого віку, хронічним прогресуючим перебігом, необхідністю частого стаціонарного лікування, розвитком системних позакишкових проявів, зниженням працездатності і якості життя. У 25-37% протягом ЯК в перші 5 років супроводжується кишковою кровотечею, перфорацією, токсичним мегаколоном і іншими важкими ускладненнями, які вимагають хірургічного втручання [3, 4].
Медикаментозна терапія ЯК проводиться відповідно до рекомендацій Європейського консенсусу (European Crohn's Colitis Organisation, ECCO) 2017 г. [5]. У нашій країні використовуються клінічні рекомендації Російської гастроентерологічної асоціації та Асоціації колопроктологів Росії по діагностиці та лікуванню ЯК і БК [6, 7]. Тактика лікування залежить від поширеності запалення в товстій кишці, тяжкості атаки, наявності позакишкових проявів і ускладнень.
Препаратом першої лінії для лікування ЯК є месалазин або 5-аміносаліцилова кислота (5-АСК) [8]. Механізм дії 5-АСК полягає в інгібуванні метаболізму арахідонової кислоти, медіаторів запалення, насамперед лейкотрієнів і прозапальних інтерлейкінів, нейтралізації вільних кисневих радикалів і придушенні продукції антитіл В-лімфоцитами. При тяжкому перебігу ЯК застосовують глюкокортикоїди та генно-інженерні біологічні препарати (ГІБП). При досягненні позитивної відповіді глюкокортикоїди поступово скасовують і хворого переводять на препарати 5-АСК з метою індукції і підтримання ремісії. У разі неефективності гормональної терапії застосовують ГІБП.
В даний час перед фармакологічними компаніями уряд РФ поставило завдання створення вітчизняних сучасних препаратів, що дозволяють вирішити проблему повного заміщення імпортних лікарських засобів. У Росії з'явився перший вітчизняний препарат месалазину - Кансалазін.
За своєю структурою таблетка Кансалазіна є полімерну матрицю з месалазином, яка забезпечує тривале безперервне вивільнення активної речовини на всьому протязі шлунково-кишкового тракту від дванадцятипалої до прямої кишки незалежно від значень pH.
Мета цієї роботи - вивчити клінічну ефективність препарату Кансалазін у хворих з ЯК легкого та середнього ступеня тяжкості в фазі загострення шляхом відкритого проспективного клінічного несравнітельного дослідження.
Завданнями дослідження були: а) визначення ефективності Кансалазіна в купировании гострої фази запалення; б) досягнення стійкої позитивної динаміки в перебігу виразкового коліту; в) оцінка частоти розвитку побічних ефектів (головний біль, нудота, вплив на кровотворення, гепатотоксичність, алергічні реакції).
Матеріал і методи дослідження
У дослідження було включено 31 хворий ЯК. Чоловіки і жінки зустрічалися з однаковою частотою. Середній вік хворих склав 39 ± 7,5 років (18-60 років), Тривалість захворювання коливалася від 6 місяців до 5 років і в середньому склала 3,4 ± 1,6 року.
Критеріями включення в дослідження служили: хворі ЯК легкого і середньотяжкого перебігу у віці 18-60 років, верифікований діагноз «виразковий коліт, хронічно рецидивуючий перебіг, стадія загострення, легкого або середнього ступеня тяжкості, форма: проктосигмоидит, лівобічний виразковий коліт» (підтверджені клініко лабораторними та інструментальними дослідженнями), наявність письмової згоди на включення в дослідження.
Критерії виключення: вік пацієнта молодше 18 і старше 60 років; діагноз «хвороба Крона, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки» в анамнезі, захворювання крові, вагітність, лактація, обтяжений аллергоанамнез, лікарська непереносимість, непереносимість саліцилатів, гостре інфекційне захворювання, хронічні захворювання серцево-судинної, нейроендокринної систем, ниркова, печінкова недостатність, онкологічні захворювання в анамнезі, прийом лікарських препаратів, що надають виражений вплив на гемодинаміку, функцію печінки, прийом імуносупресантів протягом 3 ме сяцев або системних глюкокортикостероїдів протягом 1 місяця до включення в дослідження, наркоманія, алкоголізм, куріння більше 10 сигарет в день, прийом системних антибіотиків для лікування неспецифічного виразкового коліту протягом 7 днів до дослідження, лікування пробіотиками, антидіарейними препаратами протягом 7 днів до дослідження .
