Вітамін D і його необхідність в організмі людини. Вітамін D і патофізіологія цукрового діабету. Результати епідеміологічних досліджень, що підтверджують зв'язок між недостатнім споживанням вітаміну D і ризиком розвитку цукрового діабету та його ускладнень.
Калинченко С.Ю., Гусакова Д.А., Тюзіков І.А., Тишова Ю.А., Ворслов Л.О., Кафедра ендокринології ФПК МР РУДН (Москва); НДІ урології ім. Н.А. Лопаткіна - філія ФГБУ «НМІРЦ» МОЗ Росії (Москва); Клініка професора Калинченко (Москва).
Вступ
Вітамін D синтезується в організмі людини самостійно під дією ультрафіолетових (УФ) променів сонячного світла, або надходить в організм з деякими продуктами харчування, такими як риб'ячий жир, масло, яйця, молоко.
Вітамін-D належить до групи жиророзчинних вітамінів, однак не є власне вітаміном в класичному сенсі цього терміна, оскільки надає різноманітні біологічні ефекти за рахунок взаємодії зі специфічними рецепторами, локалізованими в клітинах багатьох тканин і органів. В цьому відношенні активний метаболіт вітаміну D веде себе як справжній гормон, саме тому він отримав другу назву D-гормон. Вітамін D, що отримується з продуктів харчування і в вигляді харчових добавок, а також утворюється при перебуванні на сонці, біологічно інертний. Для активації і перетворення в активну форму D-гормону [1,25 (ОН) 2D] в організмі повинні пройти два процеси гідроксилювання. Таким чином, під терміном «вітамін D» ми розуміємо цілу групу біологічно-активних речовин, куди входять інертний вітамін D, що отримується з їжі і синтезований в шкірі, проміжна (транспортна або депо) форма і активний метаболіт вітаміну D (Таблиця 1).
Таблиця 1. Форми вітаміну D
1 D2 (ергокальциферол) Надходить в організм з продуктами рослинного походження 2 D3 (холекальциферол) Утворюється в шкірі під впливом сонячного випромінювання або надходить в організм з продуктами тваринного походження 3 25 (ОН) D3 (25-гідрокси-холекальциферол), кальцидол Печінковий метаболіт вітаміну D3, основний показник забезпеченості організму вітаміном D 4 1,25 (ОН) 2D3 (25-дигідро-холекальциферол), кальцитріол Нирковий метаболіт вітаміну D3, що забезпечує основні біологічні ефекти вітаміну D
Наші традиційні уявлення про вітамін D пов'язані, перш за все, з його важливою роллю в кальцієво-фосфорному гомеостазі і вплив на мінеральну щільність кісткової тканини [1]. Однак, цим не обмежуються біологічні ефекти вітаміну D. Він також впливає і на інші фізіологічні процеси в організмі, що включають модуляцію клітинного росту, нервово-м'язову провідність, імунітет і запалення [12, 13]. Останнім часом накопичено значний матеріал про взаємозв'язок дефіциту вітаміну D з ожирінням [14], інсулінорезистентності [15], несприятливим впливом на секрецію інсуліну і толерантність до глюкози [16]. Вплив вітаміну D на метаболізм кісткової тканіназивают «класичними» ефектами, а вплив на інші функції - «некласичними» ефектами (Малюнок 1).
Дотримуючись історичної традиції, в науковій літературі вітамін D досі називають «вітаміном», незважаючи на те, що на відміну від всіх інших вітамінів, він не проявляє жодного вітаміноподібні властивості, так як, по-перше, не бере подібно справжнім вітамінів як ко-фермент ні в одному біохімічному процесі; по-друге, біологічно не активний, і тільки за рахунок двоступеневого метаболізму в організмі перетворюється в активну гормональну форму; по-третє, в організмі до його активній формі [1,25 (ОН) 2D] експресуються спеціалізовані рецептори, яких не має жоден з відомих вітамінів. Активована вітаміном D молекула рецептора (VDR) взаємодіє з активаторами і репресор цього рецептора, надаючи комплексний вплив на процеси транскрипції генома. Таким чином, VDR є «класичний» стероїдний рецептор, а активна форма вітамінаD [1,25 (ОН) 2D] - потужний стероїдний гормон з унікальним спектром «некласичних» системних метаболічних ефектів, який регулює близько 3% генома людини (кілька десятків тисяч генів) (Малюнок 1) [2].
