Сучасна фармакотерапія цукрового діабету (СД) 1 типу у дітей та підлітків повинна бути спрямована не тільки на досягнення і підтримання цільового рівня глікемії, але і на поліпшення якості життя пацієнтів, а також повинна враховувати вікові особливості пацієнтів.
У статті обговорюються критерії вибору підходів до лікування різних вікових груп пацієнтів і цільові параметри, прийняті останнім часом в Росії і за кордоном.
Оцінюється ефективність і безпеку терапії інсуліновими аналогами Левемір® і НовоРапід® в порівнянні з результатами терапії НПХ + НовоРапід® у 348 дітей та підлітків 2-16 років. 52-тижнева базисно-болюсная терапія інсулінами Левемір® і НовоРапід® в порівнянні з терапією НПХ + НовоРапід® при використанні еквівалентних доз інсуліну асоційована з достовірно більш низьким ризиком гіпоглікемічних станів, в тому числі нічних гіпоглікемій, при досягненні порівнянного глікемічного контролю у підлітків і дітей з СД 1 типу, включаючи дітей віком до 6 років.
При цьому терапія інсуліном Левемір® (стандартизована за віком і статтю) супроводжувалася меншою надбавкою маси тіла, динаміка якої відповідала росту і віку дітей. Обговорюються клінічні і технічні переваги використання інсулінових помп в лікуванні СД 1 типу у дітей та підлітків, а також питання перекладу на інсулінову помпу.
Рівень глікозильованого гемоглобіну HbA1c і частота розвитку діабетичної ретинопатії у хворих на ЦД 1 типу на традиційній і інтенсіфіцірова
Мал. 2. Глікемічний профіль (CGMS-дослідження) у дитини 4 років з рівнем HbA1c 7,8%
Таблиця 1. Цільові значення вуглеводного обміну у дітей і підлітків (Російський консенсус, 2010)
Мал. 3. Частота гіпоглікемії на тлі базисно-болюсної терапії Левемір® + НовоРапід®
Мал. 4. Динаміка збільшення маси тіла на тлі базисно-болюсної терапії Левемір® + НовоРапід® в порівнянні з терапією НПХ + НовоРапід®
90 років від дня відкриття інсуліну
Офіційно роком відкриття інсуліну вважається 1921 р, коли вперше групою вчених Торонтського університету (Фредерік Бантінг і Чарльз Бест, за підтримки Джона Маклеода) був виділений інсулін з підшлункової залози собаки [1, 2]. За словами академіка І.І. Дєдова, «це найважливіша віха в історії лікування цукрового діабету, одне з фундаментальних відкриттів в медицині, яке відразу ж увійшло в клінічну практику, зберігши життя мільйонів людей» [3]. Вже через кілька місяців після цього відкриття почалося клінічне використання препаратів інсуліну. За це революційне відкриття Дж. Маклеод і Ф. Бантінг в 1923 р були удостоєні Нобелівської премії з фізіології і медицині. Заслуга у визначенні точної послідовності амінокислот, що утворюють молекулу інсуліну, належить британському молекулярному біологу Фредеріку Сенгеру, за цю роботу в 1958 р йому була присуджена Нобелівська премія з хімії. Інсулін став першим білком, для якого була повністю визначена первинна структура.
Майже через 40 років Дороті Ходжкин вдалося визначити просторову будову молекули інсуліну, за що вона також була удостоєна Нобелівської премії [4]. Паралельно з фундаментальними відкриттями проводилися прикладні дослідження, спрямовані на поліпшення якості інсуліну і вдосконалення схем введення препарату. Новий етап в клінічній діабетології ознаменувався отриманням людських інсулінів за допомогою ДНК-рекомбінантної технології. Разом з розробкою нових базисно-болюсних схем введення інсуліну і засобів самоконтролю ця технологія стала проривом в області можливостей досягнення компенсації цукрового діабету (СД).
