Омепразол або пантопразол: гострі моменти дискусії

1. Механізм дії ІПП
2. Фармакокінетика
3. Фармакодинаміка ІПП
4. клінічна ефективність
5. Метаболізм, лікарські взаємодії
6. Небажані лікарські реакції
7. Висновок

Інгібітори протонної помпи (ІПП) займають лідируюче місце в ряду препаратів для лікування захворювань, асоційованих з високою шлункової кислотопродукції. В даний час ця фармакологічна група включає омепразол, лансопразол, пантопразол, езомепразол і рабепразол. Деякі аспекти дискусії щодо переваг того чи іншого ІПП потребують висвітлення та осмисленні. Особливо гострі суперечки навколо омепразолу і пантопразолу, які близькі за своїми фармакодинамическим характеристикам і клінічної ефективності. Розглянемо обговорювані відмінності в світлі наявних відомостей по клінічної фармакології цих препаратів.

Механізм дії ІПП

Механізм дії ІПП полягає в блокаді Н + / К + -АТФази - ферменту, відповідального за основний етап утворення соляної кислоти (HCl). Незворотною (або тривалої) блокадою ензиму пояснюється велика тривалість основного фармакодинамічної ефекту ІПП, що значно перевищує час перебування цих препаратів в крові. ІПП є похідними бензімідазолу і являють собою пролекарства, тобто в ідеалі вони утворюють активну форму тільки в секреторних канальцях парієтальних клітин, в просвіт яких виступають ділянки молекул Н + / К + -АТФази.

ІПП нестійкі в кислому середовищі, ймовірність їх проникнення з порожнини шлунка в секреторні канальці парієтальних клітин незначна, особливо в порівнянні з транспортними можливостями мікроциркуляторного русла слизової оболонки шлунка. З цієї причини мінімізація втрат при доставці неактивної речовини до обкладочной клітці веде до підвищення ефективності цих препаратів. Захист ІПП від HCl технічно вирішується застосуванням кишковорозчинних лікарських форм, що забезпечують вивільнення діючої речовини в лужному середовищі просвіту тонкої кишки.

Активація молекул ІПП протікає з послідовним протонуванням пиридинового і бензімідазольном кілець, причому приєднання атома водню до останнього можливо тільки в сильнокислой середовищі секреторних канальців парієтальних клітин. При розгляді відмінностей інтенсивності основного фармакодинамічної ефекту різних ІПП приділяють увагу значенням рКа їх піридинових і бензімідазольном кілець (відповідно, рКа1 і рКа2) (табл. 1). рКа - константа дисоціації, в даному випадку визначається значеннями рН, при яких протоніруется половина молекул препарату: приєднується Н + до атома азоту пиридинового (рКа1) і бензімідазольном (рКа2) кілець. Процеси протонирования з незначною швидкістю йдуть і при рН> pKa, але при його зниженні до рівня рКа протоніруется половина молекул, а при рН <pKa приєднання іонів водню значно прискорюється. рКа1 коливається від 3,83 (лансопразол і пантопразол) до 4,53 (рабепразол). Омепразол і езомепазол мають рКа1 = 4,06. Таким чином, перебуваючи в кишковому вмісті з рН = 5,5, в крові і цитоплазмі парієтальної клітини з рН = 7,4, молекули ІПП перебувають в неионизированной формі, тому вільно проникають через біологічні мембрани, у тому числі через мембрани секреторних канальців парієтальних клітин . Опинившись в просвіті канальців, ІПП піддаються впливу сильнокислой середовища з рН, що дорівнює 1,2-1,3, і іонізуються (протоніруются), втрачаючи здатність зворотного проходження через мембрану, тобто створюється своєрідна «пастка» для ІПП з підвищенням їх концентрації в просвіті канальців в 1000 разів, в порівнянні з концентрацією в крові і цитоплазмі парієтальної клітини [1-4]. Виходячи із зазначених значень видно, що серед ІПП швидше накопичуються в секреторних канальцях парієтальних клітин препарати з більш високими значеннями рКа1. Якщо порівняти омепразол і пантопразол, то можна помітити, що пантопразол помітно повільніше концентрується в просвіті канальців, ніж омепразол.

