Вазопресин, або антидіуретичний гормон, є найважливішим регулятором водно-електролітного обміну в організмі людини: його функція полягає в підтримці осмотичного гомеостазу та об'єму циркулюючої рідини. За останні роки завдяки істотному прогресу в області фізіології і біохімії вазопресину з'явилися нові клінічні підходи до діагностики та лікування захворювань, пов'язаних з надлишком або недостатністю цього гормону. 
Таблиця 1. Фактори, що впливають на секрецію вазопресину
Мал. 1. Диференціальна діагностика поліуріческого синдромів (по S. Zane Burday, WF Streck. Diabetes Insipidus and SIADH. In WF Streck, DH Lockwood (eds). Endocrine Diagnosis: Clinical and Laboratory Approach. Boston: Little, Brown, 1983)
Мал. 2. Результати дегидратационной проби у здорових людей (затінені області графіка) і у хворих трьома основними формами НСД (Robertson GL, 2001)
Мал. 3. Структурні формули вазопресину і його синтетичного аналога десмопресину (Вакс В.В., 2001)
Нецукровий діабет (НСД) - захворювання, що характеризується виділенням великої кількості сечі з низькою відносною щільністю, гиперосмолярностью плазми і спрагою. НСД гетерогенний і об'єднує кілька захворювань з різною етіологією, для яких характерна гипотоническая поліурія. До захворювань групи НСД відносяться: гипоталамический (центральний або нейрогіпофізарного) нецукровий діабет - пов'язаний з порушенням секреції вазопресину нейрогіпофізом і, як правило, його синтезом в нейронах гіпоталамуса;
- нефрогенний нецукровий діабет - обумовлений неадекватною відповіддю нирок на вазопресин;
- транзиторний нецукровий діабет вагітних - розвивається внаслідок прискорення метаболізму вазопресину;
- первинна полідипсія - викликана неадекватно великою вживанням рідини [5, 6].
До рідкісних форм НСД відносяться:
- синдром церебральної втрати солі (обумовлений гіперпродукцією предсердного натрій-уретіческій фактора) [37];
- функціональний НСД у дітей першого року життя;
- ятрогенний НСД (безконтрольний прийом діуретиків, препаратів, що порушують дію вазопресину - демеклоціклін, препарати літію, карбамазепін) [5].
Залежно від механізму розвитку розрізняють вроджений, набутий і ідіопатичний НСД, в залежності від ступеня тяжкості - повний і частковий НСД [11].
Точних даних щодо загальної поширеності нецукрового діабету немає. Придбана форма захворювання виявляється у 3-5% нейрохірургічних пацієнтів, але серед хворих з ураженням гіпоталамо-гіпофізарної області його частота може бути істотно вище. Зустрічальність вроджених форм НСД значно нижче і не перевищує 30% від загального числа хворих. Захворювання може виявлятися в будь-якому віці, однак частіше розвивається в інтервалі 20-40 років. Кілька частіше хворіють чоловіки, серед пацієнтів з Х-зчепленими спадковими формами чоловіки переважають [11].
Вазопресин синтезується в тілах нейронів, що утворюють супраоптическое і паравентрикулярное ядра гіпоталамуса, для транспортування зв'язується з білком-носієм нейрофізін. Комплекс вазопресин-нейрофізін у вигляді гранул транспортується до термінальних розширень аксонів нейрогипофиза і серединного узвишшя, де і накопичується. Фізіологічну регуляцію синтезу і секреції вазопресину здійснюють дві системи - контролю осмотичного тиску плазми і контролю артеріального тиску / об'єму циркулюючої крові. Концентрація вазопресину в крові може змінюватися при прийомі різних медикаментів (таб. 1). Барорецептори, що реагують на високий артеріальний тиск (АТ), розташовуються в каротидних синусах і дузі аорти, а рецептори об'єму циркулюючої крові, що реагують на низький артеріальний тиск - в передсердях і легеневих венах. Аферентні імпульси від них йдуть в стовбур головного мозку через IX і X пару черепних нервів. Імпульси пригнічують крупноклеточние нейрони, що призводить до активації секреції вазопресину. Осморецептори головного мозку при підвищенні осмотичного тиску плазми викликають швидке збільшення концентрації вазопресину в плазмі крові за рахунок вивільнення його із запасів в задній частині гіпофізу. Секрецію вазопресину і спрагу також може викликати збільшення обсягу позаклітинної рідини. Вважається, що об'єм циркулюючої крові на тлі збільшення секреції вазопресину під впливом афферентной імпульсації від барорецепторів змінюється значно менше, ніж під впливом імпульсів від осморецепторов [6]. Далі вазопресин діє на свій основний орган-мішень - нирки. Гормон зв'язується з V-рецепторами вазопресину 2 типу, розташованими на базальній мембрані епітеліальних клітин збірних трубочок. За допомогою цАМФ-опосередкованого механізму відбувається фосфорилювання аквапорінов-2 протеїнкіназою А, які виходять з внутрішньоклітинного депо і вбудовуються в апикальную мембрану; проникність апікальної мембрани для води збільшується. З клітин збирають канальців вода через аквапоріни базальної мембрани 3 і 4 переходить в нирковий інтерстицій і в кінцевому підсумку в циркуляторное русло.
