Метаболічний синдром є одним з найпоширеніших у світі патологічних станів. Поширеність його серед дорослого населення в різних регіонах світу становить від 10% (промислово розвинені країни) до 34% (США). В середньому метаболічний синдром присутній у чверті дорослого населення земної кулі.
Перш за все потрібно розуміти, що саме мається на увазі під терміном метаболічний синдром. Це комплекс взаємопов'язаних порушень вуглеводного і ліпідного обміну, а також порушень регуляції артеріального тиску і функцій ендотелію, обумовлений зниженням чутливості тканин до інсуліну.
У сучасному варіанті метаболічний синдром розуміють як наявність хоча б двох з п'яти перерахованих факторів: _ резистентність до інсуліну зі зниженою толерантністю до вуглеводів і гиперинсулинемией; дісліпопротеідемія з гіпертрігліцірідоміей і зниженим рівнем холестерину ліпопротеїдів високої щільності; схильність до тромбоутворення і підвищення в плазмі крові рівня інгібітора активатора плазміногену; артеріальна гіпертензія на тлі підвищеної активності симпатичної нервової системи; генерализованное ожиріння з підвищеною секрецією вільних жирних кислот в портальну вену. У дерматології метаболічний синдром має велике значення.
Його наявність вносить суттєві корективи в стандартні алгоритми лікування, оскільки відзначаються значні зміни в гомеостазі шкіри, що призводить до хронізації і рецидивуючого перебігу неспецифічних інфекційних процесів в шкірі, а відповідно вимагає превентивної терапії.
Зазначені зміни в гомеостазі шкіри головним чином полягають у зміні кількісного і якісного складу поту, імуносупресії і патологічних процесах в судинних сплетеннях шкіри. Кількісний склад поту змінюється і виникає гіпергідроз за рахунок підвищеної ваги і полінейропатії з підвищеною активністю симпатичної нервової системи. Якісні зміни полягають в різкому підвищенні вмісту глюкози в хімічному складі поту, що созда- ет оптимальну живильне середовище для розвитку багатьох патологічних мікроорганізмів.
Механізм імуносупресії при метаболічному синдромі і цукровому діабеті полягає в істотному пригніченні фагоцитарної функції поліморфноядерних лейкоцитів. При високих концентраціях глюкози в середовищі поліморфноядерні лейкоцити набувають сферичну форму і в істотній мірі втрачають здатність формувати псевдоподии. Як наслідок - зменшення ймовірності контакту фагоцитів з антигеном.
Таким чином, послаблюється здатність лейкоцитів до фагоцитозу і, відповідно, ефективність неспецифічної ланки імунітету шкіри. Поразка судин шкіри при метаболічному синдромі також відбувається за рахунок гіперглікемії. На цьому тлі глюкоза починає активно проникати в судинну стінку.
Це призводить до ураження ендотелію і підвищення її проникності. У стінці накопичуються продукти обміну глюкози, а саме сорбітол і фруктоза. Вони осмотически пов'язують рідина і, як наслідок, судинна стінка набрякає і потовщується, що відповідно зменшує просвіт судин.
Крім цього уражену ендотелій в підвищеній кількості синтезує фактори згортання крові.
Це призводить до тромбозу і ще більшого уповільнення кровообігу. Внаслідок зазначених змін виникає додаткова иммуносупрессия шкірних покривів і організму в цілому. Всі наведені вище фактори сприяють змінам усталеного співвідношення мікрофлори шкіри і збільшення чисельності патологічних мікроорганізмів.
В першу чергу збільшується кількість грибкової мікрофлори, так як зазначені зміни в гомеостазі шкіри при метаболічному синдромі (зниження імунної реактивності, гіпергідроз і підвищення рівня глюкози в поті) є ідеальними саме для цього виду мікро- організмів. Поширеність мікозів в світі за даними ВООЗ досягає 20%.