Накопичення в просвіті секреторного канальця іонізованого препарату як субстрату сприяє прискоренню другого етапу його активації. Після ряду внутрішньо молекулярних змін протоніруется атом азоту бензімідазольном кільця. рКа2 значно нижче, ніж рКа1, і коливається від 0,11 (пантопразол) до 0,79 (омепразол і езомепразол). Лансопразол і рабепразол мають рКа2 = 0,62. Чим вище значення pKa2, тим швидше атом азоту бензімідазольном кільця приймає протон. Таким чином, омепразол і езомепразол перетворюються в активну форму швидше, ніж пантопразол, тим самим отримуючи можливість швидше зв'язатися з протонними помпами.

В результаті двохетапного активації (не згадуються деякі проміжні внутрішньо-молекулярні перебудови) утворюється тетрациклічними сульфенамід і деривати сульфенових кислоти, здатні утворювати дисульфідні зв'язку з меркаптогрупи цистеїнових залишків CYS813 і CYS822 протонного насоса з блокадою конформаційних переходів ферменту і вивільненням молекул води [1-4].

Відновлення кислотопродукции відбувається за рахунок синтезу нових молекул ферменту Н + / К + -АТФази, надходження містяться в тубуловізікулах і недоступних дії препаратів «резервних» молекул, розриву дисульфідних зв'язків під дією ендогенного глутатіону.

Стверджується, що для пантопразолу повільніше зв'язування з протонами має позитивне значення. Швидко активуючи, омепразол пов'язує CYS813, в той час як при відстроченої активації пантопразол зв'язує також CYS822 до освіти сульфенових кислоти. Омепразол блокує CYS822 лише в незначній мірі. Зв'язок ІПП з CYS822 резистентна дії ендогенного глутатіону [4]. Однак будь-яке розрізнення хімічних властивостей сполуки ми зможемо вважати перевагою лікарського препарату лише в тому випадку, якщо воно призведе до посилення інтенсивності його основного фармакодинамічної ефекту і підвищенню ефективності лікування з його застосуванням. Та й чи має значення більш міцний зв'язок пантопразолу з Н + / K + -АТФази, якщо відомо, що для будь-якого сучасного ІПП вона практично необоротна, а відновлення кислотопродукции залежить не від її дисоціації, а від швидкості вбудовування нових протонних помп в мембрану секреторних канальців парієтальних клітин.

Фармакокінетика

Сьогодні також обговорюються відмінності фармакокінетики ІПП. Так, наприклад, одне з найбільш обговорюваних відмінностей омепразолу і пантопразолу полягає в більш високою і не змінюється при курсовому застосуванні біодоступності пантопразолу (77%), в порівнянні з омепразолом (35% при одноразовому і 60% при курсовому застосуванні). Логічно було б припустити, що, для досягнення подібного антисекреторного, ІПП з більшою біодоступністю повинен застосовуватися в менших дозах. Але при цьому в більшості досліджень доведена порівнянна клінічна ефективність 40 мг пантопразолу з удвічі меншою дозою омепразолу - 20 мг.

Крім цього, максимальна концентрація в плазмі крові при прийомі омепразолу виникає приблизно через 0,5-3,5 год, при прийомі пантопразолу - через 2,0-3,0 год, а при прийомі, наприклад, рабепразолу час досягнення максимальної концентрації коливається від 2 до 5 год [5-7]. При цьому більш високі значення даного параметра можуть сприяти більш пізнього вступу препарату до місця активації, і, навпаки, більш короткий час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові у омепразолу теоретично свідчить про його більш швидкому вступі до парієтальних клітинах.

