У статті надано огляд зарубіжних літературних джерел, в яких представлені дані клінічних досліджень ефективності схем лікування Омалізумаб різних форм хронічної кропив'янки. Були отримані позитивні результати застосування омалізумабу у пацієнтів з хронічною рецидивуючою кропив'янкою в якості монотерапії, а також у поєднанні з антигістамінними препаратами другого покоління. Подальших уточнень вимагає перелік показань до застосування омалізумабу у таких пацієнтів, а також рекомендації по кратності введення препарату і тривалості терапії. 
Таблиця. Результати досліджень терапії Омалізумаб хворих з різними формами кропив'янки
Вступ
Хронічну кропив'янку (ХК) називають стан, при якому щодня або, принаймні, двічі в тиждень протягом більше 6 тижнів відбувається висипання пухирів, які зберігаються на протязі не більше 24 годин. Поширеність ХК становить від 0,1 до 0,5% в популяції. Тривалість захворювання в середньому дорівнює 3-5 років. У 50% з тих, хто переніс захворювання, може знову виникнути загострення, навіть після тривалої ремісії.
Ведення пацієнтів з діагнозом ХК представляє серйозну проблему для лікарів будь-якого профілю. З одного боку, недостатнє інформування лікарів загальної практики і вузьких фахівців про причини і особливості перебігу даного захворювання нерідко призводить до помилок в терапії і, як наслідок, різкого зниження комплаентности пацієнтів. З іншого боку, ХК знижує якість життя хворого через появу у нього вираженого свербежу, косметичних проблем, а також з причини порушення сну і соціальної ізоляції. Відбувається виражена невротизація хворого, що ускладнює перебіг захворювання і підвищує недовіру до лікарів. При лікуванні кропив'янки перед пацієнтом необхідно ставити реалістичні цілі, які необов'язково повинні включати повне усунення симптомів хвороби, так як це не завжди можна досягти. Основним завданням лікаря при веденні хворих з ХК стає виявлення фактора або факторів, що провокують захворювання, і їх усунення. Лікар повинен надати пацієнтові доступну інформацію про характер і тривалості захворювання, можливі ускладнення в діагностиці та лікуванні, малу ймовірність атопічний природи захворювання, про відсутність жизнеугрожающих станів при ХК і малу ймовірність розвитку жизнеугрожающих станів при ангіоотек (АТ) (крім АТ гортані). Достатня інформування призводить до встановлення контакту між лікарем і пацієнтом і сприяє підвищенню ефективності лікування. Тривалість лікування ХК може становити від 3 до 7 років і вимагає тривалої, частіше безперервної терапії. Внаслідок вищесказаного весь комплекс медичної допомоги повинен бути спрямований на досягнення ступеня контролю захворювання, яка дозволяє пацієнтові щодо комфортно жити і бути соціально активним, незважаючи на поодинокі уртикарний висипання.
Єдиної загальноприйнятої класифікації ГК не існує. Виділяють основні групи клінічних станів, що супроводжуються появою уртикарії і об'єднаних подібними патогенетичними механізмами: звичайна кропив'янка (спонтанна), фізична кропив'янка, контактна кропив'янка, ізольований АТ, уртикарний васкуліт, рідкісні аутовоспалітельние синдроми. У одного пацієнта можуть співіснувати два і більше видів кропив'янки, наприклад звичайна (спонтанна) і дермографическая кропив'янка.
За характером перебігу розрізняють хронічну безперервну кропив'янку, для якої характерно постійне «оновлення» уртикарії, і хронічну рецидивуючу кропив'янку, що протікає у вигляді загострень, що чергуються зі світлими проміжками, що тривають декілька днів. Діагностика не викликає ускладнень при наявності первинного морфологічного елемента - пухиря. Пухир є локальний набряк сосочкового шару дерми і характеризується:
- обмеженим набряком шкіри, різноманітними формами і розмірами (оточений зоною гіперемії), виникненням на будь-якій ділянці шкіри;
- шкірним свербінням (в більшості випадків);
- швидким виникненням і повним дозволом в період до ≤ 24 годин (від декількох хвилин до декількох годин) без формування вторинних елементів.
Формування пухирів при ХК відбувається внаслідок небажаної активації опасистих клітин шкіри, що призводить до вивільнення гістаміну та інших медіаторів, причому останні викликають підвищення проникності судин шкіри, а також гіперемію і свербіж. Провідна роль в патофизиологическом механізмі ХК належить гістаміну, який міститься в гранулах тучних клітин і вивільняється в результаті їх дегрануляції. Зміни в шкірі відзначаються не тільки в області уртикарний елементів, але і на ділянках, зовні інтактних: підвищена активність адгезивних молекул, цитокінів, збільшено кількість мастоцитів, виявляються периваскулярні інфільтрати, що складаються з нейтрофілів, еозинофілів, макрофагів і Т-лімфоцитів [1].