Ц Елевен значення показників вуглеводного обміну, індівідуалізірованниепо віком (Російський консенсус, 2010)
В останні роки змінилися вимоги до рівня компенсації вуглеводного обміну для запобігання ризику судинних ускладнень. Це стосується не стільки цільових рівнів гликированного гемоглобіну (HbA1c), скільки амплітуди коливань глікемії протягом доби, оскільки саме великі перепади рівня глікемії, поряд з гіперглікемією, є одним з потужних стимуляторів оксидативного стресу, що лежить в основі розвитку мікросудинних ускладнень. Дослідження DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) продемонструвало вплив інтенсивної інсулінотерапії на частоту розвитку мікросудинних ускладнень [5]. Найбільш важливим результатом даного дослідження виявилося не тільки підтвердження зниження поширеності мікросудинних ускладнень в цілому, але нижча їх частота при однаковому рівні HbA1c при використанні інтенсивної терапії (рис. 1) [6].
Причиною отриманих відмінностей є більш фізіологічний профіль инсулинемии при призначенні інтенсифікований схеми терапії і, відповідно, менші коливання глікемії протягом доби. Амплітуда коливань рівня глікемії у дітей з ЦД 1 типу може досягати дуже великих величин навіть при показниках HbA1c, близьких до норми. На рис. 2 представлені результати 6-добового моніторування глікемії за допомогою Системи CGMS (continuous glucose monitoring system - система тривалого моніторування глікемії) у дитини 4 років, що має рівень HbA1c 7,8%. Незважаючи на такий показник, ми не можемо оцінити стан вуглеводного обміну як компенсований, враховуючи коливання глікемічного профілю, одним з факторів якого можуть бути періодично спостерігаються досить низькі показники глікемії.
Сучасні стандарти терапії цукрового діабету у дітей та підлітків відображають необхідність підтримки контролю глікемії на рівні, максимально близькому до нормальних показників. Згідно з останніми рекомендаціями ISPAD, при оптимальній компенсації СД рівень препрандіально глікемії у хворих на цукровий діабет повинен знаходитися в межах 5-8 ммоль / л, постпрандиальной - 5-10 ммоль / л, перед сном - 6,7-10,0 ммоль / л, вночі - 4,5-9,0 ммоль / л, рівень глікозильованого гемоглобіну -
У дитячому віці існує високий ризик розвитку гіпоглікемічних реакцій, в більшості випадків перешкоджають оптимальної компенсації вуглеводного обміну. Близькі до норми показники глікемії в дитячому віці в більшості випадків досяжні тільки на початку захворювання, особливо в період ремісії. При стабільному перебігу захворювання можлива підтримка вуглеводного обміну на досить близькій до нормогликемии рівні, але такі хворі становлять лише невелику частину серед дітей та підлітків з цукровим діабетом. Для різних груп пацієнтів (наприклад, маленькі діти або пацієнти з асимптоматического або частими важкими гіпоглікемії) повинні бути встановлені різні цільові параметри. У зв'язку з цим в 2006-2009 рр. ADA були запропоновані нові, індивідуалізовані за віком мети контролю глікемії для дітей і підлітків [8]. З огляду на важливість використання в клінічній практиці при оцінці цільових рівнів глікемії як ступеня компенсації СД (ISPAD), так і віку (ADA), російські ендокринологи розробили таблицю, яка об'єднує обидва підходи (табл. 1) [9].
Інсулінові аналоги в лікуванні СД у дітей і підлітків
Дослідження DCCT продемонструвало важливість оптимального глікемічного контролю, що досягається за допомогою інтенсивної інсулінотерапії, в зниженні мікроваскулярних ускладнень, асоційованих з ЦД 1 типу [10]. Проте дане дослідження стало провідником для розробки абсолютно нового напряму в діабетології - фармакокінетичною оптимізації за допомогою інсулінових аналогів, що дозволяють поліпшити контроль рівня глюкози в крові і забезпечити більш високу якість життя пацієнтів. Розробка аналогів людських інсулінів за допомогою сучасних високотехнологічних генно-інженерних методів ознаменувала нову еру інсулінотерапії.
Особливістю інсулінових аналогів є профіль дії, найбільш наближений до фізіологічного в здоровому організмі. Розрізняють ультракороткі інсулінові аналоги, які діють подібно до того, як в здоровому організмі секретується інсулін у відповідь на прийом їжі, і аналоги пролонгованої, БЕЗПІКОВИЙ дії, що імітують власну досить стабільну базальну секрецію інсуліну. До першої групи аналогів відносяться інсуліни лізпро (Хумалог®), аспарт (НовоРапід®) і глулізін (Апідра®). До другої групи - інсуліни гларгин (Лантус®) і детемір (Левемір®).