Однозначні дані про поширеність мікозів у пацієнтів з метаболічним синдромом або на цукровий діабет відсутні. Статистика, що повідомляється вітчизняними авторами, коливається від 21,4% до 44,3%. При культуральному дослідженні у таких пацієнтів найбільш часто висіваються Candida albicans, Corinebacterium minutissimus, Epidermophyton floccosum і Trichophyton rubrum. Серед особливостей зазначених інфекцій слід відзначити хронічний рецидивуючий перебіг, що вимагає корекції першопричин у вигляді метаболічного синдрому, і типову локалізацію ураження в великих складках. Більше половини випадків ураження микотической інфекцією на тлі метаболічного синдрому проявляється саме поразкою великих складок.
Це пов'язано з гіпергідрозом і збільшенням розміру великих складок внаслідок ожиріння. Саме велика поширеність цього особливого стану сприяла розробці новітніх алгоритмів лікування та профілактики. При цьому слід зазначити, що системна протигрибкова терапія в даному випадку вкрай небажана. Крім впливу на гомеостаз шкіри метаболічний синдром, зрозуміло, має виражену вплив на системний метаболізм. В першу чергу страждає ліпідний обмін на тлі ураження печінки.
Це відбувається за рахунок гіперсекреції печінкою ліпопротеїдів низької щільності, що призводить до гипертриглицеридемии. Внаслідок впливу тригліцеридів розвивається стеатоз печінки. Це призводить до збільшення кількості специфічних макрофагів печінки - клітин Купфера. Активація клітин Купфера призводить до передачі сигналу на Toll-like рецептори, які в свою чергу, стимулюють продукцію прозапальних цитокінів. Головним чином, це фактор некрозу пухлин α (TNF-α) і інтерлейкін 6 (IL-6), які ініціюють запалення. При цьому запускається каскад запального печінкового ядерного фактора (NF-kB), що і призводить до ослаблення реакції печінки на інсулін. NF-kB є дімерная транскрипційним фактором, який контролює експресію генів, що беруть участь в запаленні. Рівень NF-kB контролюється інгібіторами запального печінкового ядерного фактора (IkB). TNF-α транзиторно активує IkB-киназу, яка фосфорилирует IkB і викликає де- градацію даного інгібітора. Цей процес підвищує рівень NF-kB, який, в свою чергу, підвищує ви- робітку TNF-α і замикає порочне коло.
Таким чином забезпечується підтримання хронічного запального процесу в печінці при метаболічному синдромі. Крім цього є ураження нирок внаслідок гіперглікемії. Механізм ураження судин нирок абсолютно ідентичний вище ізложен- ному механізму ураження судин шкіри. Але в нирках наведені вище фактори (набряк судинної стінки, на- рушення згортання крові і уповільнення кровотоку) призводять до гіпоксії і активації фібробластів. Вони синтезують сполучну тканину і викликають склерозування судин. В результаті, при відсутності корекції метаболічного синдрому поступово розвивається ниркова недостатність.
Наведені вище чинники дозволяють зрозуміти механізм і причини протипоказань до використання системної протигрибкової терапії при метаболічному синдромі. Тому виникає питання вибору засобів адекватної топічної терапії. На українському ринку представлена велика кількість антімікотіков широкого спектра дії, тому головне питання полягає у виборі топічній форми препарату. Оскільки в даному випадку ста- вилася завдання розробки алгоритмів лікування саме мікозів великих складок, було прийнято рішення використовувати для дослідження антимикотик на спиртовій основі. Етиловий спирт має здатність до дегрануляції білків, що містяться в складі поту апокрінових потових залоз і є живильним середовищем для патологічних мікроорганізмів.
Також він знижує рівень гідратації тканин і звужує вивідні протоки потових залоз, таким чином послаблюючи прояв гіпергідрозу. Тому, на нашу думку, спиртові розчини є оптимальними для нанесення на ділянки шкіри з підвищеною пітливістю.
Нами була проведена науково-практична робота, спрямована на досягнення наступних цілей:
1. Встановлення якісного складу патогенної грибкової флори в осередках ураження при мікозах великих складок на тлі метаболічного синдрому.
2. Визначення ступеня ефективності проактивного терапії для лікування хронічно-рецидивуючих микотических процесів.
3. Визначення рівня комфортності застосування спиртових розчинів в терапії мікозів великих складок.
Оскільки командою було прийнято рішення використовувати в дослідженні в якості лікарського засобу препарат на спиртовій основі, був проведений аналіз українського фармацевтичного ринку.