Період напіввиведення у розглянутих препаратів розрізняється незначно: 0,6-1,5 ч у омепразолу і 0,9-1,2 ч у пантопразолу. Через здатність концентруватися в секреторних канальцях без зворотного проникнення в судинне русло залежність фармакодинамики ІПП від фармакокінетики слабка, а тривалість їх основного фармакодинамічної ефекту значно перевищує середній час утримання препарату в крові.

Однак особливості фармакокінетики не можуть бути самостійним аргументом на користь будь-якого з ІПП, так само як і колір його упаковки. Переваги одного ІПП перед іншим, якщо є, можуть бути лише обгрунтовані особливостями фармакокінетики, якщо останніми обумовлена ​​оптимізація його фармакодинаміки і клінічної ефективності. Чи демонструє фармакодинамические і клінічні переваги пантопразол перед омепразолом, будучи призначеним в однакових з ним дозах?

Фармакодинаміка ІПП

При порівнянні інтенсивності основного фармакодинамічної ефекту ІПП краще говорити про однакові дозах препаратів. У публікаціях часто наводиться порівняння антисекреторного 20 мг одного ІПП з 40 мг іншого, що штучно формує уявлення про препарат, що використовується в подвійній дозі як більш фармакодинамічно ефективному. При цьому як пантопразол, так і омепразол можуть застосовуватися в дозі 40 мг / сут. У зв'язку з цим цікаві результати метааналізу, де систематизовані дані по середньодобовим значенням шлункового рН на тлі застосування різних доз ІПП у різних категорій хворих. І ці дані достовірно демонструють меншу антисекреторну активність пантопразолу, в порівнянні з омепразолом: розрахунковий відносний потенціал антисекреторного, при порівнянні з омепразолом (1,00), для пантопразолу становить всього 0,23 [2].

Таким чином, пантопразол, який призначається в рівних з омепразолом дозах, є менш активним інгібітором протонної помпи, і його більш висока і стабільна (однакова при одноразовому і курсовому застосуванні) біодоступність - не аргумент в дискусії про переваги даного препарату.

клінічна ефективність

Відомо, що швидкість процесів репарації слизових оболонок стравоходу і шлунка рН-залежна. Для загоєння шлунковогоепітелію при виразковій хворобі важливою вважається частка часу, протягом якого рН перевищує 3. Терапія НПЗЗ-гастропатії і гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) вимагає значень шлункового рН> 4 більшу частину доби [8-13]. Забезпечити ці рівні рН можна будь-якими ІПП, існують різні національні та міжнародні керівництва по їх дозування і перерахунку дози при заміні. Наприклад, Центр Всесвітньої Організації Охорони здоров'я по співробітництву в методології статистичних досліджень лікарських препаратів (The WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) і Канадська асоціація гастроентерології вважають еквівалентними для лікування ГЕРБ дози 20 мг / добу омепразолу і 40 мг / сут пантопразолу ( http://www.whocc.no/atcddd/ ) [14].

Опубліковані дані безлічі клінічних досліджень, в яких порівнювалася ефективність застосування різних доз омепразолу і пантопразолу у різних категорій хворих. Так, в двох сліпих, рандомізованих дослідженнях доведена однакова клінічна ефективність 20 мг / сут омепразолу і 40 мг / сут пантопразолу, за результатами ендоскопічного загоєння дуоденальних виразок за 2, 4 і 8 тижнів терапії [15, 16].

За даними KD Bardhan і співавт. (1999), застосування омепразолу по 20 мг / сут і пантопразолу по 40 мг / сут не демонструє статистично значущих відмінностей за рівнем загоєння при езофагіті I ступеня (за класифікацією Саварі-Міллера). Через 2 тижні терапії пантопразолом і омепразолом симптоми ГЕРБ зникли відповідно у 70% і 77%, через 4 тижні - відповідно у 79% і 84%. Через 4 тижні в групах хворих, які отримували пантопразол і омепразол, ерозії епітелізіровалісь відповідно в 84% і 89% випадків, через 8 тижнів - відповідно в 90% і 95% випадків [17].

