Б.М. Маньковський, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м Київ
В останні роки у всіх країнах світу відзначається тенденція до збільшення захворюваності і поширеності цукрового діабету (СД). За оцінками ВООЗ, в даний час в світі налічується близько 190 млн хворих на ЦД, а до 2025 р це число досягне 330 млн, що дозволяє говорити про «глобальну епідемію ЦД». Так, підраховано, що при збереженні нинішніх темпів зростання захворюваності серед осіб, народжених в США в 2000 р, кожен третій захворіє СД протягом життя [17].
Більшість хворих (90-95%) страждають на ЦД типу 2, в основі розвитку якого лежать генетична схильність, ожиріння, малорухливий спосіб життя. Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є провідною причиною смерті пацієнтів з ЦД типу 2. Так, на частку поразок серцево-судинної системи припадає близько 65-75% всіх випадків смерті від СД типу 2. У великих клініко-епідеміологічні дослідження останніх років було переконливо показано, що захворюваність на інфаркт міокарда (ІМ) та інсультом в 2-6 разів вище у хворих на ЦД у порівнянні з аналогічними показниками в загальній популяції, причому подібне співвідношення відзначається у всіх вікових групах, як у чоловіків, так і у жінок [1, 2 , 4].
Встановлено, що СД сам по собі є чинником ризику (ФР) розвитку ІМ, порівнянним за значенням з діагностованою ішемічною хворобою серця. Так, SM Haffner et al. [9] виявили, що ризик розвитку ІМ протягом семи років склав 3,5% у людей, які не хворіють на ЦД і не мають ІМ в анамнезі; 18,8% - у перенесли ІМ, але не хворіють на ЦД; 20,2% - у хворих на ЦД (без вказівок на ураження коронарних судин в минулому) і 45% - у осіб з наявністю ЦД і ІМ в анамнезі. Ці дані дозволяють розглядати всіх хворих на ЦД як групу високого ризику розвитку ССЗ. Згідно з рекомендаціями ATP III (2001), СД являє собою еквівалент ішемічної хвороби серця. Іншими словами, це положення означає, що при роботі з хворими на ЦД лікар повинен проводити дуже ретельний аналіз і корекцію серцево-судинних ФР і розглядати всіх пацієнтів з СД як осіб з високим або дуже високим ризиком розвитку гострого коронарного синдрому та порушень церебрального кровообігу навіть за відсутності будь-яких клінічних ознак ССЗ.
Нещодавно були опубліковані дані двох великих проспективних досліджень, ще раз довели підвищення ризику ССЗ у хворих на ЦД. Так, в одному з провідних науково-медичних видань - журналі Circulation представлені результати п'ятирічного спостереження за станом здоров'я 3,3 млн чоловік у віці старше 30 років, які проживають в Данії, у 71 801 з яких відзначався СД і у 79 575 - перенесений ІМ без вказівок на СД в анамнезі. Решта учасників склали контрольну групу. При цьому було показано, що незалежно від віку пацієнтів ризик смерті в результаті ССЗ був значно підвищений: в 2,42 рази у чоловіків і в 2,45 рази - у жінок, хворих на туберкульоз СД, в порівнянні з показниками у осіб без ЦД і ІМ в анамнезі. Звертає на себе увагу той факт, що в осіб, які перенесли ІМ, але не хворіли на ЦД, ризик кардіоваскулярної смертності був ідентичний такому у пацієнтів з СД [14]. Це ще раз підтверджує положення про те, що хворі на ЦД незалежно від наявності скарг або даних анамнезу схильні до високого ризику кардіоваскулярної смертності, порівнянної з таким у перенесли ІМ.
В іншій недавньої публікації представлені результати 18-річного спостереження, які продемонстрували, що показники серцево-судинної смертності в 3,6 і 13,3 рази вище у пацієнтів з ЦД типу 1 і в 3,3 і 10,1 рази - у хворих на ЦД типу 2 (чоловіків і жінок відповідно) в порівнянні зі здоровими особами [10].
