Сучасні тенденції в інсулінотерапії хворих на цукровий діабет 1 ти

Серед усіх хворих на цукровий діабет (ЦД) в залежності від характеру його перебігу інсулінотерапія показана в 30-35% випадків. В даний час і, мабуть, ще протягом 10-15 років інсулінотерапія для пацієнтів з СД 1 типу залишатиметься довічної і єдиним засобом збереження повноцінного життя.

В.І. Паньків, д.м.н., професор, Буковинський державний медичний університет, м.Чернівці

Застосування інсуліну у хворих на ЦД 2 типу може бути тимчасовим (при вагітності, важких травмах, операціях і ін.) Або постійним у вигляді комбінованої терапії з різними пероральними цукрознижувальними препаратами.

Цілі інсулінотерапії наступні:

• нормалізація обміну глюкози; ідеальними вважаються нормалізація вмісту глюкози в крові натще, недопущення після прийому їжі надлишкового підвищення рівня глюкози, гіперглікемії, глюкозурії і гіпоглікемії; задовільними - ліквідація клінічних симптомів діабету, кетоза, надлишкової гіперглікемії, різко вираженою часто виникає або недіагностіруемой гіпоглікемії;
• оптимізація дієти і підтримання нормальної маси тіла хворого;
• нормалізація жирового обміну;
• підвищення якості життя, т. е. досягнення нормального способу життя хворого;
• профілактика розвитку або зведення до мінімуму судинних і неврологічних ускладнень діабету.

Загальними показаннями до призначення інсуліну хворим на діабет є:

• СД 1 типу;
• кетоацидоз, діабетична кома;
• значне схуднення;
• виникнення інтеркурентних захворювань;
• оперативне втручання;
• вагітність і лактація;
• відсутність ефекту від інших методів лікування.

Разові та добові дози інсуліну розраховують з урахуванням рівня глікемії і глюкозурії. За інших рівних умов особливої ​​обережності слід дотримуватися при визначенні доз інсуліну хворим з ураженнями нирок, так як низькі показники глюкозурії не завжди точно відображають дійсний рівень глікемії. Крім того, нирки є місцем деградації (руйнування) інсуліну, і при порушенні їх функції через ці причин знижується потреба в інсуліні, тому при появі ознак недостатності функції нирок дози введеного інсуліну підлягають обов'язковій корекції. В іншому випадку у хворого при використанні, здавалося б, звичайних для нього доз інсуліну може розвинутися виражена, небезпечна для життя гіпоглікемія.

Чутливість хворих до екзогенного інсуліну різна. Так, 1 ОД підшкірно введеного інсуліну сприяє утилізації від 2 до 5 г глюкози. При сильному схудненні первісну добову дозу інсуліну рекомендується визначати з розрахунку найбільшої чутливості до нього організму і тільки при недостатньому гипогликемическом ефекті поступово збільшувати її до досягнення аглюкозуріі і нормогликемии. Наприклад, при добовій глюкозурії 100 г рекомендується вводити в добу близько 20 ОД інсуліну. Розраховану таким чином добову дозу в залежності від її величини розподіляють на 2-3 введення. Надалі разову і добову дози коригують за результатами повторних протягом дня досліджень вмісту глюкози в крові та сечі. Кров беруть зазвичай перед кожним прийомом їжі і через 1,5-2 години після їжі. У разі необхідності сечу збирають, щонайменше, в три порції: дві денні (з 8.00 до 14.00 і з 14.00 до 20.00) і одну нічну (з 20.00 до 8.00 наступного дня).

При чотириразовому введенні інсуліну його добова доза повинна бути розподілена таким чином: перед сніданком - 35%, перед обідом - 25%, перед вечерею - 30% і перед сном (о 23.00) - 10% добової дози.

Початкові дози інсуліну можна орієнтовно визначити за рівнем глюкози в крові, при глікемії понад 8,33 ммоль / л на кожні наступні 0,22 ммоль / л рекомендується вводити 1 ОД простого (короткої дії) інсуліну кожні 6-8 год.

Хворим з нововиявленими СД 1 типу призначають інсулін в дозі 0,5 ОД / кг на добу; в період ремісії (так званого медового місяця) - 0,4 ОД / кг, а пацієнтам з незадовільною компенсацією діабету - до 0,7-0,8 МО / кг на добу; добова доза більше 1 ОД / кг на добу, як правило, свідчить про передозування інсуліну, за виключенням III триместру вагітності та пубертатного періоду, коли для підтримання вуглеводного обміну потребують підвищених доз інсуліну.