Етіологія і патогенез хронічної кропив'янки
Етіологія кропив'янки не до кінця зрозуміла. За різними даними, до 80% пацієнтів ставиться діагноз «ідіопатична кропив'янка». На сьогоднішній день дане визначення рідко зустрічається в літературі, поступившись місцем поняттю «звичайна», або «спонтанна», кропив'янка. Звичайною (спонтанної) вважається кропив'янка, що характеризується класичними клінічними ознаками кропив'янки і розвивається без зовнішніх стимулів і інших причин. За даними літератури, в 30-50% випадків хронічна спонтанна кропив'янка (ХСК) набуває аутоімунний характер перебігу. Існує гіпотеза, що причиною активації огрядних клітин при хронічній аутоімунної кропивниці (ХАК) є функціональні аутоантитіла до високоафінними IgE-рецепторів або до IgE-антитіл, пов'язаних з рецептором. Основною властивістю аутоантитіл при ХАК є їх здатність викликати дегрануляцію базофілів периферичної крові і огрядних клітин шкіри. Причина ж формування аутоантитіл до сих пір залишається спірним питанням. Багато авторів вважають аутоіммунну кропив'янку синдромних захворюванням, в структуру якого крім кропив'янки входять інші аутоімунні захворювання. Відомо, наприклад, поєднання кропив'янки з такими аутоімунними захворюваннями, такими як системний червоний вовчак, дерматоміозит, склеродермія. Але за даними останніх досліджень, з ХК найчастіше асоціюють аутоімунний тиреоїдит. Роль патології щитовидної залози у патогенезі ХАК підтверджується даними про більш високої частоті аутоімунного тиреоїдиту у хворих з даною нозологій. Підтвердженням цьому зв'язку також служить виявлення високих рівнів антитіл до тиреоїдної пероксидази (анти-ТПО) і антитіл до тиреоглобуліну (анти-ТГ) у більшості хворих з ХК. Однак є поодинокі дослідження, які ставлять під сумнів зв'язок ХАК з аутоімунний тиреоїдит.
Пацієнти з ХАК схильні до більш важкого і тривалого перебігу захворювання, а також погано сприйнятливі до стандартних методів терапії. Проте клінічні симптоми у хворих на ХК, незалежно від участі аутоімунних механізмів, однакові. Виявлення аутоімунної кропив'янки є вкрай важливим фактором для визначення тактики ведення пацієнтів з ХК. Скринінговим методом виявлення аутоиммунной кропивниці є постановка шкірного тесту з аутологічної сироваткою. Позитивна проба пояснюється активацією тучних клітин шкіри під впливом антитіл високоафінного IgE-рецептора (анти-Fc-Епсілон-R1-альфа) або анти-IgE-антитіл, які перебувають в сироватці крові хворих аутоиммунной кропивницею [1, 2].
Схеми терапії Омалізумаб
Підбір терапії при ХСК є надзвичайно складним завданням. На вибір методу лікування впливає багато факторів, включаючи ліцензійний статус ліків, їх безпеку, клінічну картину і тяжкість захворювання [3]. Лікування кропив'янки легкого та середнього ступеня тяжкості, як правило, обмежується постійним прийомом неседативних антигістамінних препаратів. Основними методами лікування, що індукують ремісію у хворих з аутоиммунной кропивницею, є внутрішньовенне введення імуноглобуліну, застосування циклоспорину А іглюкокортикостероїдів. Однак ефективність більшості неліцензованих видів лікування не доведена через відсутність достатньої кількості клінічних досліджень [3].
Одним з нових підходів в лікуванні ХСК, в тому числі її аутоімунної форми, безумовно мають терапевтичний потенціал, є застосування моноклональних антитіл. Зокрема, було проведено ряд досліджень щодо застосування анти-IgE-терапії Омалізумаб для лікування ХСК. До кінця 2011 р в літературі описано 59 випадків терапії Омалізумаб у хворих з різними формами кропив'янки: 5 - сонячна кропив'янка (СК); 2 - теплова кропив'янка (ТК); 2 - холодова кропив'янка (ХК); 2 - уповільнена кропив'янка від здавлення (ЗКС); 3 - дермографическая кропив'янка (ДК); 3 - холинергическая кропив'янка (ХЛК); 40 - хронічна ідіопатична кропив'янка (ХІК); 16 - хронічна аутоиммунная кропив'янка (ХАК). Крім того, 139 пацієнтів брали участь в двох рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях (табл.) [4-30]. У 2012 р дослідження даної проблеми було продовжено.