Малюнок 1. «Класичні» і «некласичні» ефекти гормону D в організмі [2].
Вітамін D і патофізіологія цукрового діабету
Згідно з даними сучасних досліджень, все більше доказів з'являється на користь того що вітамін D впливає на метаболізм глюкози і інсуліну, а дефіцит вітаміну D є фактором ризику для розвитку інсулінорезистентності, порушення толерантності до глюкози і, як наслідок, цукрового діабету 2 типу (ЦД2).
Проведені протягом останніх десятиліть епідеміологічні дослідження надали незаперечні свідчення асоціацію між недостатнім споживанням вітаміну D і ризиком розвитку цукрового діабету та його ускладнень. Важливим результатом цих досліджень є підтвердження низького рівня вітаміну D [25 (OH) D] в плазмі як незалежного фактора ризику ЦД2. Наприклад, в великомасштабному дослідженні «National Health and Nutrition Examination Survey» (NHANES) було показано, що недостатнє споживання вітаміну Dсвязано з підвищеним ризиком такогосерьyoзного ускладнення ЦД2 як периферична нейропатія (ОР 2,12; 95% ДІ = 1.17-3.85). Достовірність асоціації зберігалася після поправок на демографічні фактори, ожиріння та супутні захворювання, в тому числі ЦД2 [17].
В рамках великомасштабного «Дослідження Здоров'я Медсестер» ( «Nurses 'Health Study», США), було проведено порівняння групи з 608 жінок з вперше виявленим ЦД2 і контрольної групи з 559 жінок без діабету. Після коригування на інші чинники ризику, більш високі рівні 25 (OH) D в плазмі крові були асоційовані з більш низьким ризиком ЦД2. При порівнянні підгрупи з найвищими рівнями 25 (OH) D (більше 33 нг / мл) з підгрупою з найнижчими рівнями 25 (OH) D (менше 14 нг / мл), ризик ЦД2 знижувався майже в 2 рази (ОР 0.52; 95 % ДІ = 0.33-0.83) [18].
У популяційної когорти 2465 європейців рівні 25 (OH) D в сироватці були низькими (<50 нмоль / л) у 29% і дуже низькими (<37 нмоль / л) у 11% обстежених. Після внесення поправок на стать, вік, географічний регіон проживання, рівень освіти, куріння, індекс маси тіла (ІМТ), фізичну активність, загальну калорійність харчування, ризик цукрового діабету був значимо пов'язаний з більш низькими рівнями 25 (OH) D в плазмі крові. Учасники з рівнями 25 (OH) D більше 80 нмоль / л в два рази рідше страждали на цукровий діабет (ОР 0.5; 95% ДІ = 0.3-0.9) в порівнянні з учасниками, які мали низькі рівні 25 (OH) D (менше 37 нмоль / л) [19].
Накопичений обсяг досліджень прийнятної якості настільки високий, що дозволив провести ряд мета-аналізів асоціацію між дефіцитом вітаміну D в організмі і ризиком метаболічних порушень (до яких відносяться метаболічний синдром і цукровий діабет 2-го типу). Мета-аналіз 28 досліджень (n = 99745) показав, що серед учасників в квартиль з найвищими рівнями 25 (OH) D в сироватці відзначено зниження ризику кардіометаболічного розладів (ЦД2 і метаболічного синдрому) на 43% (ВР 0.57; 95% ДІ = 0.48-0.68) [20]. Мета-аналіз 11 спостережних досліджень (3612 випадків ЦД2, всього 59325 учасників) показав, що рівні 25 (ОН) D в найвищому квартиль відповідали зниження ризику ЦД2 на 41% (ВР 0.59; 95% ДІ = 0.52-0.67) [21] . Мета-аналіз 16 крос-секційних досліджень показав, що при збільшенні рівнів 25 (OH) D в сироватці крові на кожні 25 нмоль / л ризик метаболічного синдрому знижувався на 13% (ВР 0.87; 95% ДІ = 0.83-0.92, p <0.001 ) [22].