Внаслідок поганого всмоктування і часткового руйнування інсуліну в місці ін'єкції не слід вводити за один раз більше 30 ОД. Зазвичай простий інсулін вводять підшкірно, попередньо добре масажуючи місце ін'єкції для поліпшення всмоктування, їжу приймають не пізніше ніж через 30 хв після введення інсуліну. При застосуванні аналогів інсуліну ультракороткої дії прийом їжі можна поєднувати з ін'єкцією або з різницею в часі не більше 10-15 хв. Рекомендується щодня міняти місце введення інсуліну.

Добову дозу інсуліну необхідно розподілити так, щоб 2/3 дози становив інсулін, дія якого припадає на денні години, 1/3 - діючий в нічний час. При переході з простого інсуліну на інсулін короткої або ультракороткої і середньої тривалості дії добова доза інсуліну пролонгованої дії завжди повинна бути менше приблизно на 1/3 або 1/4 по відношенню до простого інсуліну.

Приступаючи до інсулінотерапії, препарати інсуліну підбирають з урахуванням досягнення більш фізіологічних співвідношень між коливаннями глікемії протягом доби і рівнем інсуліну в крові. У практично здорової людини постпрандіальную підвищення рівня глюкози в плазмі крові збігається за часом з піками гіперінсулінемії.

Застосовувані з 1922 року по теперішній час препарати інсуліну схематично можна розділити на наступні генерації, або покоління:

• препарати інсулінів короткої дії, одержувані з підшлункової залоз тварин і розроблені на основі кристалічного інсуліну препаратів пролонгованої дії зі ступенем очищення 10 000 ррm (кількість молекул проінсуліну на 1 млн молекул інсуліну) - I генерація;
• монопіковие і поліпшені монопіковие інсуліни промислового виробництва зі ступенем очищення 2000 і 50-500 ррm відповідно - II генерація;
• високоочищені або монокомпонентні препарати інсуліну зі ступенем очищення менш 10 ррm (деякі фірми виробляють монокомпонентні препарати інсулінів, в яких кількість проінсуліну не перевищує 1 ррm) - III генерація;
• напівсинтетичні і генно-інженерні субстанції інсуліну людини промислового виробництва і отримання з них препаратів інсуліну людини - IV генерація;
• аналоги інсуліну і препаратів ультракороткої і пролонгованої дії - V генерація.

Препарати інсуліну, які застосовуються в даний час в Україні ( схема ), Відрізняються видовою приналежністю (інсуліни свині і людини), тривалістю дії (ультракороткого, короткого і пролонгованої), рН розчину (кислі і нейтральні), наявністю консервантів, пролонгатор і концентрацією інсуліну - 40 і 100 ОД в 1 мл.

Таким чином, сучасна медицина в даний час має в своєму розпорядженні великим набором препаратів інсуліну людини і його аналогів, за допомогою яких можлива підтримка компенсації вуглеводного обміну протягом тривалого періоду, що дозволяє підвищити якість життя хворих на діабет, відстрочити поява судинних ускладнень і уповільнити швидкість їх прогресування.

Характеристика препаратів інсулінів, що застосовуються в даний час, представлена ​​в таблиці .

При наявності такого великого вибору різних препаратів інсуліну у практичного лікаря часто виникають питання: яким із препаратів слід віддати перевагу і чому?

Більше 80 років минуло з моменту першого застосування інсуліну для лікування ЦД 1 типу, яке дійсно зробило переворот у долі хворих, врятувало їх від діабетичного кетоацидозу і коми, які були причинами смерті через незначний час після маніфестації діабету. Незважаючи на різноманіття препаратів інсуліну їх застосування, з фізіологічної точки зору, не відповідає всім критеріям замісної терапії.

Якщо у здорової людини рівень інсуліну в крові швидко підвищується у відповідь на прийом їжі і постпрандиальную гипергликемию, то у хворого СД 1 типу після підшкірного введення інсуліну його рівень в крові обумовлений швидкістю абсорбції з підшкірного депо, яка визначається часом, необхідним для дисоціації гексамерів (природна кристалічна форма інсуліну) в ди-і мономери, у вигляді яких інсулін абсорбується з підшкірного депо в кровотік.

У хворих, які отримують інсулінотерапію, зберігається гіперглікемія, зокрема в постпрандіальної період, періодично виникають гіпоглікемічні стани, викликані надлишком інсуліну в крові, особливо при свідомому чи вимушеному голодуванні. Перераховані ситуації часто зустрічаються в клінічній практиці при застосуванні традиційних препаратів інсуліну, навіть генноінженерних інсулінів людини.

