Проблема вибору адекватної антигіпертензивної терапії у хворих на цукровий діабет і гіпертонію стала вельми актуальною. У світі невпинно зростає число хворих на цукровий діабет, артеріальну гіпертензію, ожиріння і дисліпідемія, а також збільшується частка серцево-судинної патології в структурі загальної смертності на тлі старіння населення розвинених країн. 
Малюнок 1. Цільовий рівень АТ у хворих на цукровий діабет і АГ з позицій доказової медицини
Малюнок 2. Механізми дії сучасних антигіпертензивних препаратів на РААС (Carey RM et al., 2000)
Таблиця. Загальна характеристика препаратів групи БРА
Малюнок 3. Відносні показники аффинности БРА до PPARγ- рецепторів (5)
Малюнок 4. Вплив телмісартана і лозартану на маркери діабетичної нефропатії (13)
Наявність порушень вуглеводного обміну диктує необхідність відносити хворого до категорії вкрай високого серцево-судинного ризику, в зв'язку з чим цільові показники артеріального тиску (АТ) при діабеті нижче, ніж в загальній популяції гіпертоніків, що доведено багатоцентровими клінічними дослідженнями і затверджено в національних рекомендаціях по лікуванню артеріальної гіпертонії і цукрового діабету (рисунок 1). При цукровому діабеті значно підвищуються вимоги до метаболічних властивостями антигіпертензивних лікарських засобів і важливими характеристиками, якими повинні володіти препарати першого ряду, їх здатність позитивно впливати на вуглеводний обмін, ліпідний спектр крові і викликати зниження маси тіла або бути нейтральними щодо цього показника. Вкрай бажані органопротектівние властивості антигіпертензивних препаратів, їх здатність затримувати прогресування пізніх мікросудинних ускладнень цукрового діабету, в тому числі і за рахунок поліпшення функції ендотелію судин (1).
Всі перераховані властивості препаратів повинні знаходити практичне відображення у вигляді скорочення загальної та серцево-судинної смертності, зменшення частоти серцево-судинних катастроф і нових випадків розвитку цукрового діабету, серцевої і ниркової недостатності.
З часу відкриття можливості знижувати артеріальний тиск шляхом впливу на ренін-ангітензін-альдостеронову систему (РААС) розроблено кілька груп препаратів: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину (БРА) і прямі інгібітори реніну (ПІР), які, крім доведеною гіпотензивної активності, мають ряд позитивних властивостей, обумовлених протидією негативним фізіологічним ефектам ангіотензину II і реніну (малюнок 2).
Рецептори ангіотензину II є основним компонентом, що визначає функціонування РААС. В даний час ідентифіковано два типи таких рецепторів в організмі людини - АТ1 і АТ2. Вазоспазм, стимуляція вивільнення альдостерону і вазопресину, реабсорбція натрію, затримка води, активація симпатичної нервової системи, а також багато інших фізіологічні ефекти ангіотензину II опосередковані через рецептори АТ1.
Численними дослідженнями доведено, що активація АТ 1 рецепторів відіграє важливу роль в процесах розвитку гіпертрофії лівого шлуночка серця при артеріальній гіпертензії, в постінфарктному ремоделюванні міокарда, в розвитку нефросклерозу, гіпертрофії медії судин, у розвитку ендотеліальної дисфункції та атеротромбоза (2).
Використовувані в сучасній клінічній практиці БРА мають різні фармакокинетическими і фармакодинамічні властивості (таблиця). Ступінь спорідненості до рецепторів ангіотензину II 1 типу у препаратів цієї групи різна і в порядку убування виглядає так: телмісартан> олмесартан> кандесартан> епросартан> валсартан> лозартан (3).
Телмісартан - потужний, тривало діючий непептідние антагоніст рецепторів ангіотензину II типу 1, який вибірково і необоротно блокує АТ-1-рецептори, не впливаючи на інші рецепторні системи, що беруть участь в регуляції кровообігу. Висока ліпофільність в поєднанні з великим об'ємом розподілу дають телмісартаном перевага в здатності до проникнення в тканини і клітини, а тривалий період напіввиведення забезпечує стійкий контроль АТ протягом доби при одноразовому прийомі в дозі від 40 до 80 мг.
Необхідно відзначити, що телмісартан не є проліками, а діє цілої молекулою, що позитивно позначається на його біодоступності. Завдяки високому ступеню зв'язування з білками плазми, телмісартан виводиться нирками не більше ніж на 1%, що допомагає уникнути ефекту кумуляції при нирковій недостатності і дає вельми важлива перевага в разі лікування хворих з ураженням нирок різного генезу.
Одним з нових і перспективних аспектів дії телмісартана слід вважати недавно виявлену здатність цього препарату взаємодіяти з γ-рецепторами, що активуються проліфератором пероксисом (PPARγ) - універсальними мультіліганднимі тригерами транскрипції ДНК і регуляції внутрішньоклітинних процесів обміну речовин і енергії, розташованими в клітинному ядрі.