Відомо, що у хворих на ЦД частіше, ніж у загальній популяції, зустрічаються такі загальновизнані ФР серцево-судинних захворювань, як артеріальна гіпертензія, дисліпідемія, ожиріння. Однак більш часта зустрічальність цих ФР сама по собі не може пояснити зазначене зростання кардіоваскулярної смертності на тлі ЦД. Так, у великому дослідженні MRFIT, яке охопило 347 978 осіб, які спостерігаються протягом 12 років, було показано, що в той час як підвищення рівня холестерину і систолічного артеріального тиску (АТ), а також куріння представляли собою важливі ФР серцево-судинної смертності поза залежно від наявності або відсутності СД, показники серцево-судинної смертності залишалися в три рази вище у пацієнтів з СД при однаковій вираженості зазначених ФР. Результати цього і ряду інших досліджень дозволяють стверджувати, що СД - незалежний ФР розвитку ССЗ. Звісно ж можливим, що або СД призводить до посилення шкідливого впливу «традиційних» ФР, або у хворих на ЦД є специфічні ФР, що сприяють прискореному розвитку атеросклерозу і відповідно серцево-судинних катастроф.
Таким чином, часта зустрічальність у хворих на ЦД поєднання кількох ФР ССЗ диктує необхідність застосування комплексного підходу до попередження цих захворювань.
При цьому ІМ і порушення мозкового кровообігу у хворих на ЦД не тільки частіше розвиваються, але і протікають значно важче, супроводжуючись більш високими показниками інвалідизації та смертності у порівнянні з особами без ЦД.
В останні роки в результаті проведення великих досліджень по принципам доказової медицини були отримані нові дані, що вказують на можливість значного зниження ризику ураження серця і судин у хворих на ЦД, а також визначені цільові значення показників глікемії, артеріального тиску, рівня ліпідів в крові, яких слід досягати при веденні осіб з ЦД. Цільові значення показників глікемії, артеріального тиску і рівня ліпідів в крові відповідно до рекомендацій Американської діабетичної асоціації (АDА, 2008) наведені в таблиці .
Основними напрямками профілактики ССЗ у хворих на ЦД є: контроль і корекція гіперглікемії, дисліпідемії та артеріальної гіпертензії, вплив на реологічні властивості крові, нормалізація маси тіла, адекватне фізичне навантаження, боротьба з курінням.
Важливо підкреслити, що при лікуванні хворих на ЦД необхідно прагнути до досягнення більш низьких показників артеріального тиску і рівня атерогенних ліпідів в крові в порівнянні з аналогічними цільовими значеннями в осіб без ЦД, що обумовлено спочатку значно вищим ризиком розвитку серцево-судинних катастроф у пацієнтів з СД.
У ряді великих епідеміологічних спостережень було показано, що хронічна гіперглікемія, яка вважається основним проявом СД, є також самостійний ФР розвитку ССЗ у пацієнтів з СД. При цьому встановлена залежність між рівнем глюкози крові натще або після їжі і показником глікозильованого гемоглобіну, з одного боку, а також серцево-судинної захворюваністю і смертністю - з іншого.
Так, аналіз даних, отриманих в дослідженні UKPDS, виявив, що зростання рівня глікозильованого гемоглобіну на 1% супроводжувалося підвищенням ризику розвитку ІМ на 14%, інсульту - на 12%, порушень периферичного кровообігу і необхідності проведення ампутацій - на 43%, серцевої недостатності - на 16% [15]. В іншому дослідженні - Norfolk Study було виявлено, що вже починаючи з рівня глікозильованого гемоглобіну вище 5,5% ризик ССЗ зростав в 1,56 рази, а при значенні даного показника> 7,0% - в 5,01 рази [12]. У вищезгаданому дослідженні А. Juutilainen et al. [10] встановлено, що збільшення показника глікозильованого гемоглобіну на 1% призводило до зростання кардіоваскулярної смертності на 52,5% у пацієнтів з ЦД типу 1 і на 7,5% - у хворих на ЦД типу 2. Однак при проведенні інтервенційних досліджень, спрямованих на пошук оптимальної стратегії щодо нормалізації рівня глікемії з метою зниження ризику розвитку ССЗ, були отримані неоднозначні результати. Можливо, це пояснюється тим, що в цих дослідженнях застосовувалися цукрознижуючі лікарські засоби (ЛЗ), які надають в певній мірі негативний вплив на серцево-судинну систему (глібенкламід, хлорпропамид, толбутамід). Єдиним сахаропонижающим ЛЗ з застосовувалися в UKPDS, для якого доведено позитивний вплив на прогноз і ризик розвитку ССЗ, з'явився метформин. У групі осіб, які отримували це ЛЗ, відзначено зниження ризику розвитку ІМ на 39% і загальної смертності на 42% в порівнянні з тими, кому була призначена дієтотерапія [15]. Слід, однак, відзначити, що зазначений позитивний ефект метформіну спостерігався тільки у відносно невеликій групі хворих на ЦД з надмірною масою тіла (342 людини з масою тіла більше 120% від ідеальної).