За даними мультицентрового подвійного сліпого порівняльного дослідження, проведеного у Франції, омепразол 20 мг / сут і пантопразол по 40 мг / сут однаково ефективні при лікуванні рефлюкс-езофагіту II і III ступеня (за класифікацією Саварі-Міллера): за даними ендоскопічного дослідження, проведеного до і через 8 тижнів лікування, загоєння ерозій відбулося у 93% пацієнтів, які отримували пантопразол, і 90% пацієнтів, які отримували омепразол [18].

Критеріями включення в метааналіз JJ Caro і співавт. (2001) були епітелізація ерозій стравоходу або її відсутність при лікуванні омепразолом (20 мг / добу) і пантопразолом (40 мг / добу) протягом 8 тижнів. Відмінностей у рівні загоєння не виявлено [19].

Еквівалентність 40 мг / сут омепразолу і пантопразолу при терапії рефлюкс-езофагіту II-III ступеня (за Саварі-Міллеру) була продемонстрована в рандомізованому, подвійному сліпому, в паралельних групах, мультицентровом дослідженні, проведеному в Австрії, Німеччині, Португалії, Швейцарії та Нідерландах. Через 4 тижні частка пацієнтів з зажівшімі ерозіями при застосуванні омепразолу склала 74,7%, а при застосуванні пантопразолу 77,4% [20].

Таким чином, опубліковані дані рандомізованих досліджень доводять однакову клінічну ефективність омепразолу, що призначається по 20 мг / сут, і пантопразолу, що призначається по 40 мг / сут, при лікуванні виразкової хвороби, рефлюкс-езофагіту I ступеня і при 8-тижневої терапії рефлюкс-езофагіту II і III ступеня (за Саварі-Міллеру).

Метаболізм, лікарські взаємодії

Відомо, що інгібітори протонної помпи піддаються біотрансформації в основному за допомогою CYP2C19 і CYP3А4. Рабепразол більшою мірою метаболізується за участю неензіматіческіх механізмів. Однак відомо, що для деяких ферментів системи цитохрому Р-450, а також для ряду транспортних ферментів блокатори Н + / К + -АТФази є інгібіторами, що має найважливіше значення для нашого уявлення про лікарські взаємодії за участю препаратів даної фармакологічної групи (табл. 2 ).

Так, в дослідженні in vitro показано, що пантопразол більшою мірою, ніж омепразол, пригнічує CYP2C9 (Ki, відповідно, 6,5 ± 1,0 і 16,4 ± 3,0 мкм) і CYP3A4 (Ki, відповідно, 21, 9 ± 2,7 і 41,9 ± 5,9 мкм) [21]. Чим нижче значення константи інгібування (Ki), тим вище інгібіторна активність препарату щодо відповідного ізоферменту. Субстратами CYP2C9 є фенітоїн, S-варфарин, толбутамід, лозартан, нестероїдні протизапальні засоби (ібупрофен, диклофенак, піроксикам), ірбесартан, карведилол і т. Д. [22-24]. CYP3A4 - переважний изофермент Р450 з найбільшою кількістю субстратів, якими є аміодарон, амлодипін, аторвастатин, буспирон, верапаміл, вінкристин, гідрокортизон, дексаметазон, діазепам, дизопірамід, ітраконазол, карбамазепін, кетоконазол, кларитроміцин, ловастатин, лозартан, прогестерон, пропафенон, рифампіцин , салметерол, симвастатин, фентаніл, флуконазол, хінідин, циклоспорин, циметидин, еритроміцин і т. д. Глібенкламід, амітриптилін, іміпрамін є субстратом та CYP2C9, і CYP3A4 [22].

Дані про лікарські взаємодії інгібіторів протонної помпи і препаратів-субстратів тих чи інших ізоферментів цитохрому Р450 суперечливі: містять протилежні висновки, посилання на досить старі публікації і давно не оновлювалися бази даних. Розрізняються результати досліджень in vivo та in vitro. Узагальнюючі відомості про лікарські взаємодії лікарських препаратів, в тому числі інгібіторів протонної помпи, містяться, наприклад, у фармацевтичній онлайн-енциклопедії www.drugs.com (США).