Ефекти стимуляції PPARγ-рецепторів численні і різноманітні. Найбільш вивченим з них є вплив на чутливість до інсуліну, яке активно застосовується в лікуванні цукрового діабету 2 типу з переважною інсулінорезистентністю. Припускають також, що разом з іншими підтипами PPAR-рецепторів вони беруть участь в регуляції експресії молекул клітинної адгезії на мембрані ендотеліоцитів, впливаючи на здатність до тромбоутворення і формуванню клітинного запальної відповіді в стінці судини. Продукція прозапальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини α, інтерлейкін-6 та інтерлейкін-1β, також знаходиться в сфері негативної регуляції PPARγ-рецепторів. Крім цього активація PPARγ-рецепторів здатна модулювати процеси оксидативного стресу шляхом підвищення експресії протистоять йому факторів - таких як CuZn-супероксиддисмутаза. Ще одне відоме властивість стимуляції PPARγ-рецепторів - здатність знижувати концентрацію матриксних металопротеїназ макрофагів - компонентів, відповідальних за дестабілізацію атеросклеротичної бляшки, а також утворення і накопичення кінцевих продуктів глікірованія (4).
Слід підкреслити, що спорідненість телмісартана до цих структур приблизно в 10-30 разів сильніше, ніж у інших БРА (рисунок 3), і в той же час в 10 разів слабкіше, ніж у тіазолідиндіонів - прямих агоністів PPARγ (5).
Таким чином, телмісартан здатний надавати PPARγ-опосередковані ефекти без характерних побічних явищ, властивих прямим PPARγ-агонистам піоглітазоном і росиглітазоном, які активно використовуються в сучасних схемах лікування цукрового діабету 2 типу. Завдяки цьому телмісартан може бути віднесений до так званим селективні модулятори PPARγ-рецепторів.
У ряді досліджень показано, що телмісартан in vitro здатний пригнічувати стимулированную фактором некрозу пухлини експресію інтерлейкіну-6 в клітинах гладеньких м'язів судинної стінки за тим же механізмом, що і піоглітазон, тобто опосередковано через PPАRγ-рецептори (6). Є відомості, що телмісартан шляхом взаємодії з PPARγ-рецепторами може стимулювати проліферацію клітин-попередників ендотеліоцитів, відіграючи важливу роль в ангіогенезі (7).
Очевидно, що PPAR-стимулююча активність телмісартана є багатообіцяючим властивістю, що не характерним для інших антигіпертензивних препаратів, проте його перспективи і практична користь ще повинні бути підтверджені контрольованими дослідженнями.
Діабетична нефропатія - повільно прогресуюче ускладнення цукрового діабету, яке є найбільш частою причиною розвитку термінальної ниркової недостатності. Дане ускладнення діабету є багатофакторної комбінацією гемодинамічних і метаболічних порушень, які вносять спільний внесок в пошкодження клубочкового апарату, що проявляється спочатку виникненням мікроальбумінурії і протеїнурії, а потім зниженням гломерулярної фільтрації, аж до розвитку азотемії.
На підставі клінічно доведеного уповільнення прогресування мікроальбумінурії в протеинурию і азотемию при лікуванні інгібіторами АПФ і блокаторами рецепторів ангіотензину національні комітети більшості країн світу рекомендують переважне використання препаратів зазначених груп в якості антигіпертензивних засобів у хворих на цукровий діабет (1).
В експериментальних дослідженнях на лабораторних тваринах було доведено, що як виникнення, так і прогресування мікроальбумінурії супроводжується збільшенням вмісту ангіотензину II в ниркової тканини і порушенням структури подоцитів. Блокада АТ1-рецепторів за допомогою телмісартана сприяла припиненню наростання дефекту подоцитів і екскреціїальбуміну (8).
C моменту ініціації проведення багатоцентрових рандомізованих досліджень із застосуванням телмісартана стала очевидною висока здатність цього препарату зменшувати екскрецію білка при діабетичної нефропатії, тобто надавати нефропротективний ефект у хворих на цукровий діабет. В даний час телмісартан вважається найбільш дослідженим препаратом групи БРА щодо нефропротекції при діабеті, який пройшов необхідні клінічні випробування у хворих з практично усіма, в тому числі і найбільш ранніми стадіями розвитку діабетичної нефропатії (1). Так, в одному з перших рандомізованих досліджень DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and EnalaprIL) порівнювалася здатність телмісартана (80 мг / сут.) І еналаприлу (20 мг / сут.) Попереджати розвиток діабетичної нефропатії, яка вперше оцінювалася по прямому вимірюванню швидкості клубочкової фільтрації . Виявилося, що за вираженості нефропротективное ефекту телмісартан не поступається еналаприлу, багато років по праву вважався «золотим стандартом» антигіпертензивної терапії, однак має істотні переваги по переносимості, так як рідше викликає кашель та інші побічні ефекти (9).