Саме цим і пояснюється розробка таких препаратів (аналогів) інсуліну, які можуть більш ефективно нівелювати метаболічні порушення, наявні у хворого СД при застосуванні екзогенного інсуліну, при відсутності власної секреції інсуліну, яка, як відомо, синхронізована за часом з рівнем глюкози в крові.

Певним успіхом в синхронізації постпрандиального рівня глюкози в крові і піком дії парентерально введеного інсуліну стало клінічне застосування з 1996 р аналога інсуліну лізпро (хумалог), молекула якого структурно відрізняється від молекули природного інсуліну. У природному інсуліні людини в 28-м положенні В-ланцюга локалізується амінокислота пролін, а в 29-му - лізин. У структурі аналога інсуліну лізпро ці амінокислоти «переставлені», т. Е. В 28-м положенні локалізується лізин, в 29-му - пролін. Від цього походить назва аналога - інсулін лізпро. «Перебудова» молекули інсуліну призвела до зміни його біологічних властивостей, при підшкірному введенні якого початок дії коротшає в порівнянні з природним інсуліном короткої дії.

Гіпоглікемічний ефект інсуліну лізпро починається через 15 хв після введення, його тривалість менше, ніж інсуліну людини короткої дії. Це пов'язано з тим, що традиційні препарати інсуліну короткої дії являють собою рівноважну суміш мономера і ковалентно пов'язаних між собою димарів, тетрамеров і гексамеров, кожен з яких містить два іона цинку. В циркуляції інсулін представлений тільки в вигляді мономерів, які є біологічно активною формою, тому від моменту ін'єкції інсуліну до початку його дії необхідно час для дисоціації тетра-і гексамеров до мономерів. Інсулін лізпро складається в основному з мономерів, в зв'язку з цим від його ін'єкції до початку дії потрібно невеликий відрізок часу.

Через кілька років після початку застосування інсуліну лізпро був розроблений новий оригінальний аналог інсуліну, в якому в 28-м положенні В-ланцюга амінокислота пролін замінена негативно зарядженої аспарагінової амінокислотою, що послужило підставою для його назви - інсулін аспарт.

Наявність негативно зарядженої аспарагінової амінокислоти перешкоджає утворенню стабільних гексамеров і сприяє швидкому всмоктуванню молекул інсуліну з місця ін'єкції у вигляді мономерів. Дослідження показали, що інсулін аспарт (новорапід) зберігає повну біологічну активність людського інсуліну, при його застосуванні у хворих на ЦД 1 типу рівень постпрандиального вмісту глюкози в крові достовірно нижче, ніж при використанні препаратів інсуліну людини короткої дії.

Ці відмінності чітко виражені як в перші 6 міс застосування препаратів, так і через 12, 24 і 36 міс безперервного використання, що свідчить про більш фізіологічному вплив інсуліну аспарту на утилізацію глюкози протягом тривалого часу. Дані S. Amiel і співавт. (2001) також свідчать про кращу компенсації вуглеводного обміну (за змістом глікогемоглобіна протягом 36 міс) на тлі застосування аналога інсуліну аспарту, в порівнянні з генноінженерних інсуліном короткої дії. Вплив інсуліну аспарту на постпрандіальний рівень глюкози більш оптимально для хворих, ніж інших препаратів інсуліну короткої дії. Вивчення фармакокінетичних властивостей інсуліну аспарту показало, що він швидше абсорбується з місця ін'єкції (живіт, дельтоподібний м'яз, переднебоковая область стегна), пік концентрації в крові у нього вищий, ніж у інсуліну людини короткої дії. Швидкість абсорбції і цукрознижувальної дії інсуліну аспарту не залежить від місця введення. Таким чином, підшкірне введення інсуліну аспарту викликає більш швидкий і інтенсивний максимальний ефект, ніж інсуліну людини короткої дії. Ці якості препарату дозволяють рекомендувати його введення під час прийому їжі, особливо хворим з пізньої постпрандіальної гіпоглікемією.

Ефективність та безпечність застосування інсуліну аспарту вивчена RG Bretzel і співавт. (2004) у 231 хворого на ЦД 2 типу. Обстежені пацієнти після рандомізації були розділені на три групи, які отримували терапію інсуліном аспарт, інсуліном людини короткої дії і інсуліном людини комбінованої дії. Проведене дослідження показало, що більш виражена компенсація вуглеводного обміну відзначалася у хворих при терапії інсуліном аспарт.