Протяжність ураження при ЯК оцінювали згідно Монреальської класифікації. Розрізняли: а) проктит (запалення обмежена прямою кишкою); б) лівобічний коліт - поширення запалення до лівого вигину товстої кишки (включаючи проктосигмоидит); в) тотальний і субтотальний ЯК - тотальний ЯК з ретроградним ілеїт.
Тяжкість атаки ЯК визначали за допомогою індексу Мейо, який включає клінічні прояви, ендоскопічні зміни сотку і загальний стан хворого (табл. 1). Значення індексу Мейо трактувалися як 0-1 бал - ремісія ЯК; 2-5 балів - мінімальна активність; 6-9 балів - помірна активність; 10-12 балів - висока активність.
Ендоскопічні зміни, що входять в індекс Мейо, оцінювали за допомогою шкали Schroeder (табл. 2).
Дизайн обстеження включав проведення клінічних аналізів з визначенням С-реактивного білка (СРБ), колоноскопію (КС) з гістологічним дослідженням біоптатів сотку.
Крім того, в сироватці крові визначали ІЛ-1β, ІЛ-4, ФНП-α. У калі досліджували концентрацію кальпротектіна. Фекальний кальпротектін (ФКП) продукується поліморфно-ядерними неі? Нейтрофілів і може служити маркером запалення в кишечнику [10]. Для дослідження ІЛ і ФКП використовували імуноферментний аналіз.
Серед обстежених хворих переважали пацієнти з лівостороннім ЯК (20 хворих - 64,5%). У 10 хворих (32,4%) був тотальний ЯК і в 1 хворого (3,2%) - ЯК в формі проктиту. У табл. 3 показано розподіл хворих за ступенем запалення в залежності від локалізації виразкового коліту.
З табл. 3 видно, що в обстежуваній групі переважав ЯК середнього ступеня тяжкості - 23 хворих (73,4%) і лише у 8 (26,6%) спостерігалася мінімальна активність аутоімунного запалення.
Хворі з лівостороннім або тотальним ЯК середнього ступеня тяжкості пред'являли скарги на діарею до 5-6 разів на добу, в денний і нічний час, з домішкою червоної крові, імперативні позиви, тенезми, субфебрильна лихоманку вечорами, слабкість, зниження працездатності, зниження маси тіла на 2-3 кг. У половини хворих відзначалися системні позакишкові прояви: периферична артропатия, у однієї - афтознийстоматит. При проведенні колонофіброскопіі виявлено виразковий коліт помірної активності (слизова гіперемована, зерниста, набрякла, з множинними поверхневими ерозіями, мікроабсцеси, одиничними виразками, покритими фибрином. Контактна кровоточивість незначна. Складчастість помірно згладжена. Судинний малюнок відсутній, що відповідало 2 балам за шкалою Schroeder (рис . 1).
При гістологічному дослідженні біоптатів сотку спостерігалася лімфоплазмоцитарна інфільтрація власної пластинки, деформація крипт, зниження кількості келихоподібних клітин (рис. 2).
У клінічних аналізах крові підтверджувалися залізодефіцитна анемія (Нв 95 ± 5 г / л, сироваткового заліза 7,1 ± 3,2 мкмоль / л), помірний лейкоцитоз до 12 ± 1,6 тис. З паличкоядерних зрушенням до 13 ± 2%, ШОЕ 27 ± 6 мм / год; підвищення СРБ до 9 ± 2 мг / л. Також відзначалася помірна гіпопротеїнемія (загальний білок 63 ± 2 г / л при нормі понад 67 г / л) з рівнем альбуміну 33 ± 1 г / л. У всіх хворих відзначалося підвищення ФНП-α (98,4 ± 13,6 пг / мл), ІЛ-1β (81,9 ± 7,5 пг / мл при нормі до 50 пг / мл) і зниження ІЛ-4 до 36 , 7 ± 2,2 пг / мл (норма 50 пг / мл). В аналізах калу спостерігалася позитивна реакція на приховану кров, а ФКП в середньому досягав 540 ± 150 мкг / г (норма до 50 мкг / г). В результаті індекс активності ЯК за шкалою Мейо склав 7 ± 1 бал.