Вельми насторожує фактом є недавно опубліковане повідомлення про дострокове закінчення «гипогликемической гілки» дослідження ACCORD. У це дослідження були включені 10 251 пацієнт з ЦД типу 2, розділених на дві групи: 1) з інтенсивним контролем глікемії (5128 осіб) усіма наявними в розпорядженні лікарів ЛЗ з метою зниження рівня глікозильованого гемоглобіну <6%; 2) з проведенням менш інтенсивної терапії (5123 осіб). Дослідження тривало понад 4 років і було перервано достроково, оскільки в групі хворих, які отримували інтенсивну цукрознижуючих терапію (середній показник глікозильованого гемоглобіну - 6,4%), відзначалося підвищення смертності в порівнянні з другою групою, в якій показник глікозильованого гемоглобіну склав 7,5% . Так, в групі інтенсивного лікування зареєстровано 257 смертельних випадків, а в порівнюєш групі - 203, що відповідає трьом додатковим смертям на 1000 пацієнтів-років. До теперішнього часу дані цього дослідження не опубліковані повністю, тому ми можемо тільки здогадуватися, що ж лежить в основі виявленого зростання смертності при проведенні інтенсивної цукрознижувальної терапії. Можна припустити, що більш висока смертність пацієнтів в групі інтенсивного лікування пов'язана з негативним впливом будь-якого із застосованих цукрознижуючих ЛЗ або їх комбінації (наприклад, глітазонов), з високою частотою важких гіпоглікемій в результаті інтенсивної терапії, надмірної агресивністю в досягненні глікемічних цілей або агресивною інсулінотерапією. Найближчим часом очікується представлення результатів досліджень, в яких вивчається вплив сучасних цукрознижуючих ЛЗ на ризик розвитку ССЗ (ADVANCE, VA, ORIGIN і ін.).
На сьогоднішній день в ході багатоцентрових клінічних досліджень переконливо доведена роль нормалізації артеріального тиску як одного з найважливіших напрямків профілактики ССЗ у хворих на ЦД. При цьому встановлено, що агресивна терапія артеріальної гіпертензії призводить до значного зменшення ризику розвитку ІМ та інсульту і дозволяє знизити рівень серцево-судинної смертності у хворих на ЦД до показника, що відповідає такому в загальній популяції осіб, які не страждають на це захворювання. Разом з тим, з огляду на більш високого вихідного ризику серцево-судинних катастроф на тлі ЦД, проведення активної антигіпертензивної терапії часто виявляється більш ефективним, тобто веде до більшого абсолютного зниження захворюваності і смертності в порівнянні з аналогічним лікуванням у людей без ЦД [3, 16] .
Слід підкреслити, що вибір засобів оптимальної антигіпертензивної терапії у хворих на ЦД скрутний, оскільки застосовувані ЛЗ повинні відповідати певним вимогам, з урахуванням наявності характерних для СД метаболічних розладів. Так, антигіпертензивні ЛЗ, рекомендовані для використання у хворих на ЦД, повинні надавати позитивний (або принаймні нейтральний) ефект на стан вуглеводного та ліпідного обміну, а також чутливість тканин до інсуліну; запобігати клінічні прояви гіпоглікемії і володіти нефропротекторним дією.