Препарати ультракороткої дії також достовірно зменшують частоту гіпоглікемічних реакцій, особливо вночі, що є додатковим аргументом на їхню користь у порівнянні з препаратами інсуліну людини короткої дії. Отримані при клінічному застосуванні аналогів інсуліну дані про їх вплив на компенсацію вуглеводного обміну свідчать про переваги препаратів інсуліну ультракороткої дії перед препаратами інсуліну людини короткої дії.

Інсулін глюлізін (з замовленням) - аналог інсуліну ультракороткої дії, отриманий методом з використанням рекомбінантної ДНК-технології. З замовленням - аналог інсуліну людини, в молекулі якого в положенні 29-м В-ланцюга амінокислота лізин замінена глутамінової кислотою, в положенні 3-м тієї ж ланцюга амінокислота аспарагін - лізин. Вивчення фармакодинаміки інсуліну глюлізину із застосуванням еуглікеміческой клемп-методики, проведеної на собаках з нормальним вуглеводним обміном, показало, що швидкість всмоктування інсуліну глюлізину, початок і пік дії практично ідентичні зазначеним параметрам інсуліну лізпро, але відрізняються від фармакодинамічного профілю інсуліну людини короткої дії [U. Werner et al., 2003].

Таким чином, у розпорядженні лікарів в даний час є три препарати інсуліну ультракороткої дії: новорапід, з замовленням і хумалог, які мають переваги перед інсулінами короткої дії і дозволяють значно поліпшити постпрандиальную гипергликемию, а отже, наблизити компенсацію і стан вуглеводного обміну у хворих на ЦД до показників , характерним для здорової людини.

Тривалість дії аналогів інсуліну або препаратів інсуліну ультракороткої дії менше, ніж у препаратів інсуліну людини короткої дії, але максимальний ефект дії збігається з постпрандиальной гіперглікемією. Чим же зумовлено розбіжність у швидкості початку дії інсуліну короткого дії і аналога інсуліну ультракороткої дії?

Відомо, що природний інсулін як в бета-клітинах острівців підшлункової залози, так і в розчині інсуліну короткого дії присутній у вигляді гексамеров. При парентеральному введенні препаратів інсуліну відбувається спочатку дисоціація гексамеров до димарів і мономерів, у вигляді яких інсулін всмоктується в міжклітинну рідину і кров, досягаючи клітин-мішеней, де він і робить свою біологічну дію. Швидкодіючі аналоги інсуліну людини або препарати ультракороткої дії мають знижену здатність до утворення димерів і гексамеров, т. Е. Велика частина молекул аналогів інсуліну починає всмоктуватися в вигляді мономерів з підшкірної клітковини відразу після ін'єкції, створюючи протягом короткого часу концентрації, достатні для надання біологічної дії .

У дітей метаболізм і фармакокінетика препаратів - аналогів інсуліну - мають певні відмінності, що диктує в деяких випадках необхідність вводити ін'єкцію новорапід або Хумалог ні перед їжею, а відразу після прийому їжі.

Інсулін детемір (Левемір) - розчин аналог інсуліну середньої трівалості Дії, Який має нейтральний Показник рН. Детемир є ацетільованім похіднім інсуліну людини й володіє продовження ефектом біологічної Дії. Механізм пролонгованої Дії інсуліну детемір забезпечується Утворення комплексів гексамеров інсуліну з альбуміном. Інсулін детемір в ін'єкційному розчині представлений у вигляді гексамеров, які утворюють агрегатні стани з ланцюгом С-14 жирних кислот. Після підшкірного введення інсуліну детеміру відбувається його зв'язування в місці ін'єкції з молекулами інтерстиціального альбуміну. В подальшому у вигляді мономерів інсулін детемір повільно вивільняється з утворився комплексу і абсорбується в кров, де мономери інсуліну детеміру зв'язуються з альбуміном, пролонгуючи тим самим розподіл інсуліну в тканинах. У плазмі крові близько 98% інсуліну детеміру знаходиться в комплексній зв'язку з альбуміном, така його форма є біологічно неактивною. Досягнувши тканини-мішені, інсулін детемір у вигляді мономера надходить з капіляра в міжклітинну рідину, де повторно комплексируется з альбуміном, будучи додатковим чинником подовження його біологічної дії. Вільна частина інсуліну детеміру взаємодіє з інсуліновими рецепторами, що є, як відомо, початком багатоетапного механізму дії інсуліну.