Омалізумаб є рекомбінантні гуманізовані моноклональні анти-IgE-антитіла, що використовуються в терапії пацієнтів з тяжкою персистуючою атопічною бронхіальною астмою, не контролюється за допомогою інгаляційних глюкокортикостероїдів. Незважаючи на те що активно проводяться дослідження ефективності даного препарату у пацієнтів з ХК, точний патогенез і механізм ефективності анти-IgE-терапії невідомі. Існують дві гіпотези механізму дії омалізумабу у хворих з ХСК. Згідно з першою гіпотезою, щільність рецепторів до IgE на поверхні тучних клітин і базофілів пропорційна рівню сироваткового IgE. Отже, зниження вільного, практично невизначуваного IgE має сприяти зменшенню кількості рецепторів до нього і, як наслідок, відсутності перехресної реакції IgG-антитіл до високоафінними рецепторів (Fc-Епсілон-R1). Клітинна активація і подальший запальний процес (активація комплементу, клітинна інфільтрація) повинні придушуватися, а значить, зменшуватися частота і тяжкість симптомів ХСК. Друга гіпотеза будується на тому, що під впливом анти-IgE знижується кількість Fc-Епсілон-R1, в результаті чого дегрануляції тучних клітин не відбувається. Це може бути незалежним механізмом дії, не пов'язаним із запобіганням перехресного реагування рецепторів на поверхні клітин. Не виключено, що обидва механізми можуть поєднуватися [29, 30].
Були проведені дослідження, які вказують на ефективність терапії Омалізумаб у пацієнтів з ХК, що мають клінічні симптоми даного захворювання, незважаючи на застосування антигістамінних препаратів. Є відомості про позитивні результати застосування анти-IgE-терапії у пацієнтів з хронічною рецидивуючою кропив'янкою, холінергічної, холодової, сонячної кропив'янкою. Найбільш часто рекомендується терапія Омалізумаб у хворих з супутніми аутоімунними захворюваннями. Однак у даний момент відсутні чіткі рекомендації по кратності введення препарату і тривалості терапії. За результатами досліджень виявлено, що підвищення рівня загального IgE не впливає на ХСК, в зв'язку з чим дози омалізумабу у пацієнтів з даним захворюванням можуть відрізнятися від використовуваних в терапії бронхіальної астми. Всі проведені дослідження вказують на низьку ефективність омалізумабу в дозі 75 мг, позитивний клінічний результат продемонстрували більш високі дози.
Проведено дослідження в групах пацієнтів з важкими формами кропив'янки, що мають позитивний тест з аутологічної сироваткою (аутосивороткой) і супутню аутоіммунну патологію.
C. Vestergaard і співавт. (2010) наводять дані успішної терапії Омалізумаб у двох пацієнтів з тяжкою кропив'янкою в режимі дозування 300 мг та 150 мг кожні 4 тижні [12].
При використанні омалізумабу в лікуванні хворих з ХК отриманий хороший ефект у малою терапевтичною групи. У дослідження включено 20 пацієнтів з позитивним тестом з аутосивороткой і тестом дегрануляции базофілів, що мають тривалий впертий перебіг кропив'янки не менше 6 тижнів. Терапія Омалізумаб проводилася протягом 16 тижнів з режимом дозування кожні 2 або 4 тижні. В результаті у 7 пацієнтів отримано хороший результат (повна відсутність симптомів); у 4 - задовільний (симптоми зменшилися, але не зникли повністю); 1 пацієнт не відповів на терапію [2].
