Проаналізовано результати досліджень ефективності і безпеки нових пероральних антикоагулянтів - дабігатрану етексилат, ривароксабана, апіксабан. Всі три антикоагулянту продемонстрували не меншу в порівнянні з варфарином ефективність і безпеку. Кожен з них перевершив варфарин з безпеки щодо будь-яких внутрішньочерепних кровотеч. Вибір препарату, який не поступається або навіть перевершує по ефективності варфарин при порівнянному або меншому ризику кровотеч, дозволяє оптимізувати профілактику інсульту у хворих неклапанною формою фібриляції передсердь. 
Таблиця 1. Оцінка ризику розвитку інсульту і системних емболій у хворих неклапанною ФП за шкалою CHA2DS2-VASc
Малюнок. Алгоритм вибору антикоагулянтної терапії при фібриляції передсердь
Таблиця 2. Шкала оцінки ризику кровотеч HAS-BLED
Таблиця 3. Коротка характеристика трьох нових пероральних прямих антикоагулянтів і огляд ключових клінічних досліджень порівняння нових антикоагулянтів з варфарином для профілактики інсульту при неклапанною ФП
Таблиця 3. Коротка характеристика трьох нових пероральних прямих антикоагулянтів і огляд ключових клінічних досліджень порівняння нових антикоагулянтів з варфарином для профілактики інсульту при неклапанною ФП
Обов'язковим елементом в комплексному лікуванні фібриляції передсердь (ФП) є профілактика інсульту і інших системних емболій. Перш за все йдеться про ішемічному інсульті, оскільки серед всіх інсультів у хворих з ФП на його частку припадає 92%. На частку геморагічного - тільки 8% [1].
Дезорганізація електричних процесів і відсутність механічної систоли передсердь призводять до уповільнення кровотоку в передсердях, особливо в їх вушках, і формуванню тромбів. У зв'язку з цим ФП асоціюється з 5-кратним збільшенням ризику ішемічного інсульту [2] і вважається основною причиною емболіческіх інсультів [3]. Кожен третій ішемічний інсульт відбувається внаслідок ФП [4].
Відзначимо, що ішемічні інсульти, що виникають на тлі ФП, відрізняються вкрай важким перебігом. У 60% хворих вони закінчуються стійкою інвалідизацією, у 20% - смертю [5]. Ризик ішемічного інсульту практично однаковий при будь-якій формі ФП. Його частота порівнянна у хворих з пароксизмальною, персистуючою та постійною формами, у хворих з симптомним і безсимптомним перебігом ФП [6, 7]. Щоб зменшити ймовірність розвитку ішемічного інсульту і інших системних емболій, у кожного хворого, який страждає ФП, лікар зобов'язаний стратифікована ризик цих грізних ускладнень і вирішити питання про доцільність призначення антикоагулянтної терапії.
Хворі з ревматичними клапанними пороками серця і клапанними протезами відносяться до категорії вкрай високого ризику ішемічного інсульту і інших системних емболій на тлі ФП і потребують постійного прийому варфарину. Нові пероральніантикоагулянти у такої категорії хворих або поки не апробовані (ривароксабан, апіксабан), або не рекомендовані (дабігатрану етексилат). Ступінь ризику ішемічного інсульту і інших системних емболій у хворих з неклапанною формою ФП збільшується при наявності ряду факторів, таких як вік, стать, супутні серцево-судинні захворювання, цукровий діабет.
Існує кілька шкал для стратифікації ризику інсульту і системних емболій у хворих неклапанною формою ФП. Національні і європейські рекомендації щодо лікування ФП рекомендують шкалу CHA 2 DS 2 -VASc, засновану на оцінці факторів ризику в балах [8, 9, 10]. Назва шкали являє собою англомовну абревіатуру факторів ризику. Розшифровка буквених позначень і оцінка в балах кожного складового шкалу фактора ризику представлені в табл. 1.
