Стрімке зростання поширеності цукрового діабету 2 типу - одна з глобальних проблем світової охорони здоров'я. На успішне лікування захворювання можна розраховувати, тільки чітко розуміючи його патогенез. У зв'язку з цим надзвичайно важливим завданням є досягнення рівня глікемії, близької до норми. Однак завдання ускладнюється тим, що в силу патології нирок і печінки у ряду хворих на цукровий діабет 2 типу застосування деяких цукрознижувальних препаратів обмежено. Крім того, ефективному лікуванню перешкоджає та обставина, що більшість пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу мають надлишкову масу тіла, яка з віком збільшується. Про найбільш ефективної терапії в подібних ситуаціях розповідається в статті. 
Мал. 1. Пацієнти з ЦД 2 типу, які досягли HbA1с <7%, без гіпоглікемії і збільшення маси тіла протягом двох років терапії
Мал. 2. Достовірне зниження на 54% відносного ризику за підтвердженими серцево-судинним подіям на тлі прийому лінагліптіна
Мал. 3. Стійке і значуще зниження рівня HbA1c протягом дворічної терапії лінагліптіном
В даний час близько 200 млн жителів планети страждають на цукровий діабет (ЦД). Згідно із прогнозом експертів Всесвітньої організації охорони здоров'я, число хворих на ЦД до 2015 р перевищить 300 млн чоловік. З урахуванням передчасної інвалідизації пацієнтів і високої смертності внаслідок судинних ускладнень ефективне лікування гіперглікемії є надзвичайно важливим завданням. Частоту цих небажаних явищ можна значно знизити за рахунок досягнення рівня глікемії, близької до норми [1-3].
Медикаментозне зниження гіперглікемії досягається на тлі прийому препаратів, що впливають на основні патогенетичні ланки цього порушення. У розвитку ЦД 2 типу особлива роль належить двом механізмам - прогресуючого порушення функції бета-клітин підшлункової залози і виразності інсулінорезистентності. При маніфестації ЦД 2 типу секреція інсуліну в середньому знижується на 50%, чутливість тканин до нього - на 70% [4]. З метою запобігання подальшої втрати інсуліносекреторного потенціалу бета-клітин підшлункової залози саме цей період захворювання найбільш значущий. Захворювання носить прогресуючий характер, і внаслідок зниження кількості активно функціонуючих бета-клітин досягнення клінічного ефекту з часом стає більш складним. До того ж традиційні пероральні цукрознижувальні препарати не здатні відновити функцію бета-клітин [3, 5, 6].
Відповідно до існуючої концепції зниженого ефекту інкретинів при ЦД 2 типу саме інкретіна відповідальні за 50-70% постпрандиальной секреції інсуліну [6-8]. Йдеться про гормонах шлунково-кишкового тракту, стимулюють секрецію інсуліну і пригнічують секрецію глюкагону у відповідь на прийом їжі, таких як глюкагоноподобний пептид 1 (ГПП-1) і глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (ГІП). Інсулінотропний ефект інкретинів проявляється тільки при підвищеній концентрації глюкози в крові. Вважається, що пептиди активують накопичення запасів інсуліну в бета-клітинах, стимулюючи біосинтез інсуліну, що обумовлено активацією транскрипції гена проінсуліну і інсуліну з подальшим підвищенням біосинтезу і стабільності матричної рибонуклеїнової кислоти (мРНК) [8, 9]. У хворих на ЦД 2 типу ефективність ендогенних інкретинів знижується, що може бути пов'язано з порушенням процесів секреції ГПП-1, прискореним метаболізмом ДПП-1 і ГІП або нечутливістю клітинних рецепторів до інкретіна [5, 7].