Найбільш часто сьогодні обговорюються аспекти взаємодії ІПП з клопідогрелем. Клопідогрель є проліками. Його активні метаболіти утворюються, в основному, за допомогою CYP2C19, але також за допомогою CYP1A2, CYP2B6 і CYP2C9. Інгібітори протонної помпи часто призначаються спільно з клопідогрелем для профілактики ушкоджень слизових оболонок і гастроінтестинального кровотечі. Однак показано, що всі ІПП в більшій чи меншій мірі є інгібіторами CYP2C19 і уповільнюють метаболічну активацію клопідогрелю, погіршуючи його антиагрегаційні властивості (табл. 3) [25, 26].

Чим нижче значення Ki ІПП, тим вище інгібіторна його активність щодо CYP2C19. Проте, аналіз даних опублікованих досліджень свідчить, що частота кардіоваскулярних подій на тлі клопідогрелю не збільшується в зв'язку зі спільним застосуванням з інгібіторами протонної помпи [27-29].

Сьогодні, хоча дискусія щодо взаємодій ІПП з клопідогрелем триває, керівництва Європейського агентства лікарських засобів (European Medicines Agencу, EMEA) та Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів (Food and Drug Administration, FDA, USFDA) рекомендують уникати прийому ІПП, якщо чітких показань немає, а в разі, якщо необхідно, застосовувати пантопразол, який є слабким інгібітором CYP2C19 [30, 31].

В метаболізмі бензодіазепінів беруть участь безліч ізоферментів цитохрому Р450. Наприклад, біотрансформація діазепаму здійснюється за допомогою CYP3A4, CYP2C19, CYP3A5, CYP2B6, CYPCYP2C8, CYP2C9 [32]. Сучасних даних недостатньо для порівняльної оцінки потенціалу взаємодії омепразолу і пантопразолу з представниками цієї фармакологічної групи.

Шляхи біотрансформації правовращающего и левовращающего ізомерів варфарину Різні. S-енантіомер, який активніше R-варфарину в 5 разів, метаболізується, в основному, за допомогою CYP2C9, в той час як R-енантіомер метаболізується за допомогою CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 [22]. Інгібітори протонної помпи можуть змінювати активність CYP2C19 і CYP3A4, однак значення цього чинника для взаємодії варфарину з омепразолом або пантопразолом все ще потребує аналізу.

Таким чином, сьогодні на підставі уточнених даних про лікарські взаємодії можна говорити про перевагу пантопразола перед омепразолом лише при їх спільному застосуванні з клопідогрелем або циталопрамом.

Небажані лікарські реакції

На підставі опублікованих даних з безпеки інгібіторів протонної помпи був проведений аналіз за видами і поширеності небажаних лікарських реакцій (НЛР). Для омепразолу і пантопразолу названі як однакові НЛР (запаморочення, головний біль, астенія, висипання на шкірі, біль в животі, запори, діарея, метеоризм, нудота, блювота, кашель, перелом шийки стегнової кістки, рабдоміоліз), так і зустрічаються тільки у одного з препаратів (хоча зв'язок із застосуванням тільки одного з порівнюваних ІПП не доведена). При застосуванні омепразолу описані гепатотоксичность, панкреатит, інтерстиціальний нефрит, лихоманка (частота НЛР не уточнюється), при застосуванні пантопразолу - синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла, тромбоцитопенія (частота НЛР не уточнюється); з частотою більше 1% виникають гастроентерит, інфекції сечостатевого тракту, біль у суглобах, біль в спині, задишка, інфекції верхніх дихальних шляхів, грипоподібний синдром [33].

Висновок

Омепразол - ефективний і порівняно безпечний препарат для лікування захворювань, асоційованих з високою інтенсивністю шлункової кислотопродукції.