Вивчення ролі дефіциту вітаміну D в патогенезі ЦД2 почалося з відкриття рецептора вітаміну D (VDR) в бета-клітинах підшлункової залози. В даний час можна виділити кілька можливих механізмів впливу вітаміну D на патогенез ЦД2 (Малюнок 2).
Малюнок 2. Механізми впливу дефіциту вітаміну D на патогенез ЦД2
Вплив вітаміну D на бета-клітини і секрецію інсуліну
вітамін D може впливати на бета-клітини підшлункової залози двома можливими шляхами: або безпосередньо індукує секрецію інсуліну бета-клітинами, за рахунок збільшення внутрішньоклітинного рівня кальцію за допомогою неселективних потенціал-залежних кальцієвих каналів, або опосередковано активує кальцій-залежну ендопептідазу бета-клітин, яка перетворює проінсулін в активний інсулін [23]. Крім того, вітамін D бере участь в механізмах промоції гена інсуліну людини і забезпечує активацію його транскрипції [8,9].
Вплив вітаміну D на чутливість тканин до інсуліну (інсулінорезистентність)
Інсулінорезистентність є визнаним фактором в патогенезі ЦД2. Вітамін D може впливати на чутливість тканин до інсуліну або безпосередньо, стимулюючи експресію рецепторів інсуліну в клітинах [24], як було показано в дослідженні in-vitro c культурою промоноцітов людини, що піддаються впливу активного метаболіту вітаміну D, що призводило до підвищеної експресії мРНК інсулінових рецепторів і збільшення транспорту глюкози в клітину в 1,3 рази в порівнянні з контрольною культурою клітин [25], або побічно, за рахунок збільшення позаклітинного кальцію і, таким чином, підвищення припливу кальцію внут ь клітини в інсулін-залежних тканинах, який необхідний для інсулін-опосередкованих внутрішньоклітинних процесів [7, 24]. З іншого боку, вітамін Dнаходітся в тісному взаємозв'язку з статевими стероїдами, які також впливають на експресію генів інсулінового рецептора і його чутливість [26]. Статеві гормони є найважливішими активаторами гена інсулінового рецептора, а тестостерон в обох статей забезпечує метаболізм м'язової тканини - основного місця утилізації глюкози в організмі. Існує точка зору, що дефіцит вітаміну D, приводячи до дефіциту статевих гормонів, сприяє порушенню співвідношення жірозапасающіх (пролактин, інсулін, кортизол) і жиросжигающих (гормон росту, катехоламіни, статеві гормони, тиреоїднігормони) чинників, а який виник і прогресуюче ожиріння зменшує рівень циркулюючого в крові 25 (ОН) D за рахунок підвищеного захоплення жировою тканиною і зниження швидкості гідроксилювання в печінці за рахунок жирового гепатозу, що формує своєрідний «порочне коло патогенезу», характерний для ЦД 2 типу (Малюнок 3) [3]. При цьому пацієнти з ожирінням часто уникають сонячного світла, який необхідний для синтезу вітаміну D в шкірі, так як страждають соматичними захворюваннями (насамперед, серцево-судинними), що не дозволяють їм довго перебувати під прямими променями Сонця [4]. І сьогодні існують докази того, що низький рівень вітаміну D може розглядатися як незалежний предиктор формування та прогресування ожиріння, що веде до інсулінорезистентності та ЦД 2 типу, який раніше правильніше називався «діабет гладких» [5,6].