За результатами цього аналізу встановлено, що в даний час на українському фармацевтичному ринку у вигляді спиртових розчинів представлені тільки дві речовини - це класичний тербинафин і, відносно не поширений, бифоназол. Тербінафін є дуже поширеним і застосовуваним в нашій країні протягом багатьох років речовиною, в результаті чого, велика кількість мікроорганізмів в даний час виробили помірну резистентність до цієї речовини.
Тому було вибрано іншу речовину - бифоназол. На даний момент єдиним препаратом, що містить бифоназол на спиртовій основі, є препарат компанії Dermapharm AG® - Біфон Скін. Крім того, діюча речовина бифоназол володіє ще одним додатковим перевагою - достатність одноразового нанесення на добу, що безумовно зручно для пацієнта. На наш запит компанія Dermapharm AG® погодилася представити необхідний для дослідження обсяг препарату.
Робота проводилася на базі Закарпатського обласного клінічного шкірно-венерологічного диспансеру і медичного центру «Асклепій» в м.Ужгород. Загальна кількість людей, залучених до дослідження, становило 34 пацієнта віком від 28 до 64 років. У всіх досліджуваних хворих спостерігалася надлишкова маса тіла. У 19 з 34 хворих, на момент звернення вже був поставлений діагноз - цукровий діабет II типу. Іншим 14 пацієнтам було запропоновано пройти тест із застосуванням глюкометра. У 7 пацієнтів була гіперглікемія. Тривалість рецидивирования захворювання у більшості хворих становила від 4 місяців до 2 років. Практично всі, хто звернувся пацієнти страждали хронічно-рецидивуючими формами мікозів. У частини пацієнтів спостерігалися первинні еритематозні вогнища і попрілості в великих складках, які є провісниками загострення микотического процесу. Згідно з розробленим алгоритмом дослідження для кожного пацієнта крім лабораторного підтвердження діагнозу мікозу була проведена культуральная діагностика з визначенням якісного складу микотической інфекції.
За результатами культуральної діагностики у пацієнтів з метаболічним синдромом було встановлено превалювання кандидозной мікрофлори по відношенню до типових дерматофітів. Загальна кількість уражених грибками роду Candida становило 22 пацієнта. У багатьох пацієнтів крім Candida spp. з осередків ураження висівали E. floccosum, T. rubrum, T. mentagrophytes і дру- Гії дерматофіти. Кандидозная мікрофлора була представлена C. albicans, C. tropicalis і C. parapsilosis. Повна інформація про поширеність патогенних грибків в досліджуваній групі пацієнтів викладена в таблиці №1.
Окремою метою дослідження було визначення ефективності проактивного терапії, коли хворий на стадії предикторов захворювання, навіть без допомоги лікаря, за певними ознаками здатний самостійно діагностувати у себе очікуваний рецидив хронічного микотического процесу, і використовувати превентивну терапію для попередження загострення.
Для цього в дослідження було включено 14 пацієнтів, у яких були лише первинні предікторние ознаки розвитку микотической інфекції у вигляді незначної еритеми, свербежу або клінічно замаскованого, внаслідок своєї локалізації, мокнуть. Даним пацієнтам було призначено застосування розчину або спрея Біфон Скін 1 раз на день протягом 3 днів і повторний візит.
Під час другого візиту повне нівелювання клінічних ознак зазначалося у 11 з 14 пацієнтів. Іншим 3 пацієнтам було призначено продовження терапії з тією ж частотою і візит через 3 дня. Під час 3 візиту у всіх хворих відзначався повний регрес зазначених клінічних ознак. Таким чином проведене дослідження дозволяє стверджувати про високу ефективність проактивного терапії як методу контролю хронічно-рецидивуючих микотических процесів. Решті 20 пацієнтам була призначена монотерапія препаратом Біфон Скін з одноразовим нанесенням в осередках ураження протягом двох тижнів. За результатами дослідження було встановлено повне нівелювання клінічних ознак і відсутність грибкової флори, за результатами лабораторного дослідження, в абсолютної кількості (100%) хворих.