Пантопразол - інгібітор протонної помпи, що володіє, в порівнянні з омепразолом, більшою біодоступністю, але меншою антисекреторних активністю і клінічною ефективністю при лікуванні виразкової хвороби, рефлюкс-езофагіту I ступеня і при 8-тижневої терапії рефлюкс-езофагіту II і III ступеня за Саварі-Міллеру (еквівалентні добові дози 20 мг омепразолу і 40 мг пантопразолу).

З двох інгібіторів протонної помпи пантопразол однозначно може бути рекомендований лише при необхідності спільного застосування з клопідогрелем або циталопрамом.

література

1. Kromer W., Kruger U., Huber R. et al. Differences in pH-dependent activation rates of substituted benzimidazoles and biological in vitro correlates // Pharmacology. 1998 Feb; 56 (2): 57-70.
2. Kusano M., Kuribayashi S., Kawamura O., Shimoyama Y. et al. A Review of the Management of Gastric Acid-Related Diseases: Focus on Rabeprazole. Clinical Medicine Insights // Gastroenterology. 2011: 3, 31-343.
3. Roche VF The Chemically Elegant Proton Pump Inhibitors // American Journal of Pharmaceutical Education. 2006; 70 (5), Article 101. Р. 1-11.
4. Shin JM, Sachs G. Pharmacology of Proton Pump Inhibitors // Curr Gastroenterol Rep. 2008, Dec; 10 (6): 528-534.
5. Bell NJ, Burget D., Howden CW et al. Appropriate acid suppression for the management of gastrooesophageal reflux disease // Digestion. 1992; 51 (Suppl 1): 59-67.
6. Katashima M., Yamanoto K., Tokuma Y., Hata T. et al. Comparative pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of proton pump inhibitors omeprazole, lansoprazole and pantoprazole, in humans // Eur J Drug Metab Pharmacokin. 1998; 23: 19-26.
7. Leonard M. Cleveland Clinic; 3 Huber R, Kohl B, Sachs G. et al. // Aliment Pharmacol Ther. 1995; 9: 363-378.
8. Bell NJ, Hunt RH Role of gastric acid suppression in the treatment of gastro -oesophageal reflux disease // Gut. 1992; 33: 118-124.
9. Burget DW, Chiverton SG, Hunt RH Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers ? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression // Gastroenterology. 1990; 99: 345-351.
10. Holloway RH, Dent J., Narielvala F., Mackinnon AM Relation between oesophageal acid exposure and healing of oesophagitis with omeprazole in patients with severe reflux oesophagitis // Gut. 1996; 38: 649-654.
11. Johansson KE, Ask P., Boeryd B., Fransson SG et al. Oesophagitis, signs of reflux, and gastric acid secretion in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease // Scand J Gastroenterol. 1986; 21: 837-847.
12. Laine L., Bombardier C., Hawkey CJ et al. Stratifying the risk of NSAIDrelated upper gastrointestinal clinical events: results of a double-blind outcomes study in patients with rheumatoid arthritis // Gastroenterology. 2002 Oct; 123 (4): z1006-1012.
13. Kirchheiner J., Glatt S., Fuhr U., Klotz U., Meineke I. et al. Relative potency of proton-pump inhibitors - comparison of effects on intragastric pH // Eur J Clin Pharmacol. 2009 65: 19-31.
14. Armstrong D., Marshall JK, Chiba N., Enns R. et al. Canadian Consensus Conference on the management of gastroesophageal reflux disease in adults - update 2004 // Can J Gastroenterol. 2005; 19: 15-35.
15. Rehner M., Rohner HG, Schepp W. Comparison of pantoprazole versus omeprazole in the treatment of acute duodenal ulceration - a multicentre study // Aliment Pharmacol Ther. 1995; 9 (4): 411-416.
16. Witzel L., Gutz H., Huttemann W., Schepp W. Pantoprazole versus omeprazole in the treatment of acute gastric ulcers // Aliment Pharmacol Ther. 1995; 9 (1): 19-24.
17. Bardhan KD, van Rensburg C., Gatz G. Comparison of pantoprazole (Panto) 20 mg versus omeprazole (Ome) 20 mg in patients with mild gastroesophageal reflux disease (GERD) (abstract) // Can J Gastroenterol. 1999; 13 (suppl B): 154 B.