В основі центрального нецукрового діабету, як правило, лежить порушення синтезу, транспортування або вивільнення вазопресину. Основні клінічні симптоми хвороби - поліурія, полідипсія і пов'язане з ними порушення сну. Клінічна картина центрального нецукрового діабету часто виникає раптово, з невгамовним спраги протягом дня і ночі, що поєднується з бажанням вживати холодні рідини [6]. При об'єктивному дослідженні можуть виявлятися симптоми дегідратації: сухість шкіри і слизових, зменшення слюно- і потовиділення. Систолічний АТ частіше нормальне або трохи знижений в поєднанні з підвищенням діастолічного АТ.
Незважаючи на часто незаперечну яскравість клінічної картини, не слід переоцінювати ці симптоми. Перш за все, необхідно підтвердити наявність поліурії, наприклад, призначити збір добової сечі, аналіз сечі за Зимницьким. Для нецукрового діабету характерна постійно низька осмоляльность (1-рецептори в нирках, активація яких в нормі призводить до збільшення кліренсу уратів.
Для центрального НСД одним з важливих диференціальних ознак є підвищення рівня сечової кислоти більше 5 мкг / дл. Діурез, що перевищує 18 л, з високим ступенем ймовірності вказує на первинну полідипсія, оскільки це значення перевищує кількість сечі, що надходить в нормі в збірні трубочки. Більшість пацієнтів з центральним НСД мають помірну дегідратацію, у них знижена швидкість клубочкової фільтрації і обсяг екскретіруемие сечі не перевищує 6-12 л / день. Якщо ж захворювання проявляється відразу після хірургічного втручання в про-
ласті гіпоталамуса / гіпофіза або після травми голови (особливо з переломом черепа і втратою свідомості) з розвитком таких симптомів, як поліурія або полидипсия, то діагноз центрального НСД більш ніж імовірний [6].
Загальноприйнятим методом верифікації діагнозу НСД залишається дегидратационная проба, при проведенні якої в нормі стимулюється вивільнення вазопресину, на тлі низької щільності і осмотичного тиску сечі. Дегідратаційних проба - найбільш часто використовуваний в клінічній практиці метод дослідження при синдромі полиурии (рис. 1), проводиться в стаціонарі і включає оцінку зміни концентрації вазопресину в плазмі крові, а також відповіді на введення екзогенного вазопресину або його аналога - десмопрессина [8]. Якщо у пацієнта досить виражена поліурія, пробу слід починати ввечері, коли найбільша частина сечі вже виділиться перед дослідженням. Якщо пацієнт вказує на виділення великої кількості сечі в нічний час, найкраще проводити пробу днем, коли пацієнта можна спостерігати.
