Серцево-судинні захворювання і цукровий діабет (ЦД) є одними з провідних причин смерті в усьому світі, входять в топ-20 основних причин смерті населення планети. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) з 2000 р внесок СД в загальну смертність неухильно зростає. Так, якщо в 2000 р СД замикав першу десятку основних причин смерті з часткою 1,9% від усіх причин смерті і показником смертності на рівні 17 на 100 000 населення, то в 2011 році він піднявся на дві позиції (8-е місце ) - 2,6%, смертність - 20 на 100 000 населення [1]. За прогнозами експертів Всесвітньої організації охорони здоров'я 2030 р СД займе 5-е місце (3,5%) в структурі причин смерті після ішемічної хвороби серця (ІХС) (13,2%), інсульту (12,2%), хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ) (6,5%), інфекцій нижніх дихальних шляхів (5,0%). Смертність, пов'язана з СД, може досягти показника 30 на 100 000 населення [1]. При цьому прогноз чисельності хворих на ЦД також має наростаючу тенденцію: число хворих на цукровий діабет 2-го типу (ЦД 2-го типу), можливо, досягне 500 мільйонів серед дорослого населення планети [2]. Основною причиною смерті хворих на ЦД 2-го типу є пов'язана з атеросклерозом патологія серцево-судинної системи, на частку інфаркту міокарда та інсульту доводиться до 80% випадків смерті [3].
Збільшення серцево-судинної смертності на тлі ЦД пояснюють не тільки макро- і мікросудинних ускладнень, але і власне ураженням міокарда (діабетична кардіоміопатія) [4], що наводить на думку про пряму залежність між рівнем глікемічного контролю (глікемія - ключовий фактор патогенезу пізніх ускладнень діабету ) і смертністю. Однак за сукупними даними 20 рандомізованих клінічних досліджень (загальна чисельність включених пацієнтів - 29 986; ACCORD 2008; ADVANCE 2008; Bagg 2001; Becker 2003; DIGAMI 2 2005; Guo 2008; IDA 2009 року; Jaber 1996; Kumamoto 2000; Lu 2010 року; Melidonis 2000 ; REMBO 2008; Service 1983; Stefanidis 2003; Steno-2 2008; UGDP 1975; UKPDS 1998; VA CSDM 1995; VADT 2009 року; Yang 2007) значущих відмінностей смертності від усіх причин і серцево-судинної смертності при інтенсивному гликемическом контролі в порівнянні зі звичайним глікемічним контролем ЦД 2-го типу не виявляється [5].
На сьогоднішній день абсолютно очевидно, що не тільки, а можливо, і не стільки рівень глікемії визначає погіршення прогнозу життя при СД. У зв'язку з цим дуже цікаві результати недавно опублікованого аналізу шведського національного регістру цукрового діабету 400 000 пацієнтів з ЦД 2-го типу і понад 2 млн представників групи контролю [6]. Було продемонстровано, що підвищення смертності при ЦД 2-го типу пов'язано не тільки з гіршим контролем глікемії, але і з наявністю важких ниркових ускладнень, зниженням функції нирок і більш молодим (до 55 років) віком пацієнтів. Дослідники зробили важливий висновок: для більш молодих пацієнтів з ЦД 2-го типу контроль артеріального тиску, прийом статинів, досягнення цільового рівня глікемії, попередження розвитку мікроальбумінурії не достатні для зниження смертності до рівня загальної популяції. Поліпшення результатів, ймовірно, буде можливо шляхом контролю інших факторів ризику (паління, низька фізична активність) і застосування нових препаратів, що мають протектівнимі щодо серцево-судинної системи властивостями [6].
Найважливішою умовою поліпшення прогнозу пацієнтів з ЦД 2-го типу є серцево-судинна безпеку власне цукрознижувальної терапії. Одним з найбільш значущих і обговорюваних подій світової діабетології в році, що минає стали результати EMPA-REG Outcome - дослідження довгострокової серцево-судинної безпеки емпагліфлозіна - представника нового класу протидіабетичних препаратів - інгібіторів ниркового натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу (SGLT2).
