Нецукровий діабет: клінічна симптоматика, підходи до лікування

Нецукровий діабет. Етіологія, патогенез, клінічна картина, діагностика і лікування. Симптоматика.

Пігарова Е.А., ФДМ «Ендокринологічний науковий центр», м Москва, Росія

резюме

Нецукровий діабет є важким захворюванням, мають у своїй основі дефект синтезу, секреції або дії аргінін-вазопресину, що призводить до втрати здатності нирок реабсорбіровать воду і концентрувати сечу і проявляється вираженою спрагою і екскрецією великої кількості розведеної сечі. Поширеність його в популяції становить 0,004-0,01% з піком захворюваності в 20-30 років. Виділяють кілька типів нецукрового діабету, характеристика, патогенез, клінічна картина і диференціальна діагностика яких висвітлені в даній лекції. Представлені також сучасні підходи до лікування різних типів нецукрового діабету і приведені варіанти найбільш ефективних схем медикаментозної терапії в залежності від етіології захворювання і супутніх ускладнень.

Нецукровий діабет (НД) (лат. Diabetes insipidus) - важке захворювання, що має в своїй основі дефект синтезу, секреції або дії аргінін-вазопресину (АВП), що призводить до втрати здатності нирок реабсорбіровать воду і концентрувати сечу, і що виявляється вираженою спрагою і екскрецією великої кількості розведеної сечі.

Гормон АВП є найважливішим регулятором водно-електролітного обміну в організмі людини. Його функція полягає в підтримці осмотичного гомеостазу та об'єму циркулюючої рідини. АВП синтезується в тілах нейронів, що утворюють супраоптическое і паравентрикулярное ядра гіпоталамуса, зв'язується з білком-носієм нейрофізін [3, 4]. Комплекс «АВП - нейрофізін» у вигляді гранул транспортується до термінальних розширень аксонів нейрогипофиза і серединного узвишшя, де накопичується і секретується в кров [7, 14].

Після потрапляння в кров АВП зв'язується з вазопрессіновимі рецепторами 2-го типу (V2) на базальній мембрані клітин збірних канальців нирок, активація яких призводить до каскаду і встраиванию білка «водної пори», аквапорінов-2, на поверхню апікальної мембрани, а аквапорінов-3 і -4 - на поверхню базальної мембрани клітин збірних канальців, що підвищує проникність клітин для води і забезпечує її реабсорбцію з просвіту канальців назад в кров'яне русло, зменшує діурез [8, 9, 13].

Епідеміологія

Поширеність НД, як було показано на московської популяції, становить 0,004%, що повністю можна порівняти з даними зарубіжних джерел (0,004-0,01%) [5, 21, 23]. Відзначається світова тенденція до зростання поширеності НД, зокрема за рахунок його центральної форми, що пов'язують з підвищенням числа оперативних втручань, що проводяться на головному мозку, а також кількості черепно-мозкових травм, при яких випадки розвитку НД складають до 30% [12, 17 , 20]. Вважається, що НД однаково часто страждають як жінки, так і чоловіки, але, за даними ФДМ «Ендокринологічний науковий центр» (ЕНЦ), співвідношення захворюваності жінок і чоловіків становить 2,2: 1. Пік захворюваності припадає на другу-третю декади життя [ 1, 2, 9].

Патогенез і клінічна симптоматика

Виділяють кілька розрізняються по патогенезу типів НД, які представлені в табл. 1.

При НД, за винятком первинної полидипсии, абсолютна (відсутність / зниження гормону в крові) або відносна (резистентність до дії гормону) недостатність АВП проявляється зниженням реабсорбції води в нирках і виділенням великої кількості неконцентрированной сечі, що призводить до дегідратації (дефіциту внутрішньоклітинної та внутрішньосудинної рідини ), розвитку гіперосмоляльності плазми, активації осморецепторов гіпоталамуса і виникнення спраги [10, 16, 24, 25].