Перед дослідженням хворий повинен спорожнити сечовий міхур, після чого реєструють його масу тіла. Потім беруть зразок сироватки крові для вимірювання концентрації натрію і забороняють вживати що-небудь всередину (природно, ніякої рідини) під час проведення проби. Потім реєструють кожне сечовипускання і вимірюють осмотичний тиск сечі. Пацієнта зважують після виділення кожного літра сечі. Коли при двох послідовних вимірах реєструють зміна осмотичного тиску сечі (але не більше ніж на 10%) і / або пацієнт втрачає 2% маси тіла, беруть аналіз крові на вміст натрію, її осмотичний тиск і концентрацію вазопресину. Відразу після взяття крові пацієнтові внутрішньовенно або внутрішньом'язово вводять 2 мкг десмопресину, після чого кожну годину протягом ще 2 годин реєструють діурез і зміни осмотичного тиску сечі [6]. Дегидратационную пробу припиняють, якщо пацієнт втрачає понад 3% маси тіла, або при перевищенні меж фізіологічної концентрації натрію в крові. Залежно від захворювання тривалість проби буде відрізнятися: при нецукровому діабеті осмотичнийтиск сечі знижується протягом декількох годин і надалі залишається низьким, при інших захворюваннях проба може тривати до 18 годин. При діагностиці важкого центрального або нефрогенного нецукрового діабету труднощів не виникає. При першому захворюванні осмотичнийтиск сечі буде мінімальним, незважаючи на дегідратацію; при цьому у відповідь на введення десмопресину осмотичнийтиск сечі збільшується мінімум на 50%, але частіше на 200-400%. До кінця проби у таких пацієнтів концентрація вазопресину в плазмі крові мізерно мала. При нефрогенном нецукровому діабеті також спостерігається низька осмотична щільність сечі, незважаючи на дегідратацію, але у відповідь на введення десмопресину осмотичнийтиск сечі змінюватися не буде (або зміниться незначно). Від пацієнтів з центральним нецукровий діабет цих хворих відрізняє висока концентрація вазопресину в плазмі крові, часто більше 5 пг / мкг до кінця дослідження (рис. 1, 2).
Серед інструментальних методів дослідження використовуються рентгенографія черепа, КТ та МРТ головного мозку. Найбільш специфічним методом є МРТ, так як в нормі запаси вазопресину у вигляді нейросекреторну гранул в задній частині гіпофізу на Т1-зважених магнітно-резонансних томограмах видно як яскрава пляма в області турецького сідла. При нецукровому діабеті центрального генезу нейрогипофиз не візуалізується або його світіння більш тьмяне. У пацієнтів з нефрогенний нецукровий діабет яскрава пляма може як бути відсутнім, так і виявлятися. У пацієнтів з високою концентрацією вазопресину в плазмі крові і хронічної дегідратацією запаси вазопресину в задній частині гіпофізу можуть бути виснажені. Також задня частка гіпофіза може бути виснажена при осмотическом напрузі на тлі погіршення компенсації цукрового діабету або транзиторного нецукрового діабету у вагітних. В цьому випадку в період захворювання або його декомпенсації яскрава пляма зникає, але може з'являтися знову при одужанні [6]. Проведення КТ або МРТ необхідно для виключення органічної причини захворювання, що становить приблизно 40% випадків центрального НСД. Точна діагностика захворювання дозволяє не тільки вчасно виявити серйозні супутні захворювання, призначити ефективну терапію, але і уникнути ускладнень, пов'язаних з неправомірним призначенням десмопрессина.
Лікування вродженого нефрогенного НСД проводиться за допомогою тіазиднихдіуретиків і нестероїдних протизапальних препаратів. При його придбаному варіанті необхідно лікування супутнього захворювання. При психогенної полідипсія в частині випадків відбувається «одужання» після пояснення пацієнтові причини його захворювання, ефективними методами є психотерапія і призначення психотропних препаратів.
Нецукрового діабету вагітних, причиною якого є руйнування ендогенного вазопресину активними ферментами плаценти - вазопрессіназамі, властиві прояви як центрального, так і нефрогенного несанкціонованого доступу. Рівень вазопресину в крові в таких випадках знижений. Поліурія починається зазвичай в третьому триместрі, а після пологів спонтанно зникає. Поліурія не реагує на екзогенний вазопресин, але піддається лікуванню десмопресином [15].