SGLT - сімейство багатофункціональних трансмембранних білків переносників, експресуються в багатьох тканинах організму (табл. 1) і виконують широкий спектр функцій від спільного натрій-глюкозного транспорту, транспорту моносахаридів, амінокислот, вітамінів, електролітів і іонів до натрієвого уніпорта, функціонування в якості каналів для води і сечовини, глюкозного сенсора, супрессора пухлини [7]. SGLT2 - ключовий натрій-глюкозний котранспортер, експресується переважно в S1 сегментах проксимальних канальців нирок (значно менше - в інших органах, включаючи печінку, мозок, щитовидну залозу, м'язи і серце), що характеризується низькою афінності (K0,5 = 2 mM) і високої ємністю для глюкози і визначає до 90% реабсорбції глюкози в нирках [7, 8].
Перші докази перспектив застосування при СД препаратів, здатних пригнічувати SGLT2 і тим самим підвищувати ниркову екскрецію глюкози, придушувати постпрандиальную гипергликемию, а також знижувати гиперинсулинемию і гіпертригліцеридемію, були продемонстровані А. Oku з співавт. (1999) в експериментальній роботі з пролекарством Т-1095 (Tanabe Seiyaku, Osaka, Japan) [9]. На сьогоднішній день на світовому фармацевтичному ринку представлені чотири препарату класу селективних інгібіторів SGLT2: канагліфлозін (схвалені Управлінням з контролю за продуктами харчування і лікарськими засобами (Food and Drug Administration, FDA) в березні 2013 р EMA - в листопаді 2013 року, зареєстровані в РФ), дапагліфлозін (схвалені FDA в січні 2014 р EMA - в листопаді 2012 р, зареєстровані в РФ), емпагліфлозін (схвалені FDA в серпні 2014 р Європейським медичним агентством (European Medicines Agency, EMA) - у березні 2014 р зареєстровані в РФ), іпрагліфлозін (схвалений в Япон і в 2014 р).
Інгібітори SGLT2 в монотерапії або в комбінації з іншими цукрознижувальними препаратами підвищують екскрецію глюкози в діапазоні 60-100 г / сут, знижують глікемію (при вихідному HbA1c ~ 8% зниження становить 0,8-1,0%), зменшуючи глюкозотоксичность, покращують функцію β клітин і знижують інсулінорезистентність [10-12]. Крім того, інгібітори SGLT2, пригнічуючи реабсорбцію в проксимальних ниркових канальцях натрію і индуцируя осмотичнийдіурез, призводять до невеликого зменшення об'єму циркулюючої крові, знижують артеріальний тиск на 4-6 / 1-2 мм рт. ст. і на 0,8-1,0% знижують рівень сечової кислоти в сироватці крові; трохи підвищують ЛПВЩ, ЛПНЩ і помірно знижують рівень тригліцеридів [10-12].
Емпагліфлозін - інгібітор SGLT2, що демонструє in vitro щодо hSGLT2 в> 2500 разів більшу селективність в порівнянні з hSGLT1 (значимо експресується в серці, а також в кишечнику, трахеї, мозку, нирках, яйцях, простаті [7]) і в> 3500 разів - в порівнянні з hSGLT4 (експресується в кишечнику, трахеї, нирках, печінці, мозку, легенів, матці, підшлунковій залозі [7]) [13]. Будучи потужним селективним інгібітором SGLT2, емпагліфлозін призводить до екскреції до 90 г глюкози на добу і зниження глюкози крові натще до 2,01 ммоль / л і HbA1c - до 0,85%, зниження маси тіла до 2,15 кг, підвищенню рівня ЛПВЩ ( до +0,13 ммоль / л), зниження рівня сечової кислоти (до 62 мкмоль / л) і систолічного артеріального тиску (-4,7 мм рт. ст.) за результатами досліджень III фази [14].
Метаболічний відповідь на викликану інгібіторами SGLT2 глюкозурию свідчить про досить швидкому зниженні глюкозотоксичности, пояснює низький ризик гіпоглікемії при застосуванні препаратів і механізм спостережуваного зниження маси тіла. Зокрема, на прикладі емпагліфлозіна показано, що підвищення глюкозурии призводить до зниження секреції інсуліну (на тлі поліпшення функцію β-клітин) і підвищення рівня глюкагону (зниження показника інсулін / глюкагон на 25%), незначного підвищення глюкагоноподобного пептиду-1 (ГПП-1 ), зниження утилізації глюкози тканинами, збільшення окислення жирів і збільшення ендогенної продукції глюкози [15].