Основні симптоми НД [1]:

- спрага (полідипсія; кількість рідини, що випивається коливається від 3 до 20 л);

- рясне, прискорене сечовипускання (поліурія), нічне сечовипускання (ніктурія);

- загальна дегідратація (сухість шкіри і слизових оболонок, зменшення слюноі потовиділення; при неадекватності заповнення втрат рідини настає різко виражена дегідратація, що виявляється загальною слабкістю, головним болем, нудотою, блювотою, лихоманкою, судомами, тахікардією, згущенням крові, колаптоїдний станами або психомоторними збудженнями) ;

- шлунково-кишкові прояви (постійне перевантаження водою призводить до розтягування шлунка, зниження секреторної функції шлунково-кишкового тракту, запорів).

При первинній полидипсии не виявляється будь-якого дефіциту секреції або дії АВП [23]. Причинами захворювання, як правило, служать зниження порога чутливості центру спраги, коли пацієнт відчуває спрагу при абсолютно нормальною або навіть зниженою концентрації електролітів / осмоляльности крові, а також надлишковий прийом рідини внаслідок компульсивного (маніакального) бажання пити, що може спостерігатися при маніфестації різних психічних захворювань . Обсяг циркулюючої рідини в організмі у таких пацієнтів підвищений, тому для клінічної картини не характерно наявність симптомів дегідратації - навпаки, пацієнти можуть пред'являти скарги на пітливість або слинотеча. Розведення крові проявляється зниженням рівнів електролітів / осмоляльности, що призводить до фізіологічного блоку синтезу і секреції АВП і, таким чином, до водного діурезу, метою якого є виведення зайвої води, що надійшла в організм [4, 6, 18, 22, 26].

Диференціальна діагностика

У клінічній практиці, як правило, доводиться проводити диференційну діагностику між трьома основними типами НД: центральним НД, нирковим НД і первинної полидипсией, поділ яких вкрай важливо для призначення патогенетичного лікування, попередження потенційно небезпечних побічних ефектів неправомірно призначеного лікування та для подальшого спрямованого пошуку причин захворювання (табл. 2) [2].

У ФДМ ЕНЦ розроблений діагностичний алгоритм захворювання. Диференціальна діагностика НД базується на чотирьох основних етапах: на першому підтверджується гипотоническая поліурія у пацієнтів з синдромом поліурії - полидипсии, на другому виключаються найбільш поширені причини нефрогенного НД (цукровий діабет, гіперкальціємія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, хронічна ниркова недостатність, сечова інфекція та ін.) , на третьому проводяться проба з сухоеденіем і тест з десмопресином для виключення первинної полидипсии і нефрогенного НД відповідно, на четвертому ведетс активний пошук причин, наприклад при підтвердженні центрального НД здійснюється МРТ-дослідження головного мозку [2, 22, 23] (рис. 1).

Вимірювання осмотической концентрації крові і сечі при проведенні диференціальної діагностики НД має першорядне значення, так як саме цей показник впливає на секрецію АВП через осморецептори гіпоталамуса і є непрямим показником дії гормону на V2-рецептори нирок [14, 18]. У нормі осмоляльность крові становить 280-300 мОсм / кг, нічний або максимально концентрованої порції сечі - 600-1200 мОсм / кг. Визначення відносної щільності сечі менш специфічне для НД і має деякі обмеження, такі як неможливість вимірювання цього показника в крові, виражена залежність результату від присутності клітинних і неклітинних елементів (клітин крові, епітелію, бактерій та ін.) І помилки діагностики [23, 24] . Як було показано в дослідженнях, що проводилися в ФГУ ЕНЦ, визначення відносної щільності сечі для діагностики НД пов'язане з гіпердіагностикою захворювання більш ніж у 15% пацієнтів і неправомірним призначенням десмопрессина.

Осмотична концентрація може вимірюватися спеціальним приладом - осмометром - по зниженню точки замерзання рідини або розраховуватися за формулою з показників біохімічного аналізу, яка має наступний вигляд: Осмолярность = 2 × × [Na (ммоль / л) + К (ммоль / л)] + глюкоза (ммоль / л) + + сечовина (ммоль / л) + 0,03 × загальний білок (г / л).