Багатоцентрові дослідження з порівняльної оцінки ефективності інсуліну детеміру і НПХ (як інсуліну короткого дії застосовували інсулін аспарт), проведені у 448 хворих на ЦД 1 типу протягом 6 міс у 46 центрах п'яти європейських країн, показали зменшення протягом доби на 22% ризику розвитку гіпоглікемії (р <0,05), у нічний час - на 34% (р <0,005), зниження рівня глікемії натщесерце (р <0,001), більш виражене зниження глікозильованого гемоглобіну в групі хворих, які отримували детемір (-0,76 ммоль / л ; р = 0,097) [P. Vague et al., 2003]. Крім того, у пацієнтів, що приймали інсулін детемір, спостерігалося достовірне зниження маси тіла (р <0,001). За даними Т. Pieber і співавт. (2002), тривалість дії інсуліну детеміру залежить від дози, що вводиться, а варіабельність тривалості дії значно нижче в порівнянні з інсуліном НПХ.

Порівнюючи біологічний вплив інсуліну детеміру і НПХ (компенсацію діабету, ризик розвитку гіпоглікемії, масу тіла протягом 6 міс) у 747 хворих на ЦД 1 типу, D. Russell-Jones і співавт. (2002) встановили, що у хворих на тлі терапії інсуліном детеміру краще компенсується вуглеводний обмін в порівнянні з інсуліном НПХ, знижується ризик розвитку нічних гіпоглікемій, стає більш передбачуваним вміст глюкози в плазмі крові натще протягом спостережуваного періоду.

Застосування інсуліну детеміру у 400 пацієнтів СД 1 типу протягом 16 тижнів показало більш виражене зниження глікемії і меншу варіабельність відповіді в порівнянні з інсуліном НПХ [T. Pieber et al., 2003]. Автори дослідження вказують, що інсулін детемір можна застосовувати перед сніданком і обідом або вранці і на ніч при практично однакових показниках рівня глюкози в крові. Більш того, при лікуванні інсуліном детеміру 408 хворих на ЦД 1 типу протягом 16 тижнів PD Home і співавт. (2003) відзначили достовірну нижчу прибавку маси тіла, ніж при призначенні інсуліну НПХ. Зниження ризику розвитку гіпоглікемії на тлі терапії інсуліном детеміру дозволяє використовувати більш гнучкі схеми його застосування.

Інсулін детемір достовірно знижує частоту нічних гіпоглікемій, що наочно показано в багатоцентровому дослідженні з вивчення ефективності терапії детеміру в порівнянні з інсуліном НПХ, що проводиться у 308 хворих на ЦД 1 типу протягом 12 міс [I. De Leeuw et al., 2002]. Якщо контроль глікемії і рівень HbA1c в крові незначно різнилися у пацієнтів, які отримували терапію інсуліном детеміру (212 хворих) і інсуліном НПХ (96), то ризик розвитку нічних гіпоглікемій (з 23.00 до 6.00 години ранку) був на 32% (р = 0,016) нижче у осіб, які отримували інсулін детемір.

Вивчення фармакокінетики інсуліну детеміру у хворих з порушеною функцією печінки і нирок свідчить про те, що зазначена патологія вірогідно не впливає на швидкість всмоктування і деградації інсуліну, тим не менше, пацієнтам з СД при наявності печінкової і ниркової недостатності терапію інсуліном детеміру слід призначати з невеликих доз , а в подальшому необхідно за допомогою титрации підібрати адекватні дози [LV Jacobsen et al., 2002].

Інсулін гларгин (лантус) - розчинний аналог інсуліну людини тривалої дії, він є биосинтетическим аналогом інсуліну з більш тривалою дією, ніж інсулін НПХ. Структура молекули інсуліну гларгіну відрізняється від інсуліну людини тим, що в положенні А21 гліцин заміщений аспарагін і додатково два залишку аргініну локалізуються на NН2-термінальному кінці В-ланцюга. Ці зміни в структурі молекули інсуліну зрушують ізоелектричної точки в більш кисле значення рН - від 5,4 (природний інсулін людини) до 6,7, тому інсулін гларгин менш розчинний при нейтральному значенні рН. Препарат являє собою прозорий розчин з кислим значенням рН, після підшкірного введення відбувається нейтралізація розчину, утворюються мікропреціпітати, з яких поступово, протягом 24 год, відбувається абсорбція інсуліну. У зв'язку з цим інсулін гларгин не можна використовувати для приготування препаратів інсуліну комбінованої дії, так як при змішуванні з препаратами короткої дії, які мають нейтральне значення рН, будуть відбуватися зазначені вище зміни.

М. Lepore і співавт. (1999) вивчали фармакокінетику гларгіну і НПХ інсуліну у 20 хворих на ЦД 1 типу. Виявилося, що початок дії інсуліну гларгіну пізніший (через 1,1 проти 0,71 ч), тривалість дії понад тривала (22,8 проти 13,8 ч), у нього немає піку дії, т. Е. Є плато, починаючи з 4-ої години після ін'єкції до 24 год. В іншому дослідженні на 15 здорових добровольцях також було підтверджено відсутність піку дії інсуліну гларгіну [R. Linkeschowa et al., 1999].