На тлі прийому інгібіторів SGLT2 виведення глюкози (200-300 ккал / добу) супроводжується зниженням маси тіла на 2,5-3,0 кг, незалежно від функції β-клітин і впливу на інсулінорезистентність [8, 10-12]. При цьому описаний ефект на масу тіла не є прямо залежним від вираженості глюкозурії. Показано, що прийом емпагліфлозіна протягом 90 днів в дозі 25 мг / добу (досліджувана група - 86 пацієнтів з ЦД 2-го типу, 39 жінок, вік 58 ± 9 років, індекс маси тіла (ІМТ) 29,8 ± 4,5 кг / м2, HbA1c 7,8 ± 0,8%) призвів до зниження маси тіла на 3,2 ± 4,5 кг (діапазон -17 до +5,5 кг) на тлі підвищення екскреції глюкози на 54 ± 15 г / сут. Спостерігається глюкозурии відповідав дефіцит калорій - 217 ± 59 ккал / сут, який повинен був дати більш значне зниження маси тіла - на 8,7 ± 2,7 кг (діапазон від -4,0 до -15,3 кг). Тобто реально бачимо зниження маси тіла - тільки 38 ± 53% від очікуваного при заданому рівні глюкозурии. Таким чином, при хронічній глюкозурии спостерігається адаптивне підвищення споживання енергії [16], що необхідно додатково враховувати при плануванні загальної стратегії зниження маси тіла у пацієнтів з ЦД 2-го типу з метою отримання більш вираженого відповідного ефекту.
Таким чином, сукупна оцінка результатів клінічних досліджень застосування емпагліфлозіна у пацієнтів з ЦД 2-го типу дозволяє говорити, що препарат характеризується надзвичайно сприятливим метаболічним профілем, що обґрунтовує його місце серед цукрознижувальних препаратів. Низький ризик гіпоглікемії, як і в цілому низька частота небажаних лікарських реакцій препарату, визначають його загальний профіль безпеки [14]. Однак особливий інтерес представляє вивчення безпеки препарату щодо несприятливих серцево-судинних результатів.
Довгострокова серцево-судинна безпеку емпагліфлозіна вивчалася в багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні III фази EMPA-REG Outcome [17]. У дослідженні брали участь 42 країни (в тому числі країни Європи, Північної і Латинської Америки, Азії та Африки), 590 клінічних центру. Критерії включення: пацієнти з ЦД 2-го типу у віці ≥ 18 років, ІМТ ≤ 45 кг / м2, HbA1c 7-10% (середній HbA1c 8,1%), рСКФ ≥ 30 мл / хв / 1,73 м2 (MDRD ), наявність підтвердженого серцево-судинного захворювання (рис. 1). Таким чином, дослідниками була сформована спільна група пацієнтів з дуже високим серцево-судинним ризиком. При цьому середній вік в групі склав 63 роки, середній стаж ЦД 2-го типу - 10 років, 26% включених у дослідження пацієнтів мали рСКФ в діапазоні 30-60 мл / хв / 1,73 м2.
На етапі скринінгу з 11 531 пацієнта в дослідження було включено 7020 пацієнтів, рандомізованих в співвідношенні 1: 1: 1 на три групи - плацебо (n = 2333), емпагліфлозін 10 мг (n = 2345, Емпа10), емпагліфлозін 25 мг (n = 2342, Емпа25). Важливо, що пацієнти в абсолютній більшості випадків отримували антигіпертензивну терапію з підтримкою систолічного артеріального тиску (АТ) на рівні 135 мм рт. ст. і частотою серцевих скорочень близько 71 уд. в хв (95,2% в групі плацебо, 95,0% в групі Емпа10, 94,7% в групі Емпа25), гіполіпідемічної терапії (79,9% в групі плацебо, 82,1% в групі Емпа10, 80,9 % в групі Емпа25) з рівнем ЛПНЩ 84,9 ± 35,3 мг / дл, 86,3 ± 36,7 мг / дл, 85,5 ± 35,2 мг / дл (відповідно в групі плацебо, Емпа10, Емпа25) , антиагрегационной або антикоагулянтну терапію (89,6% в групі плацебо, 89,5% в групі Емпа10, 88,1% в групі Емпа25). Всі пацієнти отримували цукрознижувальної терапії (рис. 2).
Все серцево-судинні (СС) і неврологічні події (табл. 1) аналізувалися і встановлювалися незалежним комітетом. Дослідження тривало до настання 691 випадки первинної кінцевої точки, і, таким чином, тривалість спостереження становила 3,1 року.