За наявність кожного фактора ризику хворому присвоюються бали. Серцева недостатність зі зниженою фракцією викиду, артеріальна гіпертонія, цукровий діабет, наявність судинних захворювань (інфаркт міокарда в анамнезі, захворювання периферичних артерій, бляшки в аорті), вік 65-74 роки, жіноча стать в поєднанні з віком 65 років і старше оцінюються в 1 бал додаткового ризику кожен. Інсульт та транзиторні ішемічні атаки (ТІА) в анамнезі, вік 75 років і старше - найбільш сильні предиктори ризику інсульту на тлі ФП, які оцінюються в 2 бали кожен. Алгоритм вибору антикоагулянтної терапії представлений на малюнку.
При оцінці ризику за шкалою CHA 2 DS 2 -VASc в 0 балів (таку оцінку отримують хворі молодше 65 років, включаючи жінок, які страждають ізольованою формою ФП) ризик інсульту близький до нуля [11]. Європейські та російські експерти вважають, що при оцінці ризику за шкалою CHA 2 DS 2 -VASc в 0 балів правильніше не призначати антитромботичну терапію, оскільки ризик інсульту в цьому випадку набагато нижче, ніж потенційний ризик кровотеч на тлі антитромботичної терапії, в тому числі на тлі прийому ацетилсаліцилової кислоти (АСК).
Якщо за шкалою CHA 2 DS 2 -VASc хворий отримав ≥ 1 бала, профілактика інсульту і системних емболій обов'язкове. Правильніше зупинити вибір на пероральних антикоагулянтах, а не на АСК, оскільки їх переваги перед АСК доведені в багатоцентрових контрольованих дослідженнях і метааналізах. Пероральніантикоагулянти ефективніше АСК при порівнянному ризик кровотеч. Дослідження AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment - Порівняння ефективності апіксабан і АСК для профілактики інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які не можуть отримувати антагоністи вітаміну K ), в якому порівнювали ефективність і безпеку нового антикоагулянту, блокатора Xa фактора апіксабан в дозі 5 мг 2 рази на день і АСК в дозі 81-325 мг в день у хворих неклапанною формою ФП, було припинено достроково у зв'язку з достовірно більшою ефективністю апіксабан. Відносний ризик тромбоемболічних ускладнень на тлі прийому апіксабан був на 55% нижче, ніж на фоні прийому АСК (95% ДІ 0,32-0,62, р
При оцінці ризику в 2 бали і вище за шкалою CHA 2 DS 2 -VASc хворому призначається пероральний антикоагулянт. В даному випадку він не призначається тільки при наявності серйозних протипоказань.
Призначаючи антикоагулянт, лікар зобов'язаний зважувати не тільки ризик інсульту, а й ризик кровотеч, особливо внутрішньочерепних геморагій, що є самим грізним ускладненням антикоагулянтної терапії, асоційованим з високим ризиком смерті [13]. У європейських і національних рекомендаціях з діагностики та лікування ФП для оцінки ризику кровотеч рекомендовано використовувати шкалу HAS-BLED (табл. 2).
Шкалу HAS-BLED слід використовувати не для відмови від антикоагулянтної терапії, а для того, щоб виявити і усунути модифікуються фактори ризику, при високому ризику тромбоемболічних ускладнень і кровотеч вибрати ефективний і максимально безпечний антикоагулянт. З появою нових пероральних антикоагулянтів це стало можливо.
Оцінка за шкалою HAS-BLED ≥ 3 бали вказує на високий ризик кровотечі і вимагає особливої обережності і уваги при призначенні антитромботичної терапії, спостереження за хворими, індивідуального підбору доз, виявлення модифікуються факторів ризику та їх корекції. Хворим з високим ризиком кровотеч доводиться призначати антикоагулянти, оскільки ризик ішемічного інсульту і інших системних емболій у них ще вище. При виборі в якості антитромботичної терапії антагоністів вітаміну К у таких хворих необхідно проводити більш жорсткий контроль міжнародного нормалізованого відношення (МНО) в вузькому терапевтичному діапазоні 2,0-2,5.