Основною метою лікування НСД є зменшення вираженості спраги і поліурії до такої міри, яка б дозволила пацієнту вести нормальний спосіб життя. Лікування повинно легко переноситися і, по можливості, істотно не обмежувати життєдіяльність пацієнта, а час і дози лікарських препаратів слід підбирати індивідуально. Безпека призначених препаратів і схема прийому, що дозволяє уникнути будь-яких несприятливих ефектів лікування, повинні бути основними критеріями зважаючи на порівняно доброякісного перебігу НСД і несприятливих наслідків гіпонатріємії.
Лікування хворих центральним НСД починається з корекції харчування і питного режиму пацієнта. Дієтичне харчування хворого НСД характеризується обмеженням білків зі збереженням в раціоні вуглеводів і жирів в достатній кількості, обмеженням кухонної солі до 5-6 г / сут. У раціон включають овочі, фрукти, соки, молоко, молочнокислі продукти; для втамування спраги рекомендують фруктові напої, компоти [2]. Незалежно від природи НСД необхідно встановити вільний (відповідно до потреби) питний режим, а при першій-ліпшій нагоді центрального НСД з недостатньою продукцією вазопресину призначити специфічну замісну терапію. Кращий спосіб підтримати водний баланс - власна жага пацієнтів. Якщо пацієнт не здатний відповідати спрагою через пошкодження гіпоталамічних центрів спраги або зниженого свідомості, водний баланс може підтримуватися внутрішньовенним введенням рідини.
В якості замісної терапії центрального нецукрового діабету більше 30 років застосовувався интраназально синтетичний аналог вазопресину - десмопрессин [33]. В даний час виробництво назальной форми припинено [5]. Великим досягненням в лікуванні порушень водно-електролітного обміну стало впровадження в клінічну практику таблетованій форми десмопресину - Мінірину. Мінірин (десмопрессин, 1-деза-міно-8-D-аргінін-вазопресин) є синтетичним аналогом натурального антидіуретичного гормона задньої долі гіпофіза аргінін-вазопресину (рис. 3). За структурою Мінірин має дві принципові відмінності від вазопресину: відсутність аміногрупи в положенні 1 і заміна D-аргініну в положенні 8, що підвищує стійкість молекули Мінірину до ферментативному розщепленню, підсилює Антидіуретичний активність і усуває вазопресорний ефект (не діє на гладку мускулатуру). Мінірин активує тільки V2-рецептори вазопресину, головних клітин збірних канальців нирки. V1-опосередковане дію десмопресину виражено мінімально, що не призводить до підвищення артеріального тиску, спазматичні дії на клітини гладеньких органи, такі, як матка, кишечник.
Десмопрессин - єдиний лікарський засіб, що входить у вітчизняний стандарт діагностики та лікування нецукрового діабету [10], а Мінірин - єдиний таблетований препарат десмопрессина, зареєстрований в Російській Федерації [1]. У 2005 році був створений препарат десмопрессина для сублінгвального застосування на основі ліофілізату десмопрессина - Мінірин Мелт (Ferring) [35]. Препарат успішно застосовується в ряді країн і в даний час реєструється в Російській Федерації. Відкрите рандомізоване перехресне багатоцентрове дослідження застосування Мінірину Мелт у дітей з нічним енурезом показало більш високу схильність пацієнтів до прийому сублингвальной форми в порівнянні з таблетованій. Відмінність була особливо вираженим серед пацієнтів молодше 12 років. Перевага нової форми десмопресину - відсутність необхідності запивати препарат водою при однаковій ефективності і безпеки різних форм лікарського засобу, а також меншій дозі діючої речовини [27].
Цілий ряд клінічних досліджень Мінірину показали високу ефективність, добру переносимість, зручність застосування і суттєво нижчу частоту побічних ефектів у порівнянні з интраназальной формою препарату [18, 19, 25, 29, 30]. У 2003 р I. Fukuda і співавт. повідомили про позитивні результати застосування препарату при 5-річному спостереженні [24]. Дослідження EM Boulgourdjian і співавт. (1997 г.) продемонструвало клінічну ефективність даного препарату у дітей, які страждають центральним НСД [14].