У обследуемую групу також був включений хворий ЯК в формі катарально-геморагічного проктиту середнього ступеня тяжкості, у якого був відсутній ефект від лікування ректальними мікроклізмами месалазину.
У 26,4% хворих ЯК з тотальним або лівостороннім поразкою мінімальної активності частота рідкого стільця не перевищувала 3-4 разів на добу, але з прожилками крові, імперативними позивами. Температура тіла залишалася в межах норми, втрати ваги не відзначалося, або вона не перевищувала 1 кг. У клінічних аналізах крові були відсутні запальні зміни (СРБ ≤ 5 мг / л), залізодефіцитна анемія обмежувалася легким ступенем тяжкості (Нв 110 ± 8 г / л, сироваткового заліза 9 ± 1 мкмоль / л). В аналізі калу відзначалася позитивна реакція на приховану кров, ФКП підвищувався в середньому до 360 ± 50 мкг / г. Рівні ФНП-α і ІЛ-1β були підвищені у всіх хворих і становили в середньому 87,3 ± 11,4 пг / мл і 78,9 ± 13,5 пг / мл відповідно. Рівень ІЛ-4 знижувався в середньому до 35,7 ± 1,4 пг / мл.
У 1/3 хворих цієї групи відзначалася периферична артропатия у вигляді летючих болів в великих суглобах. При проведенні колонофіброскопіі спостерігалися ознаки катарально-геморагічного коліту з незначною контактної ранимою сотку і відсутністю судинного малюнка, що відповідало 2 балам за шкалою Schroeder. Під час гістологічного дослідження можна було бачити незначну лімфоплазмоцітарной інфільтрацію і зниження кількості келихоподібних клітин. Індекс активності ЯК у хворих цієї групи склав 4 ± 1 бала за Мейо.
Всім хворим, включеним у дослідження, призначали препарат Кансалазін всередину в таблетках, в дозі 3 г / добу (2 таблетки × 3 рази в день), а також ректально - в мікроклізмах у вигляді суспензії, 2 г, на ніч. Також всі хворі отримували антибактеріальну терапію у вигляді інфузій метронідазолу 1500 мг / сут.
Безпека і переносимість Кансалазіна оцінювали шляхом динамічного спостереження за клінічними симптомами ЯК і можливим розвитком небажаних явищ (нудота, головний біль і ін.); за допомогою лабораторних показників, що включають дослідження аланиновой і аспарагінової амінотрансфераз та ін. печінкових проб.
Всі дослідження виконувалися до призначення лікування, контрольні клінічні аналізи проводили на 15-й і 30-й дні терапії. Повторну колонофіброскопи виконували через місяць від початку лікування.
Статистичний аналіз виконували з використанням пакета прикладних програм Microsoft® Office Excel 2003; Statisticav. 6,0; Primerof Biostatistics Version 4.03 by StantonA. Glantz 1998. Для визначення значущості відмінностей між середніми величинами при нормальному розподілі сукупностей застосовувався t-критерій Ст'юдента.
Результати дослідження
Позитивна динаміка спостерігалася до кінця 2-го тижня прийому препарату Кансалазін. У всіх пацієнтів знизилася частота стільця, зникла домішки крові в калі, припинилися тенезми. В аналізах крові відзначалося зниження рівня лейкоцитів і паличкоядерних зсуву, ШОЕ, рівня СРБ. Через 30 днів від початку терапії у всіх хворих ЯК незалежно від ступеня вираженості запалення і локалізації процесу частота стільця скоротилася до 1-2 разів на добу, зникла домішки крові в калі, тенезми і імперативні позиви. У клінічних аналізах крові все показники нормалізувалися. Значення ФКП знизилися до 260 ± 38 мкг / г. При середньому ступені активності ЯК покращився профіль цитокінів: показник ФНП-α знизився з 98,4 ± 13,6 пг / мл до 63,4 ± 10,5 пг / мл (p <0,05); ІЛ-1β знизився з 81,9 ± 7,5 пг / мл до 40,1 ± 1,5 пг / мл (p <0,05); значення ІЛ-4 підвищилися з 36,7 ± 2,2 пг / мл до 43,8 ± 1,8 пг / мл (p <0,05) (рис. 3). У хворих із середнім ступенем активності ЯК ендоскопічний індекс по Schroeder знизився до 1 бала (слизова блідо-рожева, гладка, блискуча, з одиничними дрібними псевдополіпи; контактна кровоточивість відсутня; складчастість виражена; судинний малюнок збережений, перебудований) - неповна ремісія виразкового коліту (рис . 4).