Найбільш вивченим антикоагулянтом, що належать до групи антагоністів вітаміну К, що застосовуються для профілактики інсультів і системних емболій у хворих ФП, є варфарин. Зареєстрований в 1948 р в США як отрута для гризунів, варфарин був дозволений для медичного застосування у людей в 1954 р [14]. До 2009 року він залишався найефективнішим антітромботічеським препаратом у хворих ФП. Опублікований в 2007 р метааналіз 29 рандомізованих досліджень (18 досліджень за участю варфарину), які включили 28 044 хворих, показав, що терапія варфарином в терапевтичних дозах (МНО від 2,0 до 3,0) у порівнянні з плацебо асоціюється зі зменшенням відносного ризику (ОР) всіх інсультів у хворих неклапанною формою ФП на 64% (ішемічного інсульту на 67%), в той час як АСК зменшує ризик інсульту лише на 19% [15]. Відзначимо, що метааналіз не виявлено дозозависимого посилення протективного ефекту АСК на відміну від ризику кровотеч, який зростав у міру збільшення дози АСК.
Подвійна антиагрегантная терапія АСК в поєднанні з клопідогрелем, що продемонструвала в дослідженні ACTIVE A (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events - Дослідження клопідогрелю і ірбесартану для профілактики судинних ускладнень при фібриляції передсердь) зниження ОР розвитку інсульту, системних емболій, інфаркту міокарда, судинної смерті на 11% в порівнянні з АСК + плацебо, також поступається за ефективністю варфарину [16, 17]. Недоцільно додавати до варфарину антиагреганти, включаючи АСК, оскільки комбінована терапія антагоністами вітаміну К в поєднанні з антиагрегантами не продемонструвала переваг перед монотерапією антагоністами вітаміну К в цільових дозах (МНО 2,0-3,0). При додаванні до варфарину антиагреганта істотно зростав ризик кровотеч.
Застосування антагоністів вітаміну К, в першу чергу варфарину, пов'язане з певними проблемами. Перш за все необхідно постійно контролювати МНО і коригувати дози препарату залежно від отриманих результатів МНО. Справа в тому, що метаболізм варфарину здійснюється ферментами системи цитохрому Р450. У зв'язку c цим багато харчових продуктів і ліків, що метаболізуються цими ж ферментами, прискорюють або уповільнюють його метаболізм і відповідно знижують або збільшують концентрацію препарату в крові. Чутливість до варфарину залежить від фармакогенетичних особливостей конкретної людини, що визначаються носительством поліморфізмів гена цитохрому Р 450 2С9 і гена комплексу 1 вітамін К епоксідредуктази (VKORC1). Ще одна проблема, пов'язана з прийомом варфарину, - необхідність жорсткого контролю МНО. Клінічні дослідження показали, що варфарин здатний попереджати інсульти та інші системні емболії, тільки якщо МНО знаходиться в терапевтичному діапазоні не менше 70% часу прийому препарату. Ця умова в реальній клінічній практиці дотримуються вкрай рідко. Навіть в добре організованих клінічних дослідженнях, наприклад в такому, як RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy - рандомізованих оцінка тривалої антикоагулянтної терапії), середній відсоток часу перебування хворих в терапевтичному вікні МНО на тлі прийому варфарину склав лише 64% [ 18]. Тому необхідно пам'ятати, що в реальному житті більшість хворих, які отримують варфарин, недостатньо застраховані від інсульту і інших системних емболій.
Поява нових пероральних антикоагулянтів відкрило нову еру в профілактиці інсультів та інших системних емболій у хворих неклапанною формою ФП. Серед нових пероральних антикоагулянтів слід виділити дві групи препаратів: прямі інгібітори тромбіну, представлені зараз одним препаратом - дабігатрану етексилат, і інгібітори Ха фактора - ривароксабан, апіксабан, едоксабан, бетріксабан, YM150 і ін. Коротка характеристика нових пероральних антикоагулянтів і огляд трьох ключових багатоцентрових рандомізованих досліджень нових антикоагулянтів в порівнянні з варфарином для профілактики інсульту при неклапанною ФП представлені в табл. 3 [10].