Додаткові дослідження, проведені М. Lepore і співавт. (2000), показали, що у інсуліну продовженого дії НПХ пік дії настає через 4-6 години після введення, тривалість дії становить близько 14 год, тоді як у аналога інсуліну гларгіну - більше 24 ч. Після підшкірного введення початок його дії настає через 1 -1,5 год; середня тривалість - 24 год, максимальна - до 29 год. При одноразовому протягом доби введенні інсуліну гларгіну стійка середня концентрація інсуліну в крові досягається через 2-4 доби від початку застосування.

В одному з перших досліджень із застосуванням інсуліну гларгіну у хворих на ЦД 1 типу було встановлено, що при однаковому рівні глікозильованого гемоглобіну зниження глікемії натще достовірно більш виражено на тлі прийому Лантуса як базальний інсулін, ніж НПХ [P. Raskin et al., 2000]. Крім того, при використанні інсуліну гларгіну прибавка маси тіла склала 0,12 кг, НПХ інсуліну - 0,54 кг. Ризик розвитку гіпоглікемії у хворих, які отримували інсулін гларгин, достовірно нижче, ніж у лікувалися інсуліном НПХ [Т. Pieber et al., 2000; RE Ratner et al., 2000].

P. Kurtzhals і співавт. (2000) вивчали кореляційні взаємовідносини між зв'язуванням інсуліну або його аналогів з інсуліновими рецепторами, а також їх метаболічну і мітогеном активність. Фізіологічні, метаболічні ефекти і мітогеном активність аналогів інсуліну in vitro оцінювали за такими параметрами:

• взаємодія з рецептором до інсуліну (афінність і швидкість дисоціації з рецептором);
• аффинность і комплексування з рецептором до ІФР-1;
• мітогеном активність, або мітогенний потенціал.

Вивчення комплексування інсуліну або його аналогів проводили на клітинах гепатоми і остеосаркоми людини, а митогенной активності - на клітинах яєчника китайського хом'ячка. Найчастіше властивості аналогів інсуліну оцінюють за такими показниками.

Метаболічна активність сполук корелює з аффинностью до рецепторів інсуліну, а мітогеном - з аффинностью до рецепторів ІФР-1 і швидкістю дисоціації з інсуліновими рецепторами, причому мітогеном активність має більш виражену кореляцію з аффинностью до рецепторів ІФР-1, ніж зі швидкістю дисоціації з інсуліновими рецепторами.

Ультракороткі аналоги інсуліну за багатьма параметрами близькі до інсуліну людини, за винятком помірно підвищеної афінності хумуліна до рецепторів ІФР-1, тоді як аналоги інсуліну продовженого дії значно відрізняються від показників інсуліну людини; у інсуліну гларгіну відзначається майже 6-8-кратне збільшення афінності до рецептора ІФР-1 в порівнянні з інсуліном людини; у інсуліну детеміру мітогеном активність нижче, ніж у інсуліну людини; інсулін гларгин не володіє підвищеною митогенной активністю в порівнянні з іншими препаратами інсуліну. Покращуючи компенсацію вуглеводного обміну у хворих на ЦД протягом тривалого часу, інсулін гларгин може сприяти зниженню частоти розвитку або прогресування судинних ускладнень ЦД. Аналоги інсуліну, що застосовуються в клінічній практиці, показали явні переваги в компенсації вуглеводного обміну у хворих на ЦД у порівнянні з інсулінами людини. До теперішнього часу вони використовувалися у незначної кількості хворих і протягом обмеженого часу. Тривале їх клінічне застосування у хворих на ЦД - не менше 7-9 років - дозволить більш чітко відповісти на поставлені запитання: чи мають аналоги інсуліну більш вираженою митогенной активністю в порівнянні з препаратами інсуліну людини, і в якій мірі це дія притаманна різним аналогам інсуліну?

У тому випадку, якщо хворі раніше лікувалися інсуліновими препаратами НПХ, то доза інсуліну гларгіну повинна становити 70-80% добової дози НПХ. При необхідності зниження дози інсуліну базального дії можна компенсувати за рахунок інсуліну короткої або ультракороткої дії, а в подальшому (через 4 дня терапії Лантусом) дозу підбирають індивідуально з урахуванням показників компенсації вуглеводного обміну. Якщо хворим робили одну ін'єкцію інсуліну НПХ, то переходити на лікування інсуліном ГЛАРГИН слід в еквівалентній дозі, а потім її індивідуально титрувати, орієнтуючись на показники глікемії натще.