При гістологічному дослідженні відзначалася незначна лімфоплазмоцитарна інфільтрація, кількість келихоподібних клітин залишалося зниженим, покращилася форма крипт (рис. 5). Індекс клінічної активності за шкалою Мейо в середньому склав 3 ± 1 бал.
У хворих з легким перебігом ЯК при проведенні колонофіброскопіі ознаки запалення сотку були відсутні, але залишалися ділянки змащеного судинного малюнка. При гістологічному дослідженні спостерігалися ознаки мінімального коліту, у вигляді помірної лімфоплазмоцітарной інфільтрації сотку, зниження числа келихоподібних клітин. Індекс клінічної активності за шкалою Мейо не перевищував 1 бал. ФКП залишався підвищеним і в середньому склав 240 ± 24 мкг / г. Зменшилися показники прозапальних цитокінів (рівень ФНП-α знизився з 87,3 ± 11,4 пг / мл до 57,3 ± 9,5 пг / мл (p <0,05); рівень ІЛ-1β знизився з 78,9 ± 13,5 пг / мл до 45,3 ± 2,5 пг / мл (p <0,05)) і виріс рівень протизапального цитокіну - ІЛ-4 підвищився з 35,7 ± 1,4 пг / мл до 45,8 ± 2,3 пг / мл (p <0,05) (рис. 6). У міру стихання запалення слизової оболонки товстої кишки у пацієнтів зникли позакишкові прояви ЯК: периферична артропатия і афтознийстоматит.
Таким чином, у всіх хворих досягнуто достовірний позитивний ефект від Кансалазіна в купировании гострої фази ЯК.
Побічні явища: у одного хворого ЯК з лівостороннім поразкою, помірного ступеня активності на 3-й день лікування Кансалазіном з'явилася нудота і блювота. Препарат було відмінено, і хворий виключений з дослідження. Нудота і блювання припинилися протягом доби без призначення додаткової лікарської терапії. Відповідно до класифікації ступінь вираженості описаних побічних дій розцінена як помірна, т. Е. Ускладнення вплинули на повсякденну активність, але не привели до стійкої втрати трудової активності і купировались самостійно без додаткової терапії.
Обговорення
Згідно з отриманими даними препарат Кансалазін (активна речовина - месалазин) при призначенні хворим ЯК в дозі 3 г на добу протягом 1 міс довів свою ефективність: у 96,7% хворих настала клінічна і ендоскопічна ремісія з відновленням до норми лабораторних показників, властивих запаленню. У всіх хворих при повторних гістологічних дослідженнях біоптатів сотку зберігалася лімфоплазмоцитарна інфільтрація, але в меншому ступені вираженості. Збереження аутоімунного запалення сотку підтверджувалося помірним підвищенням концентрації ФКП і зміненим профілем насамперед ФНО-α і ІЛ-4.
Всі хворі добре переносили терапію Кансалазіном, алергічних реакцій не відмічено. Побічні дії препарату зареєстровані у 1 хворого у вигляді нудоти і блювоти, які повністю купірувати після відміни препарату.
При аналізі лабораторних показників крові протягом всього курсу лікування ні в одному випадку не зареєстровані зміни печінкових проб, що свідчить про відсутність гепатотоксичності Кансалазіна. Після завершення клінічного дослідження всім хворим для підтримки ремісії ЯК рекомендована підтримуюча терапія Кансалазіном в дозі 3 г на добу в поєднанні з місцевою терапією під контролем гастроентеролога.