Малюнок 3. Дефіцит вітаміну D і ожиріння «порочне коло»
Вплив вітаміну D на секрецію паратгормону
У зв'язку зі збільшенням поширеності порушеною толерантності до глюкози і ЦД2 у хворих з первинним гіперпаратиреоз [27], було висловлено припущення, що, можливо, дефіцит вітаміну D, шляхом індукції вторинного гіперпаратиреозу, може сприяти розвитку і прогресуванню ЦД 2 типу. При дефіциті вітаміну D підвищується сироваткова концентрація паратгормону (ПТГ), який, в свою чергу, може пригнічувати чутливість інсулінового рецептора і збільшувати ризик розвитку метаболічного синдрому і ЦД2, що було показано в перехресному дослідженні 2007 року в чоловічій когорті пацієнтів [28].
Дефіцит вітаміну D і запалення
Одна з існуючих гіпотез патогенезу ЦД2 заснована на запальних факторах, що сприяють порушенню секреції інсуліну за рахунок пошкодження та передчасного апоптозу бета-клітин з одного боку і розвитку інсулінорезистентності з іншого. Крім рецепторів до 1,25 (ОН) 2D (VDR) в бета-клітинах підшлункової залози був також виявлений Са-зв'язуючий білок кальбіндін (один з ефекторів вітаміну D), посередник транспорту кальцію, одночасно грає важливу роль і в захисті клітин різних тканин від патологічного апоптозу (програмованої клітинної смерті) [29]. Зокрема, кальбіндін сприяє захисту бета-клітин підшлункової залози, що підтверджується експериментальними дослідженнями на лініях мишей з делеціями гена кальбіндіна [30]. Вітамін D також робить істотний вплив на синтез деяких запальних цитокінів, перешкоджаючи транскрипції ряду генів цитокінів або пригнічуючи фактори транскрипції, які беруть участь в генерації цитокінів [31]. Таким чином, вітамін Dоказивает потужне модулирующее дію на імунну систему, а дефіцит вітаміну D може викликати системна запальна відповідь, який здатний індукувати інсулінорезистентність [10,11].
Поширеність дефіциту вітаміну D. Цільові значення вітаміну D: що вважати нормою, а що - патологією?
За оцінками ряду дослідників з різних країн, більше половини населення світу має дефіцит вітаміну D [32]. Один із значущих для сучасної медицини питань, що стосуються вітаміну D, полягає в тому, як правильно цей дефіцит визначати.
Сироваткова концентрація 25 (OH) D є найкращим показником статусу вітаміну D, оскільки відображає сумарну кількість вітаміну D, що виробляється в шкірі і одержуваного з харчових продуктів і харчових добавок, і має досить тривалий період напіврозпаду в крові - близько 15 днів [33]. Існують деякі розбіжності серед експертів щодо «норми» 25 (OH) D достатньою для підтримки здоров'я людини. У деяких випадках для оцінки референсного інтервалу використовується аналіз рівнів вітаміну D в свідомо здорової популяції з розрахунком 95-го перцентиля. Однак, з огляду на високу поширеність дефіциту вітаміну D навіть в «здорової» популяції, цей метод не є виправданим.
Дефіцит вітаміну D, включаючи думку експертів Міжнародного ендокринологічного суспільства [34], визначається як рівні 25 (OH) D в сироватці крові менше 20 нг / мл. Багато експертів вважають, що рівні між 20-30 нг / мл повинні розцінюватися як «недостатність» вітаміну D, а оптимальний рівень - більше 30 нг / мл [35, 36, 37]. Однак, вже зараз існує цілий ряд досліджень, що демонструють значні переваги у випадку охорони здоров'я і якості життя при досягненні більш високих рівнів 25 (OH) D [37, 38]. Згідно з рекомендаціями «The Vitamin D Society», канадського суспільства експертів по вивченню вітаміну D, оптимальним рівнем 25 (OH) D в сироватці крові можна вважати 100 - 150 нмоль / л (40 - 60 нг / мл). Тільки досягнення такої концентрації 25 (OH) D дозволить знизити ризик вік-асоційованих захворювань, таких як остеопороз, ЦД 2 типу, різні види онкологічних захворювань і збільшити тривалість життя.