лікування

Історія лікування центрального НД бере свій початок з 1912 р, з першого застосування при цьому захворюванні витяжки задньої долі гіпофіза. У 1954 році американський біохімік Vincent du Vigneaud описав структуру і синтезував АВП, роком пізніше за ці успіхи йому була присуджена Нобелівська премія. Препарати синтетичного АВП володіли тими ж недоліками, що і ендогенний АВП, - дуже низькою ефективністю і малою тривалістю дії, частими побічними явищами при інтраназальному застосуванні. Танат АВП (пітрессін), максимальна тривалість дії якого становила 5-6 днів, в той час вважався найбільш ефективним. Причинами обмеження його застосування були хворобливість внутрішньом'язових ін'єкцій, розвиток абсцесів у місці введення, часті епізоди передозування препарату. Переломним моментом стала поява в 1974 р десмопрессина - синтетичного аналога природного АВП, специфічного агоністу V2-рецепторів, позбавленого судинозвужувальний активності і володіє більш вираженим і тривалим антидиуретическим ефектом [3, 19].

За останні 30 років в замісної терапії центрального НД застосовувався десмопрессин в краплях для інтраназального введення (адіуретін). В даний час в Росії є дві форми десмопресину: таблетки Мінірин (Ferring, Швеція) і спрей назальний дозований пресайнекс (Mipharm, Італія).

При центральному НД призначається терапія десмопресином в початковій дозі 0,1 мг 2-3 рази на добу всередину за 30-40 хвилин до або через 2 години після їжі або 10 мкг 2 рази на добу інтраназально. Як було показано при обстеженні пацієнтів, які отримують постійну терапію десмопресином, в ФГУ ЕНЦ, середні добові дози препарату для лікування центрального НД варіюють від 0,1 до 1,6 мг всередину і від 10 до 40 мкг інтраназально, що обумовлено індивідуальною чутливістю до препарату і особливостями кишкового і назального всмоктування [4, 5, 22, 25]. Потреба в препараті часто не корелює з об'ємом випивається / виділеної рідини без лікування, індексом маси тіла або статтю пацієнта. Однак відзначено, що найменша потреба в препараті (0,1-0,2 мг / сут) характерна для пацієнтів з центральним НД післяопераційного і травматичного генезу, а найвища потреба (до 1,2-2,4 мг / сут в 5 6 прийомів) - для деяких пацієнтів з ідіопатичним варіантом центрального НД [5].

При використанні препарату всередину натщесерце Антидіуретичний активність настає протягом 1 години і триває від 7 до 12 годин. Інтраназальне застосування характеризується більш швидким початком дії - через 15-30 хвилин. Прийом препарату всередину з їжею знижує його біодоступність і, отже, вираженість і тривалість дії, тому при неможливості прийому натщесерце (що нерідко буває при кратності призначення більше 2 разів на добу в середині дня) можливий прийом під язик до повного розсмоктування. Розжовування або інше подрібнення таблетки не знижує ефективності препарату. При простудних або алергічних захворюваннях, що супроводжуються набряком слизової носа і неможливістю інтраназального застосування десмопресину, розпорошення препарату в порожнину рота в дозах, що перевищують інтраназальні в 1,5-2 рази, може допомогти компенсувати симптоми поліурії - полидипсии [11,23].

У разі необхідності зміни однієї форми десмопресину на іншу можна скористатися наступним орієнтовним перерахунком дози: клінічна ефективність 0,2 мг таблетованого десмопрессина дорівнює такої у 10 мкг інтраназального. На практиці таблетована форма більш зручна при невеликій (до 0,4 мг / добу) потреби пацієнта в препараті, так як таблетки випускаються в двох різних дозуваннях (0,1 і 0,2 мг) і при необхідності легко діляться на частини. Интраназальная форма буває практично незамінна у пацієнтів з високою потребою в препараті (більше 40 мкг / добу), які становлять приблизно 10-15% від усіх пацієнтів з центральним НД.