Початком нової ери в лікуванні хворих неклапанною формою фібриляції передсердь можна можна вважати 17 вересня 2009 року, коли J. Connolly і співавт. в The New England Jornal of Medicine опублікували результати великого (за участю 18 113 хворих) дослідження RE-LY, в ході якого порівнювалися ефективність і безпеку двох доз дабігатрану етексилат іварфарину у хворих неклапанною формою ФП [18]. Вперше за 55 років, що минули з моменту реєстрації варфарину як лікарського препарату, з'явилася альтернатива антагоністів вітаміну К в профілактиці інсульту і системних емболій у хворих неклапанною ФП. У дозі 150 мг 2 рази на день дабігатрану етексилат виявився ефективнішим варфарину при порівнянному ризик кровотеч. У дозі 110 мг 2 рази на день дабігатрану етексилат був так само ефективний, як варфарин, при меншому ризику кровотеч. Середній відсоток часу перебування в терапевтичному вікні МНО на тлі прийому варфарину в дослідженні склав 64%. Частота досягнення комбінованої кінцевої точки (будь інсульт або системні емболії) на тлі прийому варфарину становила 1,69% на рік. У той же час в групі хворих, що приймали дабігатрану етексилат в дозі 150 мг 2 рази на день, частота досягнення первинної кінцевої точки дорівнювала 1,11% в рік (зменшення ЗР в порівнянні з варфарином на 34%, р
Ефективність іншого таблетованого антикоагулянту - прямого інгібітора Xa фактора ривароксабану в дозі 20 мг 1 раз на день в порівнянні з варфарином вивчали в дослідженні ROCKET AF (Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation - Дослідження одноразового перорального прийому прямого інгібітора фактора Xa ривароксабана в порівнянні з антагоністом вітаміну K для профілактики інсульту та емболій при фібриляції передсердь) [19, 20]. Пацієнти з помірним ступенем ниркової недостатності отримували 15 мг ривароксабану 1 раз в день. У дослідженні брало участь 14 264 хворих неклапанною формою ФП. Хворі, включені в дослідження ROCKET AF, мали високий ризик інсульту, середнє значення ризику за шкалою CHADS 2 склало 3,5, що істотно перевищувало середній бал ризику ішемічного інсульту в дослідженнях RE-LY (2,1) і ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation - Дослідження застосування апіксабан для профілактики інсульту та інших тромбоемболічних ускладнень при фібриляції передсердь) (2,1). Крім того, в дослідженні ROCKET AF було більше жінок - 38,7% (в дослідженні RE-LY - 36,4%, в дослідженні ARISTOTLE - 35,5%), а як відомо, жіноча стать є самостійним чинником ризику ішемічного інсульту. Таким чином, порівнювати безпосередньо результати трьох великих досліджень ефективності нових пероральних антикоагулянтів при неклапанною формі ФП неможливо, оскільки популяції хворих, які брали участь в дослідженнях, були різними. У всякому разі в дослідженні ROCKET AF хворі були однозначно важчими із безліччю супутніх захворювань. Середній відсоток часу перебування в терапевтичному вікні МНО на тлі прийому варфарину в дослідженні ROCKET AF склав 55%. Частота досягнення комбінованої первинної кінцевої точки ефективності (будь інсульт або системні емболії) на тлі прийому варфарину в дослідженні дорівнювала 2,4% в рік. У той же час в групі хворих, що приймали ривароксабан, частота досягнення первинної кінцевої точки ефективності склала 2,1% в рік (р
Порівняно ефективності ще одного прямого інгібітора Ха фактора - апіксабан іварфарину у хворих неклапанною формою ФП було присвячено дослідження ARISTOTLE [22]. У ньому брав участь 18 201 хворий. Хворі в групі апіксабан отримували препарат в дозі 5 мг 2 рази на день, у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності доза знижувалася до 2,5 мг 2 рази на день. Середній відсоток часу перебування в терапевтичному вікні МНО в групі варфарину склав 62,2%. Первинна кінцева точка ефективності, як і в дослідженнях RE-LY і ROCKET AF, була комбінованою - ішемічний або геморагічний інсульт або системні емболії. Апіксабан в цьому дослідженні виявився ефективніше і безпечніше варфарину. Частота досягнення первинної кінцевої точки в групі апіксабан склала 1,27% в рік, в групі варфарину - 1,60% в рік (р = 0,01), зменшення ЗР досягнення первинної кінцевої точки в групі апіксабан на 21% в порівнянні з варфарином . На тлі терапії апіксабаном було достовірно менше геморагічних інсультів - 0,24% в рік в порівнянні з 0,47% в рік в групі варфарину (р
Всі три Нових пероральних антікоагулянтів продемонструвалі як мінімум НЕ МЕНШЕ ефективність і Безпека в порівнянні з варфарином. КОЖЕН з них перевершив варфарин з безпеки относительно будь-якіх внутрішньочерепніх кровотеч, включаючі геморагічні інсульту. Вибір препарату, Який НЕ поступається або даже перевершує по ефектівності варфарин при порівнянному або менше ризики кровотеч, дозволяє оптимізувати профілактику інсульту у хворого неклапанною формою ФП. Нові пероральніантикоагулянти призначаються в фіксованих дозах і не вимагають рутинного контролю параметрів гемостазу, мають передбачуваний фармакодинамічний ефект, не взаємодіють з харчовими продуктами і мінімально взаємодіють з іншими препаратами, їх дія на відміну від варфарину швидко починається і припиняється в силу більш сприятливого фармакокінетичного профілю.