У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-24-тижневому мультицентровом дослідженні X-CUISITE, присвяченому вивченню ефективності і безпеки терапії Омалізумаб у хворих з важкою ХК з наявністю аутоімунного тиреоїдиту, дозу омалізумабу і режим введення препарату підбирали, виходячи з ваги пацієнта і рівня загального IgE відповідно до європейськими рекомендаціями щодо лікування атопічної бронхіальної астми [29]. Пацієнти, які не відповідають за вагою або рівнем IgE даним критеріям, з дослідження виключалися. У дослідженні взяли участь 49 пацієнтів, з них 27 отримували терапію Омалізумаб, 22 - плацебо. Терапія (підшкірне введення препарату) проводилася кожні 2 або 4 тижні протягом 24 тижнів. У групі омалізумабу був отриманий достовірно кращий ефект щодо групи плацебо. Встановлено зв'язок кропив'янки з аутоімунною патологією. Так, було показано, що близько 1/3 пацієнтів з ХК мають позитивну реакцію з аутосивороткой. При цьому рівень загального IgE залишається нормальним або низьким. У пацієнтів визначається високий рівень аутоантитіл, в тому числі IgE-антитіл, що було продемонстровано на прикладі хворих з ХК, що мають позитивну реакцію з аутосивороткой, у яких визначався рівень антитіл до тиреопероксидази (ТПО). Відзначено підвищення рівня анти-IgG- і -IgE-антитіл до ТПО по відношенню до загальної популяції [31].
У більшої частини пацієнтів, які отримували терапію цим препаратом, кропив'янка поєднувалася з аутоімунний тиреоїдит, проте M. Diaz і співавт. [32] застосовували цей препарат у пацієнтів з іншим типом аутоімунного захворювання (цукровий діабет 1 типу) з позитивним ефектом і без побічних явищ. З 6 пацієнтів, які взяли участь в даному випробуванні, 5 продемонстрували позитивний результат терапії ХК. Дози препарату розраховувалися виходячи з досвіду його застосування в терапії бронхіальної астми.
У подвійному сліпому плацебо дослідженні MYSTIQUE вивчалася ефективність і безпеку омалізумабу у пацієнтів з ХК старше 12 років, у яких зберігалися симптоми, незважаючи на терапію стандартними дозами антигістамінних препаратів [29]. Пацієнти отримували омалізумаб в дозах 75, 300 і 600 мг. Дане дослідження показало ефективність терапії Омалізумаб в дозах 300 мг і 600 мг. Режим дозування склав 1 ін'єкцію кожні 4 тижні. Одночасно у пацієнтів зберігалася терапія антигістамінними препаратами другого покоління. В цілому у 28,6, 36,0 і 4,4% пацієнтів було зареєстровано повне зникнення симптомів кропив'янки після застосування одноразової дози 600, 300 і 75 мг омалізумабу відповідно, однак жоден з пацієнтів не досяг повної ремісії захворювання.
Більшість дослідників відзначають високу ефективність омалізумабу після застосування перших доз. P. Alba і співавт. [33] наводять приклад позитивного клінічного ефекту після першої ін'єкції омалізумабу у 3 пацієнтів і відмова від інших методів терапії через 16 тижнів. В даному дослідженні задіяні пацієнти з різним рівнем загального імуноглобуліну Е (IgE): у двох пацієнтів був зареєстрований високий рівень загального IgE і супутні атопические захворювання (алергічний риніт і бронхіальна астма), у одного пацієнта - нормальний рівень загального IgE (в анамнезі не було вказівок на наявність атопічних захворювань). Однак все спостережувані пацієнти продемонстрували позитивну відповідь на терапію. Режим дозування був проведений з розрахунку маси тіла хворого і рівня загального IgE.
Практично у всех дослідженнях доведено необходимость постійної підтрімуючої терапії Омалізумаб, так як Скасування препарату виробляти до Відновлення сімптомів захворювання. Однако подалі призначення даної терапії знову віявляється ефективного, что Було продемонструвати C. Ana и співавт. [34]. Було проліковано 7 пацієнтів з Важко формами Кропив'янка, Які Вимагаю супутньої терапії глюкокортікостероїдамі, циклоспорином, антігістаміннімі препаратами в максимальних дозах, монтелукастом. Всі пацієнті в групі отримувалася терапію Омалізумаб з урахуванням ваги и уровня Загальна IgE и позитивно відповілі на лікування данім препаратом, негативних НАСЛІДКІВ зареєстровано НЕ Було. Однак у 2 пацієнтів терапія була припинена, через 3 місяці стався рецидив захворювання, після чого введення омалізумабу продовжено з позитивним ефектом і без побічних дій. Імовірно, після виведення препарату з організму відбувається утворення нової генерації антитіл і відновлення симптомів кропив'янки.