Крім нових фармакодинамічних і фармакокінетичних характеристик, що відрізняють інсулінові аналоги від традиційних людських інсулінів, величезним їх перевагою є зниження варіабельності дії, завдяки чому концентрація інсуліну в крові стає більш стабільною і передбачуваною, що дозволяє призначати найбільш адекватні дози препарату. Приєднання жирної миристиновой кислоти до В-ланцюга інсуліну при створенні інсуліну Левемір® дозволило добитися особливих фармакодинамических і фармакокінетичних властивостей препарату. Міристинова кислота забезпечує самоасоціації гексамеров в димери і зв'язок з альбуміном в підшкірній клітковині, а подальше повторне з'єднання молекул інсуліну Левемір® з альбуміном в плазмі після всмоктування препарату з підшкірно-жирової клітковини визначає тривалий Беспіковоє, маловаріабельное дію інсуліну, що призводить до зниження ризику гіпоглікемічних станів у пацієнтів.
Завдяки більш фізіологічному профілем і більш низькою варіабельності дії інсуліну Левемір® знижується частота всіх видів гипогликемий, в тому числі і важких, що є одним з основних обмежуючих факторів в компенсації діабету. Великі міжнародні (в тому числі за участю Росії) дослідження аналогів інсуліну і наші власні спостереження в реальній клінічній практиці показали високу ефективність і безпеку терапії аналогами інсуліну у дітей і підлітків. Застосування аналогів дозволяє поліпшити показники вуглеводного обміну і якість життя пацієнтів при одночасному зниженні ризику гіпоглікемії, що надзвичайно важливо для дітей і підлітків [11, 12, 13, 14, 15 та ін.]. Однак відсутність даних з безпеки аналогів інсуліну тривалої дії у дітей молодшого віку (до 7 років) обмежувало можливість застосування даних інсулінів у маленьких пацієнтів.
Нещодавно опубліковано дослідження, в якому брали участь 348 дітей та підлітків 2-16 років з 35 центрів в 11 країнах, в тому числі і в Росії [15]. Було продемонстровано, що 52-тижнева базисно-болюсная терапія інсулінами Левемір® і НовоРапід® в порівнянні з терапією людським інсуліном НПХ + НовоРапід® при використанні еквівалентних доз інсуліну асоціювалася з достовірно більш низьким ризиком гіпоглікемічних станів, в тому числі нічних гіпоглікемій (рис. 3 ), при досягненні порівнянного глікемічного контролю у підлітків і дітей з ЦД 1 типу, в тому числі у дітей віком до 6 років. При цьому терапія інсуліном Левемір® супроводжувалася меншою надбавкою маси тіла, асоційованої з інсулінотерапією (стандартизованої за віком і статтю), динаміка якої в цілому відповідала росту і віку дітей (рис. 4). 82 з 348 пацієнтів становили діти віком 2-5 років. Було показано, що в цій групі пацієнтів терапія інсуліном Левемір® в порівнянні з НПХ забезпечує:
- більш виражене зниження рівня глюкози плазми натще;
- меншу частоту гіпоглікемій;
- відсутність небажаної прибавки ваги;
- меншу частоту побічних явищ.
Таким чином, впровадження в клінічну практику аналогів людських інсулінів Левемір® і НовоРапід® розширює можливості безпечного досягнення компенсації вуглеводного обміну і поліпшення перебігу захворювання у дітей перших років життя з СД 1 типу.