При цьому ЛЗ першого ряду при лікуванні артеріальної гіпертензії у хворих на ЦД є інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), блокатори рецепторів ангіотензину II, β-адреноблокатори, антагоністи кальцію та діуретики. Інгібітори АПФ або блокатори рецепторів антіотензіна II повинні обов'язково призначатися пацієнтам з мікро- або макроальбумінурія. β-адреноблокатори рекомендуються до застосування у хворих з нещодавно перенесеним ІМ. У більшості випадків необхідно призначення двох і більше антигіпертензивних ЛЗ, що відносяться до різних груп, для досягнення бажаного ефекту.
Слід зазначити, що значне зниження серцево-судинної захворюваності та смертності на тлі адекватної антигіпертензивної терапії відзначалося навіть незважаючи на той факт, що при проведенні досліджень не вдавалося досягти цільових показників АТ (менше 130/80 мм рт. Ст.). Максимально ефективне зниження артеріального тиску, в найбільшою мірою наближається до цільових значень, було досягнуто в завершеному в минулому році дослідженні ADVANCE. При цьому було показано, що призначення комбінованого антигіпертензивного препарату, що складається з двох ЛЗ в низьких дозах - інгібітора АПФ периндоприлу і метаболічно нейтрального диуретика индапамида, призводило до зниження загальної смертності на 14% і серцево-судинної смертності на 18% в порівнянні з відповідними показниками в групі осіб, які не отримували дане лікування [13].
Порушення ліпідного обміну досить часто зустрічаються у хворих на ЦД, представляючи собою встановлений ФР розвитку ССЗ. Виходячи з цього, можна стверджувати, що корекція дисліпідемії, перш за все зниження вмісту в крові загального холестерину і ліпопротеїнів низької щільності, є одним з пріоритетів як у первинній, так і у вторинній профілактиці ССЗ при СД.
В останні роки накопичено багато даних, отриманих в ході великих багатоцентрових інтервенційних досліджень, які переконливо доводять ефективність агресивної гіпохолестеринемічної терапії в зниженні серцево-судинної захворюваності та смертності. Основними ЛЗ, котрі призначаються з цією метою, є статини, доза яких повинна підбиратися таким чином, щоб досягти цільових значень рівня ліпідів в крові, зазначених в таблиці.
У дослідженні HPS, який включав майже 6000 пацієнтів з СД, призначення симвастатину в дозі 40 мг / сут викликало зниження ризику розвитку ССЗ на 22% в порівнянні з групою хворих, які не отримували це ЛЗ [6]. В іншому дослідженні - CARDS, в якому брали участь тільки хворі на ЦД (2800 осіб), призначення аторвастатину в дозі 10 мг / сут було пов'язане зі зниженням ризику розвитку гострого коронарного синдрому на 36%, інсульту - на 48%. Метааналіз даних 12 досліджень щодо ефективності гіполіпідемічних ЛЗ (статинів, гемфиброзила) у осіб з ЦД і без такого показав однакове зниження рівня ліпідів в крові і яку можна порівняти ефективність як в первинній, так і у вторинній профілактиці ССЗ, проте при цьому спостерігалося більше абсолютна кількість запобігли серцево судинних подій у хворих на ЦД (унаслідок початково більш високого ризику в цій популяції) [5].
Зважаючи на особливості дисліпідемії при СД перспективним підходом до зниження серцево-судинного ризику у таких хворих є призначення інших гіполіпідемічних ЛЗ - фібратів. Разом з тим у великому дослідженні FIELD, яке включило 9795 хворих на ЦД типу 2, розділених на дві групи (які застосовують фенофібрат або плацебо), були отримані неоднозначні результати. Хоча достовірного зниження частоти розвитку ІМ (первинна кінцева точка) в групі пацієнтів, які отримували фенофібрат, не було досягнуто, призначення фенофібрату призводило до статистично значущого зниження ризику розвитку ССЗ, причому дане ЛЗ було ефективно як засіб первинної профілактики [11]. Питання про ефективність і безпеку поєднаного призначення статинів і фібратів вимагає подальшого вивчення.
Один із перспективних напрямів попередження ССЗ у хворих на ЦД - вплив на реологічні властивості крові з метою зниження її протромботичні потенціалу. З цією метою найчастіше застосовується аспірин як засіб первинної та вторинної профілактики.