Отже, вітчизняний препарат Кансалазін має виражений протизапальний ефект у хворих ЯК легкого і середньотяжкого перебігу, не уступаючи по ефективності закордонним аналогам.
висновок
У 96,7% хворих ЯК легкого і середньотяжкого перебігу досягнута чітка позитивна динаміка в результаті прийому Кансалазіна протягом 1 місяця в дозі 3 г / сут.
Кансалазін має виражену протизапальною дією у хворих ЯК, усуває гостру атаку захворювання і сприяє розвитку ремісії захворювання.
Побічні ефекти у вигляді нудоти і блювоти зареєстровані у 1 хворого ЯК з лівостороннім поразкою помірної активності, в зв'язку з чим хворий переведений на іншу форму месалазину.
Таким чином, вітчизняний препарат Кансалазін може бути рекомендований для лікування ЯК легкого і середнього перебігу як в період загострення, так і для підтримки ремісії.
література
- Jostins L., Ripke S., Weersma RK et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease // Nature. 2012; 491: 119-124.
- Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, Ghali WA, Ferris M., Chernoff G., Benchimol EI, Panaccione R., Ghosh S., Barkema HW, Kaplan GG Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time , based on systematic review // Gastroenterology. 2012; 142: 46-54.
- Шелигін Ю. А., Вдячний Л. А. Довідник по колопроктологии. М .: Изд-во «Літтерра», 2014. С. 460-522.
- Langholz E., Munkholm P., Davidsen M., Binder V. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years // Gastroenterology. 1994. Vol. 107. P. 3-11.
- Magro F., Gionchetti P., Eliakim R., Ardizzone S., Armuzzi A., de Acosta MB, Burisch J., Gecse KB, Hart AL, Hindryckx P., Langner C., Limdi JK, Pellino G., Zagуrowicz E., Raine T., Harbord M., Rieder F. For the European Crohn's and Colitis Organisation // Journal of Crohn's and Colitis. 2017, 649-670. DOI: 10.1093 / ecco-jcc / jjx008.
- Клінічні рекомендації Російської гастроентерологічної асоціації та асоціації колопроктологів в Росії з діагностики та лікування виразкового коліту // Колопроктології. 2017, № 1 (59).
- Хатько І. Е., Парфьонов А. І., Князєв О. В., Михайлянц Г. С., Атрощенко А. О., Ручкина І. Н. Запальні захворювання кишечника в практиці терапевта і хірурга. М .: ВІТА Пресс, 2017. С. 12-50.
- Li W., Zhang ZM, Jiang XL Once daily vs multiple daily mesalazine therapy for mild to moderate ulcerative colitis : a meta-analysis // Colorectal Dis. 2016, Jul; 18 (7): O214-223. DOI: 10.1111 / codi.13393.
- Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis . A randomized study // N. Engl. J. Med. 1987; 317: 1625-1629.
- Moein S., Qujeq D., Tabari MV, Kashifard M., Hajiantilaki K. Diagnostic accuracy of fecal calprotectin in assessing the severity of inflammatory bowel disease : From laboratory to clinic // Caspian J Intern Med. 2017; 8 (3): 178-182. DOI: 10.22088 / cjim.8.3.178.
І. Н. Ручкина, доктор медичних наук
О. В. Князєв, доктор медичних наук
І. Е. Трубіцина, доктор медичних наук
Н. А. Фадєєва, кандидат медичних наук
Е. А. Добролюбова
С. В. Білоусов
С. Г. Хмарка, доктор медичних наук, професор
А. І. Парфенов1, доктор медичних наук, професор
ГБУЗ МКНЦ ім. А. С. Логінова ДЗМ, Москва
1 Контактна інформація: [email protected]
Ефективний вітчизняний месалазин в терапії виразкового коліту / І. Н. Ручкина, О. В. Князєв, І. Е. Трубіцина, Н. А. Фадєєва, Е. А. Добролюбова, С. В. Білоусов., С. Г. Хмарка , А. І. Парфьонов
Для цитування: Лікуючий лікар № 2/2018; Номери сторінок у випуску: 32-37
Теги: захворювання кишечника, запалення, загострення
Купити номер з цією статтей в pdf
Фекальний кальпротектін (ФКП) продукується поліморфно-ядерними неі?