На фармацевтичному ринку в даний час є кілька препаратів вітаміну D. Одним з найбільш цікавих вважається МІНІСАН® - оригінальний препарат фінської компанії Verman. Зручні в застосуванні жувальні таблетки препарату, що містять по 400 МО натурального жиророзчинних вітамінів D3. Таблетки дозволені до застосування у дітей від 3 років і дорослих. А для дітей більш раннього віку МІНІСАН® випускається в краплях.
В даний час дефіцит вітаміну D є пандемію, що зачіпає велику частину загальної популяції. У групі ризику по розвитку дефіциту вітаміну D знаходяться діти, вагітні жінки, люди похилого віку, люди з обмеженим перебуванням на сонці (менше 2-х годин в день), люди з ожирінням, з захворюваннями, що супроводжуються порушенням всмоктування жирів, а також населення країн, розташованих вище 35 градуса північної щіроти (вся територія Росії), коли з-за більш гострого кута падіння сонячних променів і їх розсіювання в атмосфері в період з листопада по березень шкіра практично не виробляє вітамін D, незалежно від часу, який проводиться челове кому на сонці [39]. Низький вміст вітаміну D в більшості продуктів харчування, само по собі, становить ризик дефіциту цього вітаміну, розвиток якого стає ще більш імовірним при алергії на молочний білок, непереносимості лактози і вегетаріанство [40].
Таким чином, заповнення дефіциту вітаміну D за допомогою препаратів вітаміну D в даний час є практично необхідною умовою досягнення і підтримання нормальної концентрації 25 (OH) D в сироватці крові. Згідно з рекомендаціями міжнародних експертів, для профілактики і лікування дефіциту вітаміну D застосовується колекальциферол, або вітамін D3, рідше використовуються препарати ергокальциферолу, вітаміну D2 [34]. Підбір оптимальної дози вітаміну D проводиться в залежності від вихідної концентрації 25 (OH) D в сироватці крові, вимір якої є обов'язковим компонентом підбору початкової дози і дослідження достатності компенсації дефіциту на тлі проведеної терапії.
У різних країнах, рекомендований добове споживання вітаміну D становить 400-600 МО / добу для дорослих. В даний час ведеться активне обговорення необхідності підвищення добової дози вітаміну D до 2000-4000 МО / добу, а для терапії ожиріння і ЦД 2 типу можуть знадобитися дози близько 6000 - 10 000 МО / добу [34, 41]. У деяких джерелах літератури замість Міжнародних одиниць пропонуються мікрограми. Для цього застосовується формула: 1 МО = 0,025 мкг, або 1 мкг = 40 МО.
висновок
В цілому, слід зазначити, що в даний час проблемі дефіциту / недостатності вітаміну D з точки зору патогенетичних взаємин з СД приділяється недостатня увага, хоча обидві метаболічні проблеми сьогодні йдуть рука об руку і між ними не може не бути зв'язку.
Поширеність цукрового діабету і ожиріння продовжує зростати в усьому світі, захоплює все більше молодий вік, а сучасні методи терапії СД не приносять відповідних результатів щодо тривалості та якості життя хворих на ЦД.
Згідно з результатами сучасних епідеміологічних досліджень, немає підстави сумніватися в наявності взаємозв'язку такої високої поширеності СД і дефіциту вітаміну D в популяції. ВітамінDхарактерізуется широким спектром впливу на молекулярну фізіологію клітин і тканин. Наведені нами дані експериментальних і клінічних досліджень, вказують на численні свідоцтва з різних суміжних областей сучасних біології та медицини, що підтверджують доцільність використання вітаміну D для терапії і в профілактики цукрового діабету.
Цільові значення вітаміну D: що вважати нормою, а що - патологією?