З урахуванням останніх даних про патофізіології цього стану, вплив різних терапевтичних стратегій на темпи прогресування захворювання, розвиток ускладнень і наслідки у хворих на ЦД створені принципово нові цукрознижувальні препарати [10, 11]. Крім того, переглядаються усталені погляди на підходи до ведення пацієнтів з СД. Сучасні вимоги до цукрознижувальної терапії припускають не тільки ефективний і безпечний контроль глікемії, але також низький ризик розвитку гіпоглікемії і збільшення маси тіла, відсутність негативного впливу на серцево-судинні наслідки [1, 12-14]. Лікування повинне бути спрямоване як на досягнення контролю глікемії, так і на попередження прогресування ЦД 2 типу за рахунок зниження інсулінорезистентності та поліпшення функції бета-клітин [5]. Клінічне значення мають шляхи метаболізму і виведення сахаросніжаюшіх засобів. Справа в тому, що внаслідок патології нирок і печінки у ряду хворих на ЦД 2 типу застосування деяких препаратів може бути обмежена [15-17].
Інкретіна-спрямована терапія
Сьогодні особлива роль в наданні допомоги хворим на ЦД 2 типу належить інкретіна-спрямованої терапії. Її створення і впровадження в клінічну практику стало поворотним моментом в лікуванні захворювання [10, 18, 19]. У лікарів з'явилася можливість забезпечувати контроль рівня глікемії, близької до фізіологічного, без ризику гіпоглікемії (вироблення інсуліну і придушення секреції глюкагону виключно у відповідь на гіперглікемію) [3, 13, 20]. До лікарських засобів, дія яких заснована на ефектах інкретинів, відносяться інгібітори діпептіділпептідази 4 (іДПП-4), без яких лікування ЦД 2 типу уявити неможливо. Інгібування ферменту ДПП-4 дозволяє вирішити ряд проблем, пов'язаних з використанням аналогів ДПП-1. Зокрема, це стосується режиму введення (ін'єкції) і такого небажаного явища, як нудота [9-11].
Унікальний механізм дії дозволяє застосовувати препарати групи іДПП-4 як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з традиційними засобами [18, 11, 21]. Вони призначаються незалежно від прийому їжі, в цілому відрізняються добре переноситься, в рамках монотерапії знижують HbA1с на 0,5-1,06%, характеризуються низьким ризиком розвитку гіпоглікемічних станів і потенційно протективного ефектом щодо бета-клітин [5, 10, 13] . Ці препарати роблять нейтральний ефект відносно маси тіла, що важливо, оскільки її контроль при ЦД 2 типу - другий після HbA1с за значимістю параметр [6, 12, 22]. Інгібітори ДПП-4 мають перевагу перед іншими цукрознижувальними засобами [7] і розглядаються в якості препаратів другої лінії при неефективності терапії метформіном. Однак їх застосування на ранніх стадіях захворювання при наявності протипоказань і / або непереносимості метформіну приносить відчутну користь. Не можна не відзначити високий серцево-судинний потенціал іДПП-4. Препарати забезпечують ефективний глікемічний контроль і мають сприятливим серцево-судинним профілем [9, 10, 12, 13].
Клінічні можливості лінагліптіна
Одним з останніх іДПП-4 в арсеналі ендокринологів з'явився лінагліптін (Тражента). Його молекула має ксантинових структуру, завдяки чому препарат активно зв'язується з ферментом ДПП-4 (зв'язок оборотна), що викликає стійке підвищення концентрації інкретинів і тривале збереження їх активності [23, 24]. Особливі фармакологічні властивості молекули лінагліптіна відрізняють його від інших представників іДПП-4 і обумовлюють хороший клінічний ефект у пацієнтів з ЦД 2 типу, в тому числі у особливих (певних) категорій пацієнтів, у яких використання інших цукрознижувальних препаратів може бути обмежена [7, 16, 17]. Лінагліптін можна застосовувати у більшості хворих на ЦД 2 типу з ускладненнями та супутніми захворюваннями. Лінагліптін характеризується високим профілем безпеки, мінімальним виведенням через нирки - лише 5% перорально прийнятого препарату екскретується цим шляхом. Крім того, даний лікарський засіб не зазнає метаболізму в печінці, що обумовлює низький ризик лікарських взаємодій з препаратами, що метаболізуються в печінці [23, 24].