Таким чином, активне Виявлення и корекція ФР дозволяють значний знізіті ймовірність розвитку ССЗ у хворого на ЦД, причому чим Ранее розпочато таку «агресивна» терапія, тім более вираженості ефект вона надає. Доказ цього положення Було представлено в кінці Минулого року после опублікування результатів Додатковий 5-річного спостереження над пацієнтамі, что прийомів доля в дослідженні STENO-2. Як відомо, раніше було показано, що активна цукрознижуючих, антигіпертензивна, гиполипидемическая терапія і призначення аспірину протягом 8-річного терміну спостереження приводили до зниження ризику розвитку судинних і неврологічних ускладнень ЦД більш ніж на 50% [8]. У той же час після закінчення 8-річного періоду спостереження всім пацієнтам була призначена активна комплексна терапія, настільки успішно зарекомендувала себе в групі інтенсивно лікувалися хворих. Однак, незважаючи на те що останні п'ять років у всіх пацієнтів застосовувалася однаково активна терапія, через 13 років після старту даного дослідження в групі хворих на ЦД, які отримували інтенсивну терапію з самого початку, зберігалося зниження серцево-судинної захворюваності та смертності на 20% в порівнянні з відповідними показниками в групі осіб, у яких інтенсивна терапія була розпочата не відразу [7]. Отже, при СД є певна «метаболічна пам'ять», і тому так важливо призначати адекватну терапію пацієнтам з СД вже на початку лікування.
В цьому відношенні вселяють оптимізм представлені недавно дані порівняльного аналізу показників смертності в групах пацієнтів з СД, включених в різні великі інтервенційні дослідження. Так, за останні 15 років показник смертності суттєво знизився: з 21,3% у дослідженні UKPDS до 17% в дослідженні LIFE, до 14,5% - в програмі MicroHOPE і до 8,5% - в дослідженні ADVANCE. Ці дані ще раз підтверджують, що активна терапія дозволяє істотно збільшити тривалість життя хворих на ЦД.
Література1. Амосова Е.Н. Актуальні питання лікування хворих з ішемічною хворобою серця в поєднанні з цукровим діабетом // Укр. мед. часопис. - 2001. - № 3. - С. 12-19.
2. Єфімов А.С., Скробонская Н.А. (ред.). Клінічна діабетологія. - К .: Здоров'я, 1998. - 320 с.
3. Сіренко Ю.М., Маньковський Б.М. Артеріальні гіпертензії при ендокрінніх захворюваннях. - К .: Четверта хвиля, 2004. - 174 с.
4. Тронько М.Д., Єфімов А.С., Кравченко В.І., Паньків В.І. Епідеміологія цукрового діабету. - К .: Ін-т ендокрінології та обміну Речовини ім. В.П. Комісаренка АМН України, 1996. - 152 с.
5. Costa J., Borges M., David C., Vaz Carneiro A. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non -diabetic patients: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2006; 332: 1115-1124.
6. Collins R., Armitage J., Parish S. et al. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20 536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004; 363: 757-767.
7. Gaede P., Lund-Andersen H., Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580-591.
8. Gaede P., Vedel P., Larsen N. et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348: 383-393.
9. Haffner SM, Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction . N Engl J Med 1998; 339: 229-234.
10. Juutilainen A., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Similarity of the impact of type 1 and type 2 diabetes on cardiovascular mortality in middle-aged subjects. Diabetes Care 2008; 4: 714-719.
11. Keech A., Simes RJ, Barter P. et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-1861.
12. Khaw KT, Wareham N., Bingham S. et al. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults : the European prospective investigation into cancer in Norfolk. Ann Intern Med 2004; 141: 413-420.
13. MacMahon S., Chalmers J., Neal B. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829-840.
14. Schramm TK, Gislason GH, Kuber L. et al. Diabetes patients requiring glucose-lowering therapy and nondiabetics with a prior myocardial infarction carry the same cardiovascular risk : a population study of 3.3 million people. Circulation 2008; 117: 1945-1954.
15. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-412.
16. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703-713.
17. Zimmet P., Alberti KGGM, Shaw J. Global and social implications of the diabetic epidemic . Nature 2001; 414: 782-787.