Сьогодні нові пероральніантикоагулянти становлять реальну конкуренцію варфарину у хворих неклапанною формою ФП. У зв'язку з цим актуальним є питання їх застосування у хворих з неклапанною формою ФП в поєднанні з ішемічною хворобою серця (ІХС), особливо такий її формою, як гострий коронарний синдром (ГКС), при якому потрібно комбінована, потрійна або подвійна антитромботична терапія. Відомості про ефективність і безпеку застосування нових пероральних антикоагулянтів при ІХС нечисленні і суперечливі. Ривароксабан на додаток до подвійної антиагрегантної терапії, єдиний з трьох нових пероральних антикоагулянтів, показав перевагу перед плацебо у хворих ОКС, більшість з яких мали синусовий ритм. У дослідженні ATLAS ACS 2-TIMI 51 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome 2-Thrombolysis in Myocardial Infarction 51 - Анти-Xa терапія для зниження ризику серцево-судинних ускладнень на додаток до стандартного лікування у пацієнтів з гострим коронарним синдромом 2 - Тромболізис при інфаркті міокарда 51) ривароксабан в низьких дозах (2,5 мг і 5 мг 2 рази на день) на додаток до подвійної антиагрегантної терапії в порівнянні з плацебо достовірно зменшував відносний ризик розвитку комбінованої кінцевої точки, що включала смерть у зв'язку з серд но-судинними проблемами, інфаркт міокарда або інсульт у хворих з нещодавно перенесеним ОКС (р = 0,008) [23]. Застосування ривароксабану в поєднанні з подвійною антитромботичної терапією в цьому дослідженні асоціювалося з підвищенням ризику великих кровотеч, не пов'язаних з коронарним шунтуванням, і внутрішньочерепних кровотеч. Доза ривароксабана 2,5 мг 2 рази на день в плані кровотеч виявилася безпечніше дози 5 мг 2 рази на день, кровотечі на тлі терапії ривароксабаном 2,5 мг 2 рази на день були курабельнимі, в результаті кількість смертельних кровотеч (0,1%) на тлі терапії ривароксабаном в меншій дозі достовірно не відрізнялося від кількості смертельних кровотеч, що виникли в групі плацебо (0,2%). У той же час невідомо, чи здатна ця доза ривароксабана знизити ризик інсульту у хворих ОКС на тлі ФП. Терапія ривароксабаном в низьких дозах на додаток до подвійної антиагрегантної терапії у хворих ОКС, серед яких переважали хворі без ФП, не впливала на ризик інсульту в дослідженні ATLAS ACS 2-TIMI 51. Проте в практичному керівництві Європейської асоціації серцевого ритму по використанню нових пероральних антикоагулянтів у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанною етіології, опублікованому в 2013 р, сказано, що при наявності показань до застосування нових пероральних антикоагулянтів при ОКС перевагу слід віддавати інгібі Торам Xa фактора, перш за все ривароксабаном, як препарату, що показав перевагу перед іншими новими пероральними антикоагулянтами по зменшенню ризику інфаркту міокарда та інших форм ОКС в метааналізу K.Н. Mak 2012, що включив 28 рандомізованих контрольованих досліджень (138 948 хворих) [24, 25].