Виходячи з аналізу підсумків дослідження, емпагліфлозін продемонстрував очікувані результати, що стосуються контролю рівня глюкози крові (зниження HbA1c на ~0,4%), маси тіла (зниження на ~2,5 кг), артеріального тиску (зниження систолічного артеріального тиску на ~4 мм рт. ст.), з незначним підвищенням рівня ЛПВЩ і ЛПНЩ при сприятливому профілі переносимості (частки пацієнтів, які мали побічні ефекти, серйозні побічні ефекти і побічні ефекти, котрі зажадали скасування препарату, в групі емпагліфлозіна і групі плацебо Не будете звертати уваги ь значимо) [17]. Частота випадків гіпоглікемії, гострої ниркової недостатності, діабетичного кетоацидозу, тромбоемболічних ускладнень, кісткових переломів і подій, пов'язаних зі зменшенням об'єму циркулюючої крові, не розрізнялися між групою плацебо і групою емпагліфлозіна, при цьому в останній була вище частота генітальних інфекцій. Багато в чому несподіваними для дослідників, що виходили при плануванні дослідження з гіпотези «емпагліфлозін не гірше плацебо щодо настання первинної кінцевої точки», виявилися результати, що стосуються серцево-судинних результатів (табл. 2).
У групі емпагліфлозіна значимо рідше реєструвалася первинна комбінована кінцева точка, препарат продемонстрував перевагу в порівнянні з плацебо. Частота випадків настання вторинної комбінованої точки між групами плацебо і емпагліфлозіна значуще не відрізнялася. Оцінка додаткових кінцевих точок продемонструвала значуще менше в групі емпагліфлозіна в порівнянні з групою плацебо кількість випадків смерті від всіх причин і серцево-судинної смерті, а також госпіталізацій з приводу СН.
Додатковий аналіз субгрупп пацієнтів, які отримували різні дози емпагліфлозіна (10 і 25 мг / сут), не виявив значущих відмінностей між ними по серцево-судинним наслідків. Встановлене в групі емпагліфлозіна зниження ризику смерті від усіх причин означає, що для запобігання 1 випадку смерті необхідно протягом 3 років пролікувати 39 пацієнтів (41 - в групі Емпа10 і 38 - в групі Емпа25) [17].
Найбільш інтригуюче питання - механізм виявленого кардіопротектівном ефекту емпагліфлозіна. Підсумовуючи існуючі на сьогоднішній день припущення щодо механізмів реалізації серцево-судинних ефектів інгібіторів SGLT2, що спираються на результати клінічних досліджень і експериментальних робіт, можна виділити наступні найбільш обговорювані моменти (табл. 3).
Безумовно, механізми кардіопротектівном дії емпагліфлозіна вимагають подальшого вивчення, що, ймовірно, дозволить в перспективі відповісти на цілий ряд питань, що виникли, зокрема, про клас-специфічності спостережуваних ефектів і про можливості кардіопротекції в групі пацієнтів з ЦД 2-го типу і кращим серцево судинним профілем.
Емпагліфлозін, - представник нового класу цукрознижуючих препаратів, достовірно покращує глікемічний контроль незалежно від секреції інсуліну, характеризується низьким ризиком розвитку гіпогліміческіх станів, помірно знижує масу тіла і обсяг вісцерального жиру, помірно знижує артеріальний тиск. Відповідно до результатів дослідження EMPA-REG Outcome емпагліфлозін в групі пацієнтів дуже високого серцево-судинного ризику значимо зменшує частоту госпіталізацій з приводу серцевої недостатності, підвищує виживаність за рахунок зниження загальної та серцево-судинної смерті, що на даному етапі дуже виразно виділяє групу пацієнтів, здатну отримати максимальну вигоду від застосування препарату.
література
- Глобальні оцінки здоров’я оцінюють зведені таблиці: прогноз смертності за причиною, віком та статтю. Всесвітня організація охорони здоров'я. Женева, Швейцарія, 2013 рік. http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/en/ .
- Whiting DR, Guariguata L., Weil C., Shaw J. IDF Diabetes Atlas: глобальні оцінки поширеності діабету за 2011 та 2030 рр. // Diabetes Res Clin Pract. 2011 рік; 94: 311-321.