У 2003 р в ендокрінологічному науковому центрі РАМН и московської медичної академии ім. І. М. Сеченова Було проведено Відкрите дослідження з розробки схеми! Застосування препарату Мінірін ( "MINIRIN", Ferring) для лікування НСД центрального генезу [7, 9]. На тлі лікування Мінірин в таблетках в досліджуваній групі пацієнтів з центральним НСД був відзначений виражений позитивний ефект препарату як на клінічні ознаки захворювання, так і на результати лабораторних досліджень. Так, на тлі терапії Мінірин у хворих НСД були відсутні спрага і поліурія. Всі пацієнти відзначали значне зручність прийому таблетованого Мінірину в порівнянні адіуретін для інтраназального застосування, що покращувало їх психологічний стан і якість життя. При приєднанні інтеркурентних катаральних захворювань перевага таблетованого Мінірину відзначено всіма пацієнтами. При застосуванні Мінірину не виникає такого ефекту, як атрофія слизової оболонки носа, що характерно для інтраназальних форм десмопрессина [7].
У дослідженні T. Callreus і співавт. (1999) здорові добровольці отримували Мінірин в поєднанні з препаратами, що змінюють перистальтику шлунково-кишкового тракту: еритроміцином і лоперамідом. В результаті було виявлено, що при уповільненні перистальтики збільшувалася тривалість дії Мінірину, тоді як стимуляція роботи шлунково-кишкового тракту не впливала на біодоступністьпрепарату [17].
Незважаючи на те що біодоступність пероральних форм десмопрессина низька (від 1 до 5%), її досить, щоб викликати антидіуретичний ефект тривалістю від 7 до 9 годин для здорових людей і у пацієнтів з нецукровий діабет. Після прийому всередину антидиуретический ефект препарату настає вже через 15 хвилин. Початок дії препарату, що визначається за зменшення об'єму сечі та збільшення її осмоляльности, настає через 1 годину після його прийому [28].
Таблетки Мінірин (0,1 мг / 0,2 мг) призначають за 30-40 хвилин до їди або через 2 години після їжі. Адекватна доза Мінірину підбирається в основному протягом перших 3-4 днів лікування індивідуально. Лікування повинно починатися з малих доз Мінірину (0,1 мг / сут.) З подальшим збільшенням дози залежно від вираженості спраги, показників діурезу і питомої ваги сечі. У більшості хворих добова доза Мінірину становить 0,1-0,4 мг (1 таб. По 0,1 мг - 2 таб. По 0,2 мг), рідше до 1,2 мг. Прийом Мінірину в дозі 0,1-0,2 мг забезпечує у більшості пацієнтів антидіуретичний ефект тривалістю 8-12 годин. Слід звертати особливу увагу на перші 2-3 дні прийому Мінірину, коли при його передозуванні можуть виникати короткочасні набряки обличчя і невелика затримка рідини з підвищенням питомої ваги сечі. При появі цих симптомів доза препарату повинна бути зменшена. Між віком пацієнтів і добовою дозою Мінірину кореляція відсутня. У хворих з ожирінням потреба в Мінірин підвищена [7, 9].
У присутності надлишкового прийому рідини у пацієнтів, що приймають десмопрессин, може розвинутися гіпонатріємія розведення - одне з основних ускладнень прийому даного препарату [26]. Якщо це відбувається досить швидко, недолік адаптації може привести до переміщення води всередину клітин і набряку мозку, який проявляється анорексією, нудотою і блювотою, утрудненням концентрації, спутаним свідомістю, апатією або збудженням, головним болем і судомами. Ризик гіпонатріємії вище при застосуванні назальних форм десмопрессина, в порівнянні з пероральними формами. У 2007 р Therapeutic Goods Administration внесла зміни в показання до застосування назального десмопрессина - рекомендовано використовувати препарат обмежено, тільки в разі неможливості застосування пероральних форм. [34]. При метааналізу досліджень з безпеки застосування десмопресину відзначають, що основна частина випадків гіпонатріємії пов'язана із застосуванням назальних форм препарату, а також з порушенням питного режиму, порушенням дозування препарату або прийомом лікарських засобів, які змінюють його метаболізм і виведення [32, 35]. У цих випадках необхідно призначити діуретики засобами (фуросемід). Побічні ефекти зустрічаються рідко, вони незначні і зникають після зменшення дози. Скарги, найбільш часто пред'являються пацієнтами, неспецифічні: головний біль, нудота, болі в животі. Описано лише поодинокі випадки відмови від таблетованій форми препарату [4].