Під час останнього візиту пацієнти заповнювали анкети, в яких вони могли оцінити рівень комфортності застосування препарату і вказати свої зауваження, скарги та наявні побічні реакції. Провівши аналіз анкет було встановлено фактично повна відсутність у препарату побічних реакцій і високий рівень комплаєнсу. Це забезпечувалося за рахунок основи препарату.
На відміну від класичних спиртових розчинів Біфон Скін містить в своїй основі також ліпідний компонент, завдяки якому вдається зберегти переваги спиртових розчинів у вигляді зниження рівня гідратації тканин і звуження вивідних проток потових залоз, і виключити недоліки у вигляді надмірного подразнення. Крім того слід зазначити, що для дослідження використовувався Біфон Скін у вигляді розчину і спрею. За словами пацієнтів особливо зручною виявилася саме форма спрею. Використання спрею дозволяє виключити момент контакту рук пацієнта з ураженими поверхнями, а відповідно, і додаткове роздратування цих ділянок. Саме тому Біфон Скін в формі спрею може бути обов'язковим компонентом універсальної аптечки хворого з метаболічним синдромом.
Висновки для практичної діяльності
- Метаболічний синдром є одним з найпоширеніших патологічних станів в світі, яке активно впливає на бар'єрні і реактивні властивості шкіри.
- Системна протигрибкова терапія є вкрай небажаною на тлі метаболічного синдрому, внаслідок вираженого гепато- і нефро- токсичної дії.
- З спектра топічних антимикотиков найбільш зручними і ефективними є засоби на спиртовій основі, внаслідок протівогіпергідрозних властивостей етилового спирту.
- Проактивний терапія є клінічно ефективним методом контролю хронічно рецидивуючих микотических процесів.
- Кандидозная мікрофлора є переважаючою в ураженні великих складок на тлі метаболічного синдрому.
- Препарат Біфон Скін, в даний час є єдиним на українському фармацевтичному ринку препаратом з вмістом біфоназолу на спиртовій основі. Препарат має високий рівень комплаєнсу для пацієнтів, і є найбільш ефективним засобом лікування мікозів великих складок на тлі метаболічного синдрому.
Адреса для кореспонденції
Ю.АНДРАШКО д.м.н, зав.кафедрою дерматології та венерології Ужгородського Національного Університету,
Ужгород, 88011, вул. Паризької Комуни 2.
Тел .: +380 312614301
E-mail: [email protected]
Список літератури:
1. Jaspinder Kaur, Review Article "A Comprehensive Review on Metabolic Syndrome", Cardiology Research and Practice, Volume 2014 (2014 року), Article ID 943162, 21 pages
2. T. Padhi and Garima, "Metabolic syndrome and skin: psoriasis and beyond," Indian Journal of Dermatology, vol. 58, no. 3, pp. 299-305, 2013.
3. LG Kraemer-Aguiar, CM Laflor, and E. Bouskela, "Skin microcirculatory dysfunction is already present in normoglycemic subjects with metabolic syndrome," Metabolism, vol. 57, no. 12, pp. 1740-1746, 2008.
4. Е. І. Золоева, Г. Р. Галстян «Особливості перебігу мікозів у хворих на цукровий діабет», Лікуючий Лікар, # 06/04
5. Чернявський В.В., Сизенко А.К. «Гепатологічних аспекти метаболічного синдрому і можливості патогенетичного лікування», Гастроентерологія, №4 (54), сс. 10-15, 2014
6. Dirk W Lachenmeier, "Safety evaluation of topical applications of ethanol on the skin and inside the oral cavity", J Occup Med Toxicol. 2008; 3: 26.
7. Blank IH. Penetration of low-molecular-weight alcohols into skin. I. Effect of concentration of alcohol and type of vehicle. J Invest Dermatol. 1964; 43: 415-420.
8. Hartmann AA, Hornschuh B. The vertical penetration of alcoholic skin disinfectants into the human skin. Z Hautkr. 1991; 67: 316-322.
9. Bowers RV, Burleson WD, Blades JF. Alcohol absorption from the skin in man. QJ Stud Alcohol. 1942; 3: 31-33. 10. Kramer A, Rudolph P, Kampf G, Pittet D. Limited efficacy of alcohol-based hand gels. Lancet. 2002; 359: 1489-1490