Розробка і клінічне застосування аналогів інсуліну продовженого дії змінюють якість життя хворих на діабет, наближають зміст базального рівня інсуліну в плазмі крові пацієнтів до показників у здорової людини. У практично здорової людини секреція інсуліну підшлунковою залозою здійснюється у вигляді базальної секреції зі швидкістю 1-2 ОД / год і пікової секреції інсуліну у відповідь на постпрандіальную підвищення глюкози в сироватці крові.

У зв'язку з наявністю на вітчизняному ринку препаратів інсуліну різних фірм використовувати препарати короткої дії і середньої тривалості одночасно можна тільки в тому випадку, якщо вони виробляються однією і тією ж фірмою, так як фірми використовують в препаратах інсуліну в якості консервантів і інших обов'язкових компонентів різні добавки , які можуть интерферировать один з одним і надавати небажаний вплив на організм хворого.

До теперішнього часу в Україні застосовували препарати інсуліну у флаконах з концентрацією 40 ОД в 1 мл, в 1997 р Всесвітня діабетична федерація (IDF) звернулася до провідних фармацевтичних компаній - виробників інсуліну і національним діабетичним асоціаціям і федераціям з рекомендацією перейти в найближчі роки на використання єдиної форми препаратів інсуліну з концентрацією 100 ОД / мл. Дана ініціатива підтримана і Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ). Необхідно відзначити, що ще в 80-ті роки США і Великобританія першими перейшли на застосування препаратів інсуліну у зазначеній концентрації. У 1987 р до них приєдналася Швеція, в 2000 р - Італія і Франція, в 2001 р - Іспанія, в 2002 р - Австрія, Японія та інші країни. В Україні в останні роки проведені клінічні дослідження щодо застосування препаратів інсуліну людини з концентрацією 100 ОД / мл як в картриджах (пенфілл), так і у флаконах, які показали безпеку і ефективність препаратів інсуліну в концентраціях 100 ОД / мл. Крім того, інсулін у флаконі з концентрацією 100 ОД / мл має такі переваги:

• в зв'язку зі збільшенням концентрації зменшується об'єм, що вводиться розчину, що, як встановлено в дослідженнях, знижує ін'єкційну хворобливість;
• єдиний стандарт концентрації інсуліну в різних країнах сприяє безпеці пацієнтів при поїздках і подорожах;
• широка доступність єдиних шприців (100 ОД) вирішує проблему тимчасових ін'єкцій інсуліну з картриджів при поломці шприц-ручки.

Виділяють наступні режими інсулінотерапії.

1. Традиційний режим:
   • інсулін короткої дії - перед сніданком і вечерею;
   • інсулін середньої тривалості - перед сніданком і вечерею - в даний час застосовують нечасто.
2. Інтенсивна інсулінотерапія, або режим багаторазових ін'єкцій:
   • інсулін ультракороткої дії - новорапід (з замовленням або хумалог) перед сніданком, обідом, вечерею; перед сном - інсулін НПХ; інсуліни типу НПХ можна з успіхом замінити аналогами інсуліну пролонгованої дії (лантус або Левемір);
   • новорапід - перед сніданком, обідом, вечерею; інсулін НПХ - перед сніданком і вечерею;
   • постійна інфузія інсуліну за допомогою помпи.

У клінічній практиці використовують препарати інсуліну людини у вигляді готових сумішей в картриджах (пенфілл) і флаконах: Хумодар К25, Фармасулін 30/70, Мікстард 30 НМ, хумулін М3. На основі аналогів інсуліну або інсулінів ультракороткої дії успішно розроблені і застосовуються препарати біфазної або комбінованої дії: НовоМікс 30 (30% інсуліну аспарту і 70% - протамінірованного інсуліну аспарту).

Практика показує, що інтенсивна інсулінова терапія дозволяє досягти компенсації діабету протягом тривалого часу, а це - неодмінна умова профілактики пізніх судинних ускладнень діабету.