Завдяки однократному прийому лінагліптіна в дозі 5 мг незалежно від прийому їжі підвищується прихильність пацієнтів терапії. Корекції дози препарату при наявності порушень функції нирок і печінки не потрібна [16, 17, 23].
За час, що минув з моменту появи в клінічній практиці лінагліптіна, накопичена потужна доказова база, яка свідчить про сахароснижающей ефективності і сприятливому профілі безпечності препарату при застосуванні в різних режимах (монотерапії, подвійний і потрійний комбінованої терапії), в тому числі в комбінації з базальним інсуліном [ 19, 21, 22, 25]. Причому максимальний терапевтичний ефект спостерігався у пацієнтів з високими вихідними значеннями HbA1с [26].
В останніх рекомендаціях метформин розглядається як засіб першої лінії в лікуванні ЦД 2 типу [12, 27]. У клінічній практиці на етапі ініціації цукрознижувальної терапії непоодинокі випадки, коли терапія метформіном не відображено внаслідок непереносимості або наявності протипоказань до застосування. Розглянемо варіанти подальшого лікування в таких випадках.
Цікаві дані були отримані в подвійному сліпому плацебо-клінічному дослідженні, що включало пацієнтів з ЦД 2 типу та непереносимістю метформіну через побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту або протипоказань до терапії метформіном внаслідок порушення функції нирок [18]. Хворі на ЦД 2 типу були рандомізовані на дві групи. Перша група (n = 151) отримувала лінагліптін 5 мг, друга (n = 76) - протягом 18 тижнів плацебо з заміною на глімепірид до 4 мг і продовженням терапії ще 34 тижні. Зміна рівня HbA1с з поправкою на плацебо склало -0,6% після 18 тижнів (95% -ний довірчий інтервал (ДІ) -0,88 ... -0,32, p
Якщо терапія метформіном неефективна ...
У зв'язку з прогресуючим характером ЦД 2 типу досягати необхідного терапевтичного ефекту на монотерапії згодом стає складніше. Тому багато пацієнтів потребують комбінованої цукрознижувальної терапії. У схему лікування може бути введений ПСМ, але його прийом часто асоціюється зі збільшенням маси тіла і ризику гіпоглікемії [3, 9, 12]. В даному випадку альтернативою може стати комбінована терапія метформіном і іДПП-4, клінічна значимість якої підтверджена в ході досліджень [7, 22, 26].
Зростаючий інтерес до комбінації метформіну і іДПП-4 цілком зрозумілий. При такій терапії відбувається одночасний вплив на різні патофізіологічні ланки захворювання, що гарантує високий цукрознижувальний потенціал - зменшення НbА1с може досягати 1,7% [10, 11]. У цьому випадку механізм дії іДПП-4 доповнює основні фармакологічні ефекти метформіну - зниження ендогенної продукції глюкози печінкою і поліпшення чутливості тканин до інсуліну. Така комбінація характеризується низьким ризиком розвитку гіпоглікемії [20, 28]. Нагадаємо, що застосування метформіну не сприяє вивільненню інсуліну. У свою чергу іДПП-4 мають глюкозозалежний сахароснижающим ефектом, тобто впливають тільки при підвищеному рівні глікемії.
При виборі цукрознижувальної терапії у хворих на ЦД 2 типу перевагу слід надавати препаратам, на тлі прийому яких маса тіла не збільшується (у більшості пацієнтів вона підвищена спочатку). До сахароснижающим препаратів, потенційно збільшує масу тіла, відносяться похідні ПСМ, тіазолідиндіони, інсулін. Метформін і іДПП-4 нейтральні щодо впливу на масу тіла. У цьому перевага даних препаратів і їх комбінації [5, 12, 21].