- Morrish NJ та ін. Смертність та причини смерті в багатонаціональному дослідженні ВООЗ щодо судинних захворювань при діабеті // Діабетологія. 2001 р .; 44: S14-S21.
- Аметов А. С., Єрмакова Є. А. Цукровий діабет 2-го типу і серцево-судинні рідини. В кн .: Цукровий діабет 2-го типу. Проблеми і рішення: навч. сел. 3-е изд., Перераб. і доп. М .: ГЕОТАР-Медіа, 2015. Т. 1. 352 с .: іл. С. 310-350.
- Hemmingsen B. та ін. Орієнтація на інтенсивний глікемічний контроль порівняно з орієнтацією на звичайний глікемічний контроль на цукровий діабет 2 типу (огляд) // Cochrane Library. 2011 р., Випуск 6. http://www.thecochranelibrary.com .
- Tancredi M. та ін. Надлишок смертності серед хворих на діабет другого типу // N Engl J Med. 2015 рік; 373: 1720-1732. DOI: 10.1056 / NEJMoa1504347.
- Сантер Р., Каладо Дж. Фамільна ниркова глюкозурія та SGLT2: від менделівської ознаки до терапевтичної мети // Clin J Am Soc Nephrol. 2010 рік; 5: 133-141. DOI: 10.2215 / CJN.04010609.
- Райт Е.М., Лоо ДДФ, Хіраяма Б.А. Біологія транспортерів глюкози натрію людини // Physiol Rev. 2011 року; 91: 733-794.
- Оку А. та ін. T-частичі дев'яносто п'ять, інгібітор котранспортерів нирок Na-глюкози, може забезпечити новий підхід до лікування діабету // Діабет. 1999 р .; 48: 1794-1800.
- Ferrannini E., DeFronzo RA Вплив препаратів, що знижують глюкозу, на серцево-судинні захворювання при діабеті 2 типу // Eur Heart J. 2015; 36 (34): 2288-2296.
- Абдул-Гані М.А., Дефронцо Р.А. Пригнічення реабсорбції ниркової глюкози: нова стратегія досягнення контролю глюкози типу 2 // Цукровий діабет з ендокринною практикою. 2008 р .; 14: 782-790.
- Hardman TC та ін. Інгібітори ко-транспортера натрію-глюкози 2: від яблуні до «солодкого пияку» // Curr Pharm Des. 2010 рік; 16: 3830-3838.
- Grempler R. et al. Емпагліфлозин, новий селективний інгібітор котранспортера глюкози натрію-2 (SGLT-2): характеристика та порівняння з іншими інгібіторами SGLT-2 // Діабет, ожиріння та метаболізм. 2012. Вип. 14, випуск 1, с. 83-90.
- McGill JB Інгібітор емпагліфлозіну SGLT2 для лікування цукрового діабету 2 типу: огляд на лавку до ліжка // Diabetes Ther. 2014. 5: 43–46.
- Ferrannini E. et al. Метаболічна реакція на пригнічення котранспортера натрію-глюкози 2 у хворих на діабет 2 типу // J Clin Invest. 2013 рік; 124 (2): 499-508. DOI: 10.1172 / JCI72227.
- Ferrannini G., Hach T., Crowe S., Ferrannini E. Енергетичний баланс після інгібування ко-транспортера натрію-глюкози-2 (SGLT2) // http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/energy-balance-following-sodium-glucose-co-transporter-2-sglt2-inhibition .
- Зінман Б. та ін. Емпагліфлозин, серцево-судинні результати та смертність від діабету другого типу. Для дослідників OUTCOME OUTCOME EMPA-REG // NEJM. 2015. DOI: 10.1056 / NEJMoa1504720 /.
- Cherney DZI та ін. Вплив емпагліфлозину на жорсткість артерій та варіабельність серцебиття у осіб із неускладненим цукровим діабетом 1 типу // Серцево-судинна діабетологія. 2014 рік; 13: 28. http://www.cardiab.com/content/13/1/28 .
- Inzucchi SE та ін. Інгібітори SGLT-2 та серцево-судинний ризик: запропоновані шляхи та огляд поточних випробувань // Діабет та судинні захворювання. 2015 рік; Вип. 12 (2): 90–100.
І. В. Друк1, кандидат медичних наук
Г. І. Нечаева, доктор медичних наук, професор
ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омськ
1 Контактна інформація: [email protected]
Придбайте номер із цією статтею в pdf