Основна мета лікування десмопресином - підбір мінімально ефективної дози препарату для купірування надлишкової спраги і поліурії. Не слід ставити за мету лікування обов'язкове підвищення відносної щільності сечі, особливо в кожній з проб аналізу сечі за Зимницьким, оскільки не у всіх пацієнтів з центральним НД на тлі клінічної компенсації захворювання досягаються нормальні показники концентраційної функції нирок (з урахуванням фізіологічної варіабельності концентрації сечі протягом дня , похилого віку, супутньої патології нирок і ін.) [14, 22, 23].

При лікуванні десмопресином необхідно інструктувати пацієнтів про правила питного режиму - рекомендувати їм пити тільки при жадобі, уникати прийому надлишкових обсягів рідини.

Запорука успіху лікування центрального НД полягає в адекватній чутливості центру спраги, порушення якої можуть супроводжувати і ускладнювати перебіг НД [5, 15, 18, 26]. При зміні функціонального стану центру спраги в сторону зниження порога чутливості, гіпердіпсіі, пацієнти схильні до розвитку такого ускладнення терапії десмопресином, як водна інтоксикація, що є потенційним жизнеугрожающим станом [8]. Таким пацієнтам рекомендується періодично пропускати прийоми препарату для виділення затриманого надлишку рідини або приймати рідину фіксовано [2, 6].

Стан Адипсия при центральному НД може проявлятися чергуванням епізодів гіпо гипернатриемии [2].

Ведення таких пацієнтів здійснюється при фіксованому щоденному обсязі споживання рідини або з рекомендаціями прийому рідини в обсязі виділеної сечі. Пацієнтам з порушенням відчуття спраги потрібен особливий динамічний контроль стану з щомісячним, а в деяких випадках і більше частим визначенням осмоляльности і концентрації натрію крові.

Особливої ​​уваги потребує лікування центрального НД після нейрохірургічних втручань або черепно-мозкових травм, оскільки до 75% випадків захворювання мають транзитор ве, а 3-5% - трифазне протягом (I фаза - 5 7 днів - центральний НД; II фаза - 7 10 днів - синдром неадекватної секреції АВП; III фаза - постійний центральний НД) [12, 17, 20]. Після операції на головному мозку або черепномозкової травми лікування десмопресином призначається за наявності симптомів НД (полидипсии, поліурії, гіпернатріємії, гіперосмоляльності крові) в дозі 0,05-0,1 мг 2-3 рази на добу. Кожні 1-3 дні оцінюється необхідність прийому препарату: пропускається чергова доза, контролюється відновлення симптомів НД. Через 3-4 тижні призначається постійна терапія в підібраній дозі. Такий підхід дозволяє уникнути можливих ускладнень лікування, пов'язаних з транзиторним або трифазним плином центрального НД, які проявляються водної інтоксикацією (гіпонатріємією, підвищенням артеріального тиску, набряками, слабкістю, зниженням рівня свідомості аж до коми). З огляду на високу ймовірність ремісії післяопераційного центрального НД, яка зазвичай припадає на 3-6-й місяць після операції, при виписці зі стаціонару пацієнта доцільно інструктувати про симптоми водної інтоксикації і заходи щодо її запобігання та лікування (рекомендувати зниження дози / скасування десмопрессина, в важких випадках - застосування фуросеміду) [8, 12, 17].

Будь-яких контрольованих досліджень щодо застосування десмопресину у вагітних жінок не проводилося. В даний час відомо про більш ніж 150 випадках використання десмопресину у вагітних без шкоди для жінки і плоду. Десмопрессин для матері в терапевтичних дозах трансплацентарний бар'єр не проходить. Репродуктивні дослідження на щурах і кроликах змін у плодів на фоні прийому препарату не виявили. Тому при настанні вагітності у пацієнтки з центральним НД лікування препаратом продовжують в необхідних дозах, які практично не потребують корекції [22, 23]. НД при вагітності нерідко виділяють як окремий тип НД - гестагенний (табл. 1). Діагностика і лікування гестагенного НД не відрізняються від таких при центральному НД. Причиною захворювання є руйнування ендогенного АВП активними ферментами плаценти - вазопрессіназамі [8, 22, 23]. Рівень АВП в крові пацієнтів знижений. Поліурія починається зазвичай в III триместрі, а після пологів спонтанно зникає. Полі-Урія не реагує на екзогенний АВП, але піддається лікуванню десмопресином [1, 8].