Багато лікарів розглядають іДПП-4 в якості альтернативи ПСМ в тих випадках, коли досягти компенсації захворювання метформіном у хворих не вдається. Лінагліптін ефективний і добре переноситься в складі комбінованої терапії [22, 26]. Одним з вагомих аргументів на користь такого вибору є результати клінічного дослідження (104 тижні), присвяченого оцінці довгострокової ефективності та безпеки лінагліптіна в порівнянні з глімепірідом в якості другої лінії терапії [25]. Хворі на ЦД 2 типу з недостатнім контролем глікемії, незважаючи на терапію метформіном, були рандомізовані на дві групи. Перша група (n = 777) отримувала лінагліптін 5 мг, друга (n = 775) - глимепирид до 4 мг протягом двох років. За вираженості сахароснижающего ефекту щодо вихідного рівня HbA1с додавання лінагліптіна до метформіну не поступалася комбінації метформіну і глімепіриду. При цьому зазначалося значно менше випадків гіпоглікемії на фоні терапії лінагліптіном в порівнянні з глімепірідом, незважаючи на однаковий рівень зниження значень HbA1с в обох групах. Після закінчення дослідження лінагліптін демонстрував перевагу перед глімепірідом в ході тривалої терапії, про що свідчив відсоток пацієнтів, які досягли HbA1с
Лінагліптін може ефективно використовуватися в комбінованої терапії як з метформіном, ПСМ, так і з інсуліном [14, 21, 22]. Додавання лінагліптіна до базального інсуліну дозволяє значно поліпшити глікемічний контроль незалежно від виду базального інсуліну, віку пацієнтів, ступеня порушення функції нирок. При цьому ефективний контроль глікемії на тлі терапії лінагліптіном не супроводжується збільшенням частоти розвитку гіпоглікемії [19].
Значний інтерес представляють результати довгострокових клінічних досліджень лінагліптіна (n = 2121), в яких терапія препаратом і спостереження за пацієнтами тривали до двох років [29] (рис. 3).
Було проаналізовано чотири режими використання лінагліптіна: монотерапія, терапія в комбінації з метформіном, терапія в комбінації з метформіном і ПСМ і терапія першої лінії в комбінації з піоглітазоном протягом 24 тижнів з подальшим розширенням дослідження до 102 тижнів і тими ж режимами терапії лінагліптіном (n = 1532). Пацієнтам, які раніше отримували плацебо, було додано лінагліптін.
У когорті пацієнтів, які продовжували терапію лінагліптіном протягом двох років, зазначалося стійке збереження досягнутих на 24-му тижні рівнів контролю глікемії зі зниженням рівня HbA1с на 0,8% (коефіцієнт стійкості за 78 тижнів терапії - 0,14%, p
При виборі цукрознижувальної кошти не слід забувати про серцево-судинної безпеки [1, 2, 13]. Результати широкомасштабних досліджень продемонстрували, що гіпоглікемія є незалежним чинником серцево-судинного ризику [20, 30]. Тривалий час гіпоглікемія при ЦД 2 типу розцінювалася як неминуче стан. У той же час лінагліптін, як і інші іДПП-4, характеризується вкрай низьким ризиком розвитку гіпоглікемічних станів [7, 11, 18]. У лікарів, нарешті, з'явилася можливість досягати і підтримувати рівень HbA1с, близький до норми, при низькому ризику розвитку гіпоглікемії. Підвищення такого ризику зазначалося тільки при комбінованої терапії лінагліптіном і ПСМ. У зв'язку з цим в інструкцію із застосування препарату було внесено відповідне попередження [14, 21, 23].
З позицій серцево-судинної безпеки слід відзначити, що застосування лінагліптіна не позначалося на параметрах інтервалу QT на електрокардіограмі, подовження якого асоціюється з серцевими аритміями [31]. Причому навіть двадцятикратно збільшена доза лінагліптіна не приводила до збільшення інтервалу QT.