Хоча основними показаннями до прийому десмопресину є НСД центрального генезу, препарат також може використовуватися для контролю тимчасової полиурии і полидипсии, викликаної травмою голови, хірургічними втручаннями на гіпофізарної області. Застосування препарату Мінірин у пацієнтів з встановленим діагнозом призводить до значного зменшення обсягу сечовиділення, що проявляється в зниженні частоти позивів до сечовипускання. Десмопрессин неефективний у випадках полиурии, викликаної захворюваннями нирок, нефрогенний нецукровий діабет, психогенної полідипсія.
Мінірин є також ефективним препаратом для лікування нічного енурезу. Нічний енурез визначається як нетримання сечі в нічний час. Енурез широко поширений в дитячому віці: близько 20% хлопчиків і 10% дівчаток у віці 6 років страждають нічним нетриманням сечі. Початкова доза Мінірину у випадках енурезу становить 0,2 мг препарату на ніч. При недостатньому ефекті доза препарату може бути збільшена до 0,4 мг / добу. Курс лікування становить 3 місяці. Питання про необхідність продовження терапії слід вирішувати після тижневої перерви в прийомі препарату Мінірин. Під час терапії слід обмежувати прийом пацієнтом рідини на ніч і після прийому препарату [20].
Є дані щодо ефективного використання десмопресину у дітей після реконструктивних операцій з приводу комплексу екстрофія-епіспадіі. Такі пацієнти, залишаючись сухими днем, мають нічне нетримання сечі, так як нічний приплив сечі перевищує обсяг сечового міхура. Десмопрессин в дозі 10-30 мкг / сут. зменшує нічний приплив сечі і добре переноситься дітьми [16].
Застосовується Мінірин і в лікуванні Ноктурія. Міжнародне товариство з проблеми утримання сечі (International Continence Society, ICS) визначає Ноктурія ( «пробудження вночі для спорожнення сечового міхура») як два або більше сечовипускання за ніч [22]. Нічний енурез, на відміну від Ноктурія, є станом, що стосуються мимовільного, без пробудження, нічного сечовипускання. У своїх найпростіших проявах ноктурія характеризується нічними а) пробудженнями і б) мікціі, що практично завжди тягне за собою певну ступінь погіршення самопочуття. Ноктурія часто поєднується з багатьма патологічними станами та захворюваннями, включаючи старіння, синдром гіперактивного сечового міхура, доброякісні гіперплазії простати і синдром нижніх сечовивідних шляхів (benign prostatic hyperplasia / lower urinary tract symptoms, BPH / LUTS) у чоловіків. Застосування ряду медикаментів (включаючи сечогінні засоби і анальгетики), цукровий і нецукровий діабет, анорексія і порушення сну також можуть викликати Ноктурія. Дані зарубіжних і вітчизняних дослідників показують високу ефективність Мінірину і мінімальну частоту побічних ефектів, відсутність відмов від прийому препарату. Отримані дослідниками результати дозволяють вважати Мінірин ефективним лікарським засобом при лікуванні виражених форм Ноктурія без її поєднання з імперативним нетриманням сечі [22, 36].
Десмопрессин широко застосо- ється в лікуванні окремих видів гемофілії. Шляхом активації V2-рецепторів тромбоцитів він викликає викид деяких факторів згортання крові (VIII, фактора Віллебрандта, тканинного активатора плазміногену) [23]. Мінірин також використовується в хірургічній практиці як засіб, що знижує потребу в трансфузії препаратів крові в післяопераційному періоді: G. Crescenzi з співавт. в 2008 р при метааналізу 38 рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень показали, що профілактичне застосування десмопресину в дозі 0,3 мкг / кг зменшує втрату крові пацієнтом на 80 мл (за рахунок зменшення крововтрати з дрібних судин), зменшує потребу в переливанні препаратів крові (на 0,3 одиниці для пацієнта з хірургічною патологією), зменшує кількість пацієнтів, які потребують переливання компонентів крові [21].