Лікування ніркового НД при первінній форме захворювання проводитися с помощью тіазідніхдіуретіків и нестероїдніх протізапальніх ЗАСОБІВ (НПЗЗ). Дані лікування НЕ є патогенетичним, но дозволяє Зменшити ОБСЯГИ добової сечі и Спрага у більшості пацієнтів. На жаль,! Застосування ціх препаратів не так ефективна, як терапія десмопресину при центральному НД, и ОБСЯГИ діурезу Рідко зніжується більш чем на 50% від его початкових значень. Багато питань викликає також безпеку такої терапії, оскільки і тіазидні діуретики, і препарати групи НПЗЗ при тривалої терапії мають ряд серйозних побічних ефектів [23]. Застосовуються гидрохлортиазид в дозах 25-50 мг / сут, ібупрофен - 600-800 мг / сут, індометацин - 25-75 мг / сут. При придбаному нефрогенном НД в обов'язковому порядку проводиться лікування супутнього захворювання (гиперпаратиреоза, гіпокаліємії та ін.) [2, 14].

Лікування часткових / легких форм НД (з об'ємом сечі менше 4 л на добу) може проводитися без медикаментозної терапії - призначенням споживання достатніх кількостей рідини для задоволення спраги [14].

Лікування первинної полидипсии. При психогенної полідипсія в частині випадків відбувається «одужання» після пояснення пацієнтові причини його захворювання або наочної демонстрації концентрації сечі при обмеженні прийому рідини в ході диференціальної діагностики. У деяких пацієнтів ефективним буває призначення карбамазепіну в дозі 200-400 мг / сут - полегшення спраги може спостерігатися не відразу, а розвиватися поступово протягом місяця, при відсутності позитивного впливу препарату більше 1-2 місяців продовження його прийому не рекомендовано [8]. Одним з підходів до лікування первинної полидипсии може бути застосування десмопресину в переривчастому режимі, тобто з обов'язковим пропуском чергової дози (від щоденного до декількох раз на тиждень). Це дозволяє скоротити обсяг виділеної сечі і нівелювати прояви спраги. Але слід зазначити, що така терапія підійде тільки тим пацієнтам з первинної полидипсией, які можуть відчувати почуття насичення рідиною, у інших пацієнтів неминучим буде розвиток водної інтоксикації на тлі прийому десмопресину. У деяких випадках можуть виявитися неефективними як психотерапія, так і застосування психотропних препаратів [14, 23, 25].

Висновок

Таким чином, в лекції представлені останні дані про стан проблеми нецукрового діабету в даний час: епідеміологія, класифікація, патогенез, клінічна симптоматика, диференціальна діагностика, а також детально обговорюються сучасні підходи до лікування нецукрового діабету.

література

1. Дзеранова Л.К., Назарова Е.А. Мінірин в лікуванні нецукрового діабету // Російський медичний журнал: Ендокринологія. - 2005. - Т. 13. - № 28 (252). - С. 1961-1965.

2. Дзеранова Л.К., Пігарова Е.А. Нецукровий діабет // Ендокринологія: національне керівництво / За ред. І.І. Дєдова, Г.А. Мельниченко. - М .: ГЕОТАР-Медіа, 2008. - С. 673-677.

3. Дзеранова Л.К., Пігарова Е.А. Центральний нецукровий діабет: сучасні аспекти діагностики і лікування // Лікуючий лікар. -2006. - № 10. - С. 42-47.

4. Мельниченко Г.А., Петеркова В.А., Фофанова О.В. Діагностика та лікування нецукрового діабету: Метод. рекомендації. - М., 2003. - 26 с.

5. Пігарова Е.А. Центральний нецукровий діабет: патогенетичні та прогностичні аспекти, диференціальна діагностика: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2009. -203 с.