У дослідженні TRENDY (Telmisartan versus Ramipril in renal Endothelial Dysfunction) була зроблена унікальна спроба порівняти вплив телмісартана і раміприлу на ендотеліальну функцію і розвиток протеїнурії у хворих на цукровий діабет і м'якою / помірною АГ з відсутністю білка в аналізах сечі або мікроальбумінурією. Прийом обох препаратів протягом 9 тижнів з титрацією дози на 3-му тижні з 40 до 80 мг / сут. телмісартана і з 5 до 10 мг / сут. рамиприла приводив до істотного підвищення продукції NO нирковим ендотелієм, більш вираженого в групі телмісартан. При цьому зниження екскреціїальбуміну за порівняно невеликий період спостереження у хворих, які приймали телмісартан, було достовірним, в той час як в групі раміприлу значущих змін цього показника не спостерігалося (10).
Дослідження INNOVATION (INcipieNt to OVert: Angiotensin II receptor blocker, Telmisartan, Investigation On type 2 diabetic Nephropathy) продемонструвало, що телмісартан в дозі 40 мг / сут. здатний запобігати прогресування мікроальбумінурії в протеинурию у хворих на цукровий діабет. Так, у 23 і 12,8% пацієнтів, що приймали телмісартан в дозах 80 і 40 мг / сут. відповідно, мікроальбумінурія регресувати. При цьому ренопротектівним ефект мав місце і у пацієнтів з початково нормальним рівнем артеріального тиску. Даний факт в черговий раз переконує в необхідності додатково досліджувати потенційні механізми нефропротекції телмісартана, безпосередньо не пов'язані з гіпотензивним ефектом, обумовленим блокадою АТ 1 рецепторів, а впливом інших факторів, наприклад PPARγ-агонізм (11).
VIVALDI (inVestIgate the efficacy of telmIsartan versus VALsartan in hypertensive type 2 DIabetic patients with overt nephropathy) - дослідження, в якому порівнювалася здатність телмісартана і валсартана знижувати вираженість протеїнурії у хворих на цукровий діабет. Обидва препарати практично однаково зменшували екскрецію білка у обстежуваних пацієнтів, однак в групі валсартану достовірно частіше потрібно додавання до терапії другого антигіпертензивного препарату через недостатнє зниження АТ (12).
За результатами дослідження AMADEO (A comparison of telMisartan versus losArtan in hypertensive type 2 DiabEtic patients with Overt nephropathy), де первинної кінцевої точкою було прийнято зміна співвідношення альбумін / креатинін добової сечі (13), телмісартан достовірно ефективніше лозартану запобігав прогресування протеїнурії (рисунок 4) .
Основною метою масштабного багаторічного клінічного дослідження ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) було вивчення і порівняння впливу комбінації БРА і ІАПФ порівняно з монотерапією препаратами зазначених груп на результати захворювання у пацієнтів * з цукровим діабетом високого серцево-судинного ризику . Вибір дозувань визначався оптимальним антигіпертензивним ефектом телмісартан і раміприлу, враховувалися результати дослідження НОРЕ, де раміприл продемонстрував максимальний позитивний ефект в дозі 10 мг. Незважаючи на те що найбільш очікуваний результат, а саме доказ переваг комбінації БРА і ІАПФ на кінцеві точки, в тому числі і на попередження розвитку нових випадків цукрового діабету, отриманий не був, проте стало очевидно, що телмісартан не поступається раміприлом за ступенем впливу на виживаність пацієнтів і контроль показників артеріального тиску, а комбінація значних доз досліджуваних препаратів в більшості випадків виявилася недоцільною, особливо з огляду на відсутність кореляції між гіпотензивну і органопротектівним ефектами.
Підводячи підсумок поки ще недовгою, але вже насиченою цікавими результатами історії вивчення і застосування БРА у доказовій кардіології та діабетології, слід зробити висновок, що телмісартан є сучасним і ефективним антигіпертензивним препаратом, який має ряд переваг в порівнянні з іншими препаратами групи БРА щодо здатності попереджати розвиток і прогресування нефропатії у хворих на цукровий діабет і володіючи подібним з ІАПФ нефропротективное дію характеризується кращу переносимість. Крім того, подальше вивчення нових механізмів позитивного дії телмісартана на вуглеводний, жировий види обміну речовин і серцево-судинну систему через модуляцію PPARγ може істотно розширити показання для його застосування в клінічній практиці.
* Дослідження було проведено серед пацієнтів високого серцево-судинного ризику. У дослідження були включені пацієнти у віці старше 55 років і з наявністю одного з наступних захворювань: СД типу 2 з ознаками органних поразок, ІХС, захворювання периферичних артерій і ін.