18. Vicari F., Belin J., Marek L. Pantoprazole 40 mg Versus Omeprazole 20 mg in the Treatment of Reflux Oesophagitis: Results of a French Multicentric Double-blind Comparative Trial // Acta Endoscopica. 1998; 28: 451-456.
19. Caro JJ, Salas M., Ward A. Healing and relapse rates in gastroesophageal reflux disease treated with the newer proton pump inhibitors lansoprazole , rabeprazole, and pantoprazole compared with omeprazole, ranitidine, and placebo: evidence from randomized clinical trials // Clin Ther. 2001; 23: 998-10-17.
20. Korner T., Schutze K., van Leendert RJM, Fumagalli I. et. al. Comparable Efficacy of Pantoprazole and Omeprazole in Patients with Moderate to Severe Reflux Esophagitis Results of a Multinational Study // Digestion. 2003; 67: 6-13.
21. Li X., Andersson TB, Ahlstrom M., Weidolf L. Comparison of inhibitory effects of the proton pump -inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome p450 activities // Drug Metab Dispos. 2004; 32 (8): 821-827.
22. Сичов Д. А., Раменське Г. В., Ігнатьєв І. В., Кукес В. Г. Клінічна фармакогенетика: Навчальний посібник / За ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. М .: ГЕОТАР-Медіа, 2007. 248 с .: іл.
23. Bhasker CR, Miners JO, Coulter S. et al. Allelic and functional variability of cyto-chrome P4502C9 // Pharmacogenetics. 1997; 7: 51-58.
24. Steward DJ, Haining RL, Henne KR et al. Genetic association between sensitivity to warfarin and expression of CYP2C9 * 3 // Pharmacogenetics. 1997; 7: 361-367.
25. Hulot JS, Bura A., Villard E. et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects // Blood. 2006; 108: 2244-2447.
26. Umemura K., Furuta T., Kondo K. The common gene variants of CYP2C19 affect pharmacokinetics and pharmacodynamics in an active metabolite of clopidogrel in healthy subjects // J Thromb Haemost. 2008; 6: 1439-1441.
27. O'Donoghue ML, Braunwald E., Antman EM et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: An analysis of two randomized trials // Lancet. 2009 9/19; 374 (9694): 989-997.
28. Stanek EJ, Aubert RE, Flockhart DA, Kreutz RP et al. A national study of the effect of individual proton pump inhibitors on cardiovascular outcomes in patients treated with clopidogrel following coronary stenting: The clopidogrel Medco outcomes study // SCAI Scientific sessions. 2009. May, 6 2009.
29. Tan VP, Yan BP, Hunt RH, Wong BCY Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: The case for watchful waiting // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010 25, 1342-1347.
30. European Medicines Agency. Public statement: interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors [Internet]. London: EMA; 2010 року. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2010/03/WC500076346.pdf .
31. US Food and Drug Administration (FDA). Reminder to avoid concominant use of plavix (clopidogrel) and omeprazole [Internet]. Maryland: FDA; 2010 року. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm231161.htm .
32. Shou M., Mei Q., Michael W., Ettore MW, Dai R. et al. Sigmoidal kinetic model for two co-operative substrate-binding sites in a cytochrome P450 3 A4 active site: an example of the metabolism of diazepam and its derivatives // Biochem J. 1999; 340: 845-853.
33. Therapeutic Class Review Proton Pump Inhibitors Single Entity Agents. Department of Vermont Health Access. 2010. 53 p.

С. Ю. Сереброва, доктор медичних наук, професор

ГБОУ ВПО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова МОЗ РФ, Москва

Контактна інформація про автора для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf