Застосування дисульфіраму (Еспераля) в наркологічній практиці: історія і нові можливості

* Публікується за виданням:
Минко А. І., Лінський І. В., Ігнатов М. Ю. Застосування дисульфіраму (Еспераля) в наркологічній практиці: історія і нові можливості // Український вісник психоневрології. - 2007. - Т. 15, вип. 2. - С. 125-128.

Алкогольна залежність залишається однією з найбільш актуальних медико-соціальних проблем багатьох країн сучасного світу. Вельми актуальна ця проблема і для України. Досить сказати, що тільки на диспансерному наркологічному обліку в нашій країні на 1.01.2007 р складалося 628 379 чоловік, або 1344,15 пацієнтів на 100 тис. Населення [1] і це при тому, що до лікарів, згідно з даними ВООЗ, звертається не більше однієї чверті від загального числа тих, хто дійсно потребує спеціалізованої наркологічної допомоги [2].

Сучасні знання про механізми формування алкогольної залежності, на жаль, дуже фрагментарні, що не дозволяє розробити вичерпно ефективні методи лікування. В силу цих причин алкогольна залежність протікає сьогодні як хронічно рецидивуюче захворювання.

У зв'язку з цим оптимальним підходом до ведення залежних від алкоголю хворих, на думку ВООЗ, є безперервне амбулаторне спостереження, здатне забезпечити дотримання хворим режиму підтримуючого лікування і таким чином мінімізувати ризики рецидивів і пов'язаних з ними несприятливих наслідків [3, 4].

Основними засобами медикаментозної підтримуючої терапії при алкогольної залежності залишаються препарати аверсивного дії, найвідомішим з яких є дисульфірам. Дісульфірам був синтезований в 1946 р J. Hald. Науково обґрунтоване використання сенсибилизирующих до алкоголю коштів для лікування хворих на алкоголізм почалося з 1947 р, коли датський дослідник O. Martensen-Larsen встановив, що тетраетілтіурамдісульфід, застосовуваний при вулканізації каучуку, має здатність сенсибилизировать організм людини по відношенню до алкоголю [5]. Їм було помічено, що у робітників цехів, які використовували у виробництві ця речовина, прийом алкогольних напоїв викликав неприємні вегето-судинні реакції. Згаданий датський дослідник назвав тетраетілтіурамдісульфід антабусом ( «anti-abuse», дослівно - «протистоїть» зловживанню). Він вважав, що проблема лікування хворих на алкоголізм вирішена. Дійсно, антабус виявився більш ефективним, ніж багато, що існували в той час, кошти.

Рішенням Всесвітньої організації охорони здоров'я антабус введений в Міжнародну фармакопею під назвою «дисульфирам».

За більш ніж півстолітній період клінічного застосування дисульфіраму світове медичне співтовариство пройшло всі стадії відомої еволюції поглядів на будь-яке нове засіб: «ентузіазм - розчарування - заслужене місце в повсякденній практиці». Найбільш наочне уявлення про цю еволюції дає динаміка чисельності публікацій, присвячених дісульфіраму, в медичних журналах світу, за даними інформаційної системи Національної медичної бібліотеки США «MedLine» (рис. 1).

Мал. 1. Динаміка чисельності публікацій, що містять у назві слово «disulfiram», за результатами пошуку в інформаційній системі MedLine. Всього виявлено 1175 публікацій (станом на 01.01.2007 р)

Важливо відзначити, що більшість досліджень і публікацій присвячені препарату еспераль виробництва Sanofi-Aventis, якому належить першість у розробці технології виробництва дисульфіраму і найбільша доказова база по його клінічного застосування. Добре помітно, що пік інтересу до дисульфіраму спостерігався в кінці 1970-х - початку 1980-х років. Потім настав спад, який тривав до рубежу тисячоліть і, нарешті, в останні роки спостерігається стабілізація з деякими ознаками нового пожвавлення інтересу до даного препарату.

Це пожвавлення, принаймні частково, пов'язано з новими даними про відносно більш високою протирецидивної активності дисульфіраму в порівнянні з іншими засобами, запропонованими для лікування алкоголізму, а саме в порівнянні з налтрексоном [7] і акампросатом [8]. А якщо врахувати вартість останніх, стане ясно, що в багатьох випадках дисульфирам, незважаючи на свій «поважний вік», залишається практично безальтернативним засобом.

Слід зазначити, що на динаміку інтересу до дисульфіраму істотно впливали коливання інтересу до проблем, пов'язаних з вживанням алкоголю взагалі. Дані, представлені на рис. 2, свідчать про те, що найбільша кількість статей, що містять в назві дефініції «alcoholism», «alcohol dependence» і «alcohol abuse» було опубліковано в 1988 році (всього 450 статей за рік). Надалі, аж до середини 1990-х років, спостерігалося зменшення числа подібних публікацій, і лише в останні роки намітився новий ріст.

Мал. 2. Динаміка чисельності публікацій, що містять у назві слова «alcoholism», «alcohol dependence» і «alcohol abuse», за результатами пошуку в інформаційній системі MedLine. Всього виявлено 14 663 публікації (за станом на 01.01.2007 р)

Як відомо, дисульфірам специфічно впливає на обмін алкоголю в організмі. Алкоголь піддається окислювальним перетворенням, проходячи через фази ацетальдегіду та оцтової кислоти.

За участю алкогольдегідроксідази (АДГ) етанол окислюється до ацетальдегіду, а той, у свою чергу, за участю ацетальдегідроксідази (АЛДГ), зазвичай швидко окислюється до ацетату.

За сучасними даними, дисульфірам (еспераль) перетворюється в організмі в N, N-діетилдитіокарбамінову кислоту (ДЕДКК) та інші метаболіти, що блокують іони металів і сульфгідрильні групи ферментів, які беруть участь у знешкодженні алкоголю (в першу чергу АЛДГ). Порушуючи ферментну біотрансформацію алкоголю, дисульфірам (еспераль) призводить до збільшення після прийому алкоголю концентрації ацетальдегіду в крові (рис. 3).

Мал. 3. Схема ферментної біотрансформації алкоголю і дію на неї дисульфіраму

Одночасно в крові знижується вміст калію. Ацетальдегід викликає в організмі ряд токсичних ефектів, пов'язаних в основному з порушенням кровообігу і дихання: тахікардію, зниження артеріального тиску, почастішання або ослаблення дихання, блювоту, гіперемію шкірних покривів верхньої частини тулуба. Крім того, часто виникає головний біль, відчуття розбитості, загальної слабкості, тривога і страх. Власне, саме ці суб'єктивно неприємні ефекти і забезпечують аверсивное дію дисульфіраму в разі вживання алкоголю.

В останні роки з'являються повідомлення про доцільність призначення дисульфіраму при інших видах залежності від психоактивних речовин та, в першу чергу, при кокаїнізмі. Вважається, що дисульфірам може бути ефективним фармакологічним засобом також і при зловживанні кокаїном у осіб з опіоїдною залежністю, в тому числі одержують підтримуючу терапію метадоном. Цей ефект дисульфіраму пов'язують з його здатністю пригнічувати бета-гідроксилази дофаміну, що призводить до появи надлишкової кількості дофаміну і скорочення синтезу норадреналіну. Оскільки кокаїн є потужним інгібітором зворотного захоплення катехоламінів, дисульфірам може притупляти потяг до кокаїну або модифікувати стан наркотичного сп'яніння, зменшуючи потяг до цього психостимуляторів [9].

На щастя, поширеність кокаїнізму в Україні невелика. Однак плани впровадження замісної терапії для опиомании можуть підхльоснути розвиток цієї форми залежності в нашій країні, оскільки, як добре відомо, вживання «вуличного» кокаїну є серйозною проблемою серед клієнтів метадонових програм, які таким чином підвищують свій рівень неспання, знижений метадоном. Крім того, в нашій країні широко поширена залежність від психостимуляторів кустарного виготовлення, патогенез якої подібний до патогенезу кокаїнізму.

Зі сказаного випливає, що показання до застосування дисульфіраму в останні роки розширилися. Сьогодні таким показанням є не тільки алкогольна залежність, а й залежність від кокаїну, а також різні їх поєднання з іншими адиктивних станами [10-15].

В силу специфічного механізму дії дисульфирам має великий перелік абсолютних і відносних протипоказань.

До абсолютних протипоказань відносяться: ендокринні захворювання (тиреотоксикоз, цукровий діабет), різко виражений кардіосклероз, атеросклероз мозкових судин, перед-і постінфарктним стану, аневризма аорти, коронарна недостатність, гіпертонічна хвороба II і III стадій, важкі судинні захворювання головного мозку, серцеві та судинні захворювання в стадії декомпенсації, туберкульоз легенів з кровохарканням, свіжий туберкульозний інфільтрат, бронхіальна астма, виражена емфізема легенів, виразка шлунка, болезн і печінки і нирок; хвороби кровотворних органів, психічні захворювання, інфекційні захворювання мозку, епілепсія і епілептиформні синдроми, поліневрити, неврити слухового та очного нервів, глаукома, злоякісні пухлини, вагітність, ідіосинкразія до дисульфіраму.

До відносних протипоказань відносяться: залишкові явища органічного ураження мозку, вік старше 60 років, ендартеріїт, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки в стадії загострення, травматична хвороба, залишкові явища після інфекційного ураження головного мозку та інсульту, раніше перенесені дисульфірамової психози.

Лікування дисульфірамом проводиться під наглядом лікаря. Дозу підбирають індивідуально. Оптимальні дози (0,25-0,5 г / добу), як правило, добре переносяться і не дають ускладнень навіть при тривалому застосуванні. Відносно дозування зручна схема розподілу єдиної таблетки 500 мг з насічками, як у Еспераля. Таким чином, лікування починають з цілої таблетки, переходячи на 1/2 (250 мг), а потім і на 1/4 таблетки (125 мг). Дози дисульфіраму нижче 0,15 г / сут швидко виводяться з організму і не викликають необхідного ефекту - сенсибілізації до алкоголю.

Лікування алкогольної залежності дисульфірамом зазвичай проводять за наступною схемою. Першу дисульфирам-алкогольну пробу проводять через 7-10 днів від початку лікування. Після ранкового прийому 0,5-0,75 г дисульфіраму хворий приймає 20-30 мл алкогольного напою, частіше 40% горілки. Повторні проби в стаціонарних умовах проводять через 1-2 дня, в амбулаторних - через 3-5 днів. При слабкій реакції дозу алкогольного напою збільшують при черговій пробі на 10-20 мл. Максимальна доза горілки - 100-120 мл.

Необхідно враховувати, що проведення дисульфирам-алкогольних проб відноситься до найбільш складним і трудомістким методам лікування алкогольної залежності. Під час проб можуть виникати такі небезпечні розлади, як судинний колапс або, навпаки, гіпертонічний криз, непритомність і т. П. У зв'язку з цим використання активних методів лікування дисульфірамом вимагає обережності і ретельного попереднього обстеження хворих.

Багаторічний досвід свідчить про те, що дисульфірам-алкогольні реакції на спиртні напої можуть виникати навіть через тривалий (кілька місяців) час після припинення вживання дисульфіраму. Ця обставина свідчить про своєрідний сенсибилизирующей послідуючі цього препарату, про що потрібно обов'язково інформувати хворих.

Стійкі специфічні схеми лікування неалкогольних залежностей дисульфірамом поки не вироблені. Однак уже зараз можна сказати, що застосування даного препарату і в цьому випадку здійснюється з використанням добових доз, звичайних для лікування алкоголізму.

Відомо, що препарати, які мають спільні синдроми-мішені, але різні механізми дії, при спільному призначенні можуть давати корисний синергетичний ефект, що перевищує суму ефектів кожного з них (ефект взаємного потенціювання). У зв'язку з цим все більшу увагу дослідників привертає можливість одночасного застосування дисульфіраму з іншими засобами для лікування алкогольної залежності, наприклад, з блокаторами опіатних рецепторів.

Налтрексон та інші μ-опіоїдні антагоністи, блокуючи викликається алкоголем вивільнення дофаміну у висхідному ядрі (nucleus accumbens), істотно знижують споживання етанолу в експериментах на тваринах. У людей блокатори опіатних рецепторів зменшують ступінь позитивного підкріплення, вираженість ефекту задоволення від спожитого етанолу. В результаті знижується вираженість патологічного потягу до алкоголю, збільшує період утримання від нього.

Однак перші контрольовані випробування поєднань дисульфіраму і налтрексона не виявили істотного збільшення протирецидивної антиалкогольної активності [16]. Цілком можливо, цей кілька обескураживающий результат обумовлений тим, що дані випробування проводилися за участю пацієнтів, що мають виражені, коморбідні по відношенню до алкогольної залежності, психічні розлади. Тому інтенсивні клінічні дослідження в даному напрямку тривають [17].

Одна з проаналізованих в ході підготовки цієї публікації статей має характерну назву: «Дісульфірам повертається» [18]. Більше 50 років еспераль активно використовується у світовій медичній практиці лікування хронічного алкоголізму, в тому числі в Україні, не втрачаючи свої позиції і увагу наркологів.