Беручи до уваги високий серцево-судинний ризик у хворих на ЦД 2 типу, доречно зупинитися на даних об'єднаного аналізу восьми проспективних клінічних досліджень III фази c участю 5239 пацієнтів з ЦД 2 типу (лінагліптін брали 3319 хворих, препарат порівняння - 1920 пацієнтів) [32]. Первинною кінцевою точкою дослідження були серцево-судинна смерть або час до серцево-судинної смерті, інсульту, інфаркту міокарда і госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії. Згідно з результатами дослідження застосування лінагліптіна не асоціюється з підвищенням серцево-судинного ризику у пацієнтів з ЦД 2 типу. ОР для первинної кінцевої точки продемонструвало більш низький ризик розвитку серцево-судинних подій на тлі прийому лінагліптіна в порівнянні з іншими препаратами (ОР 0,34 [95% ДІ 0,16-0,70]).
Отримані результати дуже важливі для визначення ефективної стратегії цукрознижувальної терапії, спрямованої на поліпшення віддаленого прогнозу у хворих на ЦД 2 типу.
Особливі вимоги пред'являються до довгострокової серцево-судинної безпеки цукрознижувальних засобів [1, 2, 13]. Найбільш широко серцево-судинна безпеку лінагліптіна буде вивчена в дослідженнях Саrmelina (плацебоконтролируемом дослідженні, присвяченому серцево-судинної безпеки і нирковим наслідків на тлі терапії лінагліптіном) і Carolina (прямому порівнянні лінагліптіна і глімепіриду щодо серцево-судинних результатів). Остаточні результати цих досліджень очікуються до 2017-2018 рр.
Застосування лінагліптіна в особливих клінічних випадках
ЦД 2 типу нерідко поєднується з хронічною хворобою нирок (ХХН), патологією печінки, що вимагає не тільки ефективною, але і безпечної цукрознижувальної терапії [15, 17, 33].
Діабетична нефропатія є одним з найбільш серйозних і інвалідизуючих наслідків ЦД 2 типу. Згодом приблизно у третини хворих на ЦД 2 типу може розвинутися ХХН [34]. Порушення ниркової функції накладає серйозні обмеження на вибір сахароснижающего кошти [3, 16, 35]. Крім того, ХХН вносить лепту в підвищення ризику гіпоглікемії внаслідок зниженого кліренсу креатиніну і прийому деяких цукрознижувальних засобів, а також порушення ренального глюконеогенезу і вимагає від цукрознижувальної терапії мінімізації подібних ризиків [35]. Нагадаємо, що 95% перорально прийнятого лінагліптіна виводиться жовчю через травний тракт, тому порушення функції нирок не робить істотного впливу на фармакокінетику такого іДПП-4 [16, 23].
Тривале використання лінагліптіна безпечно при будь-якому порушенні функції нирок. Більш того, на відміну від інших іДПП-4 корекції дози лінагліптіна не потрібно [7, 16, 23].
У подвійному сліпому плацебо дослідженні [35] вивчали ефективність і безпеку лінагліптіна у 133 пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) ≤ 30 мл / хв / 1,73 м²). Лінагліптін додавали до вже застосовувалася цукрознижувальної терапії (інсулін або будь-яка комбінація з інсуліном; ПСМ або глініди в якості монотерапії; піоглітазон або будь-які інші препарати, за винятком іДПП-4) при неадекватно контрольованої гіперглікемії (вихідний рівень HbA1с - 7,0-10,0 %).