6. Пігарова Е.А., Дзеранова Л.К., Рожінская Л.Я. Клінічний випадок центрального нецукрового діабету, ускладненого патологією центру спраги // Ожиріння і метаболізм. - 2008. -№ 3 (16). - С. 28-31.

7. Ball SG, Baylis PH Vasopressin, diabetes, and syndrome of inappropriate antidiuresis // Endocrinology, 5th ed. / Ed. by LJ De-Groot and JL Jameson. - Philadelphia: Saunders, 2006. - 2. -1324-1367.

8. Baylis PH Posterior pituitary // Comprehensive Endocrinology, Revised Series / Ed. by Hiroo. - Imura Raven Press; 2 Sub. edition, 1994. - 41-85.

9. Bichet DG Chapter 7: The posterior pituitary // The pituitary, 2nd ed. / Ed. by S. Melmed. - Wiley-Blackwell, 2002. - 747 s.

10. Ghirardello S. et al. Current perspective on the pathogenesis of central diabetes insipidus // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2005. - 18 (7). -631-645.

11. Sheehan JM et al. DDAVP use in patients undergoing transsphenoidal surgery for pituitary adenomas // Acta Neurochir. (Wien.). - 2006. -148 (3). - 287-291.

12. Adams JR et al. Disorders of water metabolism following transsphenoidal pituitary surgery: a single institution's experience // Pituitary. - 2006. -9 (2). - 93-99.

13. Fenton RA, Moeller HB Recent discoveries in vasopressin-regulated aquaporin-2 trafficking // Progress in Brain Research. - Amsterdam; NewYork: BV Elsevier, 2008. - Vol. 170. - 571-579.

14. Goodfriend TL, Friedman AL, Shenker Y. Chapter 133: Hormonal regulation of electrolyte and water metabolism // Endocrinology, 5th ed. / Ed. by LJ DeGroot and JL Jameson. - Philadelphia: Saunders, 2006. - 2. - 1324-1367.

15. Hawkins RC Age and gender as risk factors for hyponatremia and hypernatremia // Clin. Chim. Acta. - 2003. - 337 (1-2). - 169-172.

16. Lin M., Liu SJ, Lim IT Disorders of water imbalance // Emerg. Med. Clin. North. Am. -2005. - 23 (3). - 749-770.

17. Loh JA, Verbalis JG Diabetes insipidus as a complication after pituitary surgery // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. - 2007. - 3 (6). - 489-494.

18. McKinley MJ, Johnson AK The physiological regulation of thirst and fluid intake // News Physiol. Sci. - 2004. - 19. - 1-6.

19. Manning M. et al. Peptide and nonpeptde agonists and antagonists for the vasopressin and oxytocin V1a, V1b, V2 and OT receptors: research tools and potential therapeutic agents // Progress in Brain Research. - Amsterdam; New York: BV Elsevier, 2008. - Vol. 170. - 473-512.

20. Dumont AS et al. Postoperative care following pituitary surgery // J. Intensive Care Med. -2005 May - Jun. - 20 (3). - 127-140.

21. Prevalence and incidence for diabetes insipidus. US Census Bureau, International Data Base, 2004, http: //www.wrongdiagno- sis.com/d/diabetes_insipidus/stats-country.htm (ac-cessed on 01.10.2008).

22. Robertson GL Disorders of Neurohypophysis // Harrison's Principles of Internal. Medicine / Е d. by E. Braunwald, AS Fauci, DL Kasper, SL Hauser, DL Longo and JL Jameson. - New York: McGraw-Hill, 2005. - 2097-2101.

23. Robinson AG, Verbalis JG Posterior pituitary // Ch. 9 in William's textbook of endocrinology, 11th ed. - Saunders, 2008. - 2. - 263-273.

24. Saladin KS Anatomy & Physiology: The Unity of Form and Function (3nd edition). - McGraw-Hill Science / Engineering / Math, 2003. -635-677.

25. Goldman MB et al. The influence of polydipsia on water excretion in hyponatremic, polydipsic, schizophrenic patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. - 81 (4). - 1465-1470.

26. Verbalis JG How does the brain sense osmolality? // J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. -18 (12). - 3056-3059.