У зв'язку з цим величезне значення для практики інсулінотерапії і лікування хворих на діабет мало дослідження DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial - Дослідження з вивчення контролю цукрового діабету і частоти його ускладнень). Воно проводилося майже десять років під егідою Американської діабетичної асоціації, його результати опубліковані в 1993 р (DCCT Research Group, 1993). У дослідження були включено 1 441 хворий, причому 1 422 (98%) успішно закінчили весь цикл інтенсивної інсулінової терапії (близько десяти років) і пройшли ретельне обстеження на протязі цього часу. Для проведення інтенсивної інсулінової терапії пацієнтам призначали багаторазові ін'єкції інсуліну або застосовували інсулінові дозатори. Всі хворі були розділені на дві групи: які отримують звичайну інсулінову терапію (дворазове введення препаратів інсуліну короткого і середньої тривалості дії) і інтенсивну інсулінову терапію. Середньодобове вміст глюкози в крові в 1-й групі хворих склало 12,8 ± 3,1 ммоль / л, у 2-й групі - 8,6 ± 1,7 ммоль / л, рівень глікозильованого гемоглобіну - 9 і 7% відповідно. У 44% хворих 2-ї групи вдалося досягти нормальних показників (4-6%) глікозильованого гемоглобіну, проте не у всіх пацієнтів нормалізувалися рівні глюкози і глікозильованого гемоглобіну в крові, частота пізніх ускладнень в групах була разючою. Ризик розвитку ретинопатії (первинна профілактика ретинопатії) у хворих, які отримували інтенсивну інсулінотерапію, знизився і склав близько 76%, ризик прогресування ретинопатії (вторинна профілактика ретинопатії) - на 54%, мікроальбумінурії (40 мг / добу або більше) - на 39%, альбуминурии (більше 300 мг / добу) - на 54% і клінічної невропатії - на 60%. Слід підкреслити, що контроль компенсації вуглеводного обміну проводили щодня (4-6 разів на день) мониторированием глікемії і щомісяця визначали рівень глікозильованого гемоглобіну.

Дослідження дозволило встановити, що в даний час, коли патогенез судинних ускладнень діабету повністю не розшифровано, основним профілактичним заходом для попередження судинних ускладнень є досягнення стійкої компенсації діабету протягом тривалого часу.

Компенсація вуглеводного обміну у хворих на ЦД протягом доби, як показали численні дослідження, залежить від рівня базальної глікемії, або глікемії натщесерце, яка повинна відповідати критеріям компенсації діабету. Непомірно висока гіперглікемія натще пов'язана з наступними факторами:

• недостатньою дозою інсуліну короткого або пролонгованої дії, що застосовується на ніч;
• наявністю синдрому зорі, або світанку, т. е. підвищенням ранкової гіперглікемії в 6-9 годин;
• наявністю синдрому Сомоджі, або синдрому хронічної передозування інсуліну, що пояснюється передозуванням інсуліну нічного дії, що призводить до гіпоглікемії в 2-3 години ночі.

Компенсаторною реакцією на гіпоглікемію була значна секреція контрінсулінових гормонів, що зумовлює гипергликемию.

Для ліквідації ранкової гіперглікемії, викликаної недостатньою дозою інсуліну нічного дії, необхідно збільшити дозу інсуліну короткої дії, змінити час його введення або підвищити дозу препаратів інсуліну пролонгованої дії, біологічний ефект яких припадає на годинник посталиментарной (постабсорбціонной) гіперглікемії, пов'язаної з прийомом їжі під час вечері .

У 1959 р М. Somogyi встановив, що порівняно часто гіперглікемія у хворих на ЦД зумовлена ​​не недостатністю дози інсуліну, що вводиться в вечірній час (перед вечерею), а його передозуванням. При введенні в цей період підвищених доз інсуліну у хворих в нічний час розвивається явна або прихована гіпоглікемія, яка стає стимулятором секреції контрінсулінових гормонів, в основному глюкагону, кортизолу і СТГ, що сприяють підвищенню освіти за допомогою процесу глюконеогенезу і виходу в кров глюкози (гіперглікемії), а також підвищенню інсулінорезистентності. Така «рикошетне» гіперглікемія спостерігається між 5 і 9 годинами ранку (синдром Сомоджі), і неправильна інтерпретація її лікарем призводить до розвитку частого ускладнення інсулінотерапії - синдрому хронічної передозування інсуліну. Тактика лікаря при цьому синдромі повинна бути спрямована на зменшення дози введеного перед вечерею інсуліну або зсув часу введення інсуліну середньої тривалості (інсулін вводять не перед вечерею, а пізніше - в 22 або 23 години).

Таким чином, основною метою лікування інсуліном є стабільна компенсація діабету. Наявні в розпорядженні ендокринологів різні види і типи препаратів інсуліну забезпечують широку можливість вибору оптимальних схем інсулінотерапії, максимальної індивідуалізації проведеного лікування, щоб досягати стійкої і тривалої компенсації захворювання, запобігати розвитку гострих і хронічних ускладнень.

Читайте також