Застосування лінагліптіна 5 мг привело до клінічно значущого зниження рівня HbA1с на 0,8% після 12 тижнів терапії, яке зберігалося до 52-го тижня (зміна -0,72% у порівнянні з вихідним значенням). У групі плацебо до цього терміну зниження рівня HbA1с склало 0,01%. Терапія лінагліптіном добре переносилася пацієнтами: частота будь-яких і серйозних небажаних явищ була подібною в групах лінагліптіна і плацебо. Функція нирок в цілому залишалася стабільною протягом всього періоду дослідження. Крім того, не відзначалося різниці в частоті важкої гіпоглікемії в порівнянні з групою плацебо. Таким чином, лінагліптін продемонстрував ефективність та високий профіль безпеки у хворих на ЦД 2 типу з тяжкою нирковою недостатністю.
Серед супутніх порушень у хворих на ЦД 2 типу нерідко зустрічається патологія печінки, в структурі якої неалкогольна жирова хвороба печінки посідає перше місце (70%) [17]. Крім того, на ЦД 2 типу виявляється у 30% пацієнтів з цирозом печінки [15]. Це пояснює високі вимоги до безпеки цукрознижувальної терапії у хворих з порушеннями функції печінки. Однак вибір препаратів в даній клінічній ситуації не такий широкий.
У клінічному дослідженні у пацієнтів з ЦД 2 типу та порушеннями функції печінки різного ступеня тяжкості, включаючи гострий цироз з портальною гіпертензією, лінагліптін не викликав подальшого погіршення функції печінки, частота побічних ефектів не зростала, гіпоглікемічні реакції не виявлялися [17]. Лінагліптін - практично єдиний іДПП-4, який можна без обмежень застосовувати у пацієнтів зі зниженою функцією печінки. Навіть при тяжких порушеннях функції печінки корекція дози лінагліптіна не потрібно [23].
Серед пацієнтів з ЦД 2 типу чимало осіб старших вікових груп. Пріоритет в такій клінічній ситуації слід віддавати сахароснижающим препаратів з мінімальним ризиком гіпоглікемій [2, 20, 34]. Крім того, необхідний ретельний контроль функції нирок, оскільки у хворих на ЦД 2 типу похилого віку може спостерігатися нормальна концентрація креатиніну в крові на тлі низької СКФ [30]. У зв'язку з цим при тривалому застосуванні більш безпечні цукрознижувальні засоби з мінімальним виведенням через нирки, метаболіти яких виводяться переважно з жовчю і через кишечник.
Про ефективність і про хороше профілі безпеки лінагліптіна при лікуванні хворих на ЦД 2 типу похилого віку свідчать результати семи плацебо-контрольованих клінічних досліджень III фази. У дослідженнях брали участь пацієнти віком ≥ 65 років (n = тисяча триста тридцять одна), тривалість досліджень становила 24-52 тижні [36]. Профіль безпеки препарату оцінювали виходячи з частоти і тяжкості небажаних явищ з акцентом на гіпоглікемії. Первинною кінцевою точкою ефективності була зміна значень HbA1с.
В цілому 841 пацієнт приймав лінагліптін 5 мг один раз на день, 490 пацієнтів - плацебо. Середній вік учасників досліджень склав 71,0 ± 4,6 року, середній початкове значення HbA1с - 8,0 ± 0,8%; 63,5% пацієнтів отримували терапію двома або більше цукрознижувальними препаратами.
Загальна кількість небажаних явищ, пов'язаних з прийомом препарату, було порівняно в групах лінагліптіна і плацебо - 18,1 і 19,8% відповідно. Гіпоглікемія відзначалася у 21,4% пацієнтів з групи лінагліптіна і у 25,7% - з групи плацебо. При цьому епізодів тяжкої гіпоглікемії в групі лінагліптіна було менше, ніж в групі плацебо, - 1 і 1,8% відповідно. На 24-му тижні терапії плацебоскорректірованное значення HbA1с на тлі терапії лінагліптіном склало -0,62 ± 0,06% (95% ДІ -0,73 ... -0,51).
Результати демонструють, що терапія лінагліптіном в даній віковій групі ефективна, добре переноситься, сприяє досягненню індивідуальних