Інсулінові помпи в лікуванні СД у дітей і підлітків
Інсулінові шприц-ручки, які прийшли на зміну традиційним інсуліновим шприців, дозволяють значно підвищити точність дозування препарату і є більш зручними у використанні. Однак з розробкою і вдосконаленням інсулінових помп, які, по суті, є новим, більш досконалим засобом введення інсуліну, з'явилися нові можливості в досягненні компенсації і підвищенні якості життя хворих на цукровий діабет. Особливий прогрес в помпової терапії був досягнутий завдяки використанню ультракоротких аналогів замість простого інсуліну, що призвело до підвищення ефективності підшкірного введення інсуліну до рівня, що досягається при внутрішньовенному введенні. Можна відзначити наступні переваги помпової інсулінотерапії:
- використання тільки одного виду інсуліну - ультракороткої дії (який вводиться в двох режимах - базисному і болюсном), що значно знижує варіабельність його дії;
- гнучкий режим подачі інсуліну. В першу чергу, це можливість змінювати базову дозу інсуліну багаторазово протягом доби, відповідно до індивідуальною потребою кожного пацієнта, а також встановлювати тимчасову базисну дозу або навіть тимчасово відключати функцію введення базисного інсуліну при фізичних навантаженнях. Є повідомлення, що використання більшого числа базальних швидкостей дозволяє поліпшити глікемічний контроль [16]. При правильному підборі тимчасової базальної швидкості можна очікувати зниження частоти гіпоглікемій під час і після фізичного навантаження. Болюсна доза також може подаватися в декількох режимах в залежності від складу їжі і тривалості її прийому. Використання декількох болюсов також асоційоване з більш низьким рівнем глікозильованого гемоглобіну HbA1c [17];
- можливість подачі малих доз інсуліну, з меншим кроком, ніж це дозволяють робити шприц-ручки, є одним з найважливіших переваг для маленьких дітей. З нашого досвіду, така можливість також може бути корисною і для пацієнтів старшого віку в початковому періоді захворювання, при малій потребі в інсуліні, а також у пацієнтів, які прагнуть максимально підтримувати цільовий рівень глікемії;
- зменшення кількості ін'єкцій з 4-5 і більше протягом доби при використанні режиму багаторазових введень інсуліну (3 і більше ін'єкцій болюсного інсуліну і 1-2 ін'єкції базисного інсуліну) до 1 введення катетера 1 раз в 3 дня, що має найбільш важливе значення для маленьких дітей. Однак, як показує практика, діти і в старшому віці позитивно сприймають суттєве зниження кількості ін'єкцій.
Питання про необхідність або доцільність переведення на інсулінову помпу вирішується лікарем спільно з батьками і пацієнтами. Лабільність перебігу діабету, неможливість домогтися компенсації за допомогою традиційних методів введення інсуліну, різна потреба в базальному інсуліні протягом доби, маленький вік дитини, вільний режим життя і заняття спортом у підлітків - ось далеко не повний перелік показань для перекладу на терапію за допомогою інсулінової помпи [18]. З нашого досвіду, частота відмови від помпової терапії після переказу становила 7,2%, з них 3 людини через певний час (від 4 міс. До 2 років) знову повернулися до помпи. З плином часу відзначається зниження частоти відмов від помпової терапії (з 15,6% 7-8 років тому до 2,9% в останні роки). За літературними даними, частота відмов у європейських і американських дослідженнях в середньому становить 5%.
Як показують наші і зарубіжні дані, ефективність помпової терапії найбільш висока в перші 2-3 роки після її початку. До теперішнього часу в НДІ дитячої ендокринології на інсулінову помпу переведено близько 230 пацієнтів у віці від 8 місяців до 23 років. Рівень HbA1c в середньому початково становив 9,4%, через 1 рік - 8,6%, наступні 2 роки - 8,7%, потім - 8,9-9,0%. Однією з причин зниження ефективності помпової терапії є зниження мотивації до самоконтролю у підлітків, що вимагає нових підходів до вирішення даної проблеми. Підводячи підсумок 90-річному досвіду вдосконалення інсулінотерапії у хворих на ЦД 1 типу, необхідно відзначити значні досягнення останніх двох десятиліть, дозволили істотно підвищити ступінь глікемічного контролю і якість життя дітей і підлітків з СД 1 типу. У РФ більше 90% дітей і підлітків отримують інсулінові аналоги, все більше дітей перекладається на інсулінові помпи, витрати на це частково компенсуються державою і місцевими органами охорони здоров'я. Ці інновації дозволили істотно поліпшити котроль і знизити поширеність специфічних мікросудинних ускладнень у дітей і підлітків з СД в Росії [19].
висновок
Широке впровадження в клінічну практику сучасних інсулінів, наприклад, інсулінових аналогів Левемір® і НовоРапід®, а також нових засобів і методів введення інсуліну, таких як інсулінові помпи, дозволяє безпечно домагатися значного поліпшення компенсації вуглеводного обміну і якості життя у дітей та підлітків з СД 1 типу.