Незважаючи на проведені дослідження, залишається відкритим питання про чіткі показання до застосування омалізумабу. У більшості випадків при застосуванні препарату пацієнти мають супутні аутоімунні захворювання (позитивний тест на антитіла до ТПО або позитивний результат тесту з аутоімунною сироваткою). Однак не всі пацієнти даної категорії досягають клінічного поліпшення на терапії Омалізумаб. P. Rodríguez і співавт. [35] проводили терапію Омалізумаб у пацієнтів з ХК і позитивним тестом з аутосивороткой в дозах, рекомендованих для терапії у хворих на бронхіальну астму. Ремісії захворювання досягли 5 пацієнтів, 1 продемонстрував значне зменшення тяжкості симптомів, 2 на терапію не відповіла. Негативних реакцій зареєстровано не було. Як критерій відбору пацієнтів для терапії Омалізумаб A. Rodríguez-Trabado і співавт. [36] пропонують крім тесту з аутосивороткой проводити тест активації базофілів, а також використовувати його в якості моніторингу ефективності терапії.
Ефективність та безпечність омалізумабу у 14 пацієнтів з ХІК була продемонстрована S. Büyüköztürk і співавт. [37]. Ними було відзначено значне поліпшення якості життя хворих після проведеної терапії як наслідок зменшення симптомів захворювання.
На сьогоднішній день зареєстровано невелику кількість пролікованих пацієнтів з формами фізичної кропив'янки, так що достовірно судити про ефективність при даному типі ГК не представляється можливим. Однак в даний час більшість дослідників повідомляють про позитивний ефект терапії Омалізумаб. Так, M. Metz і співавт. [23] призначена терапія 7 пацієнтам з формами фізичної кропив'янки (сонячна, дермографическая, холодова, теплова, уповільнена кропив'янка від здавлення). З числа пролікованих хворих неефективною терапія виявилася у 1 пацієнта, також у 1 хворого для досягнення ефекту виникла необхідність у збільшенні дози препарату.
K. Krause і співавт. [13] на клінічному прикладі показали ефективність застосування омалізумабу в терапії важкої форми дермографическая кропив'янки. Даний вид кропив'янки виникає при механічному подразненні шкіри (подряпина, тертя, погладжування) і істотно знижує якість життя хворого. У дослідженні використовувалася схема терапії 300 мг омалізумабу підшкірно кожні 2 тижні протягом 3 місяців. Клінічний ефект досягнутий на 4-му тижні терапії і зберігався протягом 4 тижнів після відміни. Аналогічні результати продемонстровані E. Iemoli і співавт. [20] з тим же режимом дозування препарату (300 мг кожні 2 тижні), однак ефект був досягнутий після першої ін'єкції, терапія проводилася протягом 6 місяців і при спробі відміни лікування симптоми поновилися також через 4 тижні.
Що стосується такої форми захворювання, як вібраційна кропив'янка, то, з огляду на рідкісний характер даного захворювання, немає достатнього досвіду в застосуванні омалізумабу у цій категорії хворих. A. Pressler і співавт. [38] зробили спробу лікування одного хворого за допомогою даного препарату, проте клінічного ефекту досягнуто не було. Про разі неефективної терапії Омалізумаб сонячної кропив'янки повідомили також G. Duchini і співавт. [26].
M. Rodríguez-Rodríguez і співавт. [39] наводять приклад успішного застосування омалізумабу у пацієнтки з ХК від здавлення (одноразова доза препарату склала 300 мг), що дозволив скасувати базисну терапію системними глюкокортикостероїдами. Однак в тому ж дослідженні повідомляється, що ремісія зберігалася лише протягом 2 місяців після відміни терапії.
В результаті проведених досліджень омалізумаб продемонстрував хороший профіль безпеки. Серед відзначених у процесі застосування даної терапії негативних явищ слід назвати анафілаксію, в тому числі бронхоспазм, кропивницю, ангиоотек глотки або мови. Анафілаксія розвивалася як після застосування перших доз, так і після річної терапії. Були також зареєстровані шокові реакції. Частота їх була значно нижче, ніж частота анафілаксії, але розвиток також відбувалося як після введення перших доз, так і після тривалого застосування препарату.
Застосування омалізумабу у хворих з ХК рекомендовано EAACI / GA2LEN / EDF / WAO guideline: management of urticaria 2009 як додаткова схема лікування хронічної рецидивуючої кропив'янки в поєднанні з антигістамінними препаратами другого покоління при неефективності інших схем терапії [40]. На даний момент ведуться додаткові дослідження з метою уточнення показань і режиму дозування омалізумабу для подальшої можливої реєстрації препарату до застосування у хворих на ХК, в тому числі в Російській Федерації.
У 30-50% випадків хронічна спонтанна кропив'янка набуває аутоімунний характер перебігу. Існує гіпотеза, що причиною активації огрядних клітин при хронічній аутоімунної кропивниці є функціональні аутоантитіла до високоафінними IgE-рецепторів або до IgE-антитіл, пов'язаних з рецептором.