література

1. Показники здоров'я населення та использование ресурсов охорони здоров'я в Україні за 2006 рік: Збірник МОЗ. - Київ, 2007.
2. The World Health Report 2002 [Electronic resource]. - Mode of access: http://www.who.int/whr/2002/en/whr2002_annex14_16.pdf .
3. Еришев О. Ф., Рибакова Т. Г., Шабанов П. І. Алкогольна залежність. Формування, протягом, противорецидивная терапія. - СПб: Елбі-СПб, 2002. - 192 с.
4. Керівництво по наркології / Под. ред. Н. Н. Іванця. - М .: Медпрактика-М, 2002. - Т. 2. - 504 с.
5. Martensen-Larsen O. Five years 'experience with disulfiram in the treatment of alcoholics // Quarterly Journal of Studies on Alcohol. - 1953. - Vol. 14, № 3. - P. 406-418.
6. Стрельчук І. В. Гостра і хронічна інтоксикація алкоголем. - М .: Медицина, 1973. - 384 с.
7. De Sousa A., De Sousa A. A one-year pragmatic trial of naltrexone vs. disulfiram in the treatment of alcohol dependence // Alcohol and Alcoholism. - 2004. - Vol. 39, № 6. - P. 528-531.
8. De Sousa A, De Sousa A. An open randomized study comparing disulfiram and acamprosate in the treatment of alcohol dependence // Alcohol and Alcoholism. - 2005. - Vol. 40, № 6. - P. 545-548.
9. Petrakis IL, Carroll KM, Nich C., Gordon LT, McCance-Katz EF, Frankforter T., Rounsaville BJ Disulfiram treatment for cocaine dependence in methadone -maintained opioid addicts // Addiction. - 2000. - Vol. 95, № 2. - P. 219-228.
10. Petrakis IL, Carroll KM, Nich C., Gordon LT, McCance-Katz EF, Frankforter T., Rounsaville BJ Disulfiram treatment for cocaine dependence in methadone -maintained opioid addicts // Addiction. - 2000. - Vol. 95, № 2. - P. 219-228.
11. George TP, Chawarski MC, Pakes J., Carroll KM, Kosten TR, Schottenfeld RS Disulfiram versus placebo for cocaine dependence in buprenorphine -maintained subjects: a preliminary trial // Biological Psychiatry. - 2000. - Vol. 47, № 12. - P. 1080-1086.
12. Carroll KM, Nich C., Ball SA, McCance E., Frankforter TL, Rounsaville BJ One-year follow-up of disulfiram and psychotherapy for cocaine-alcohol users: sustained effects of treatment // Addiction. - 2000. - Vol. 95, № 9. - P. 1335-1349.
13. Carroll KM, Fenton LR, Ball SA, Nich C., Frankforter TL, Shi J., Rounsaville BJ Efficacy of disulfiram and cognitive behavior therapy in cocaine -dependent outpatients: a randomized placebo-controlled trial // Archives of General Psychiatry. - 2004. - Vol. 61, № 3. - P. 264-272.
14. Jofre-Bonet M., Sindelar JL, Petrakis IL, Nich C., Frankforter T., Rounsaville BJ, Carroll KM Cost effectiveness of disulfiram: treating cocaine use in methadone-maintained patients // Journal of Substance Abuse Treatment. - 2004. - Vol. 26, № 3. - P. 225-232.
15. Nich C., McCance-Katz EF, Petrakis IL, Cubells JF, Rounsaville BJ, Carroll KM Sex differences in cocaine-dependent individuals 'response to disulfiram treatment // Addictive Behaviors. - 2004. - Vol. 29, № 6. - P. 1123-1128.
16. Petrakis IL, Poling J., Levinson C., Nich C., Carroll K., Rounsaville BJ Naltrexone and disulfiram in patients with alcohol dependence and comorbid psychiatric disorders // Biological Psychiatry. - 2005. - Vol. 57, № 10. - P. 1128-1137.
17. Suh JJ, Pettinati HM, Kampman KM, O'Brien CP The status of disulfiram: a half of a century later // Journal of Clinical Psychopharmacology. - 2006. - Vol. 26, № 3. - P. 290-302.
18. O'Shea B. Disulfiram revisited // Hospital Medicine. - 2000. - Vol. 61, № 12. - P. 849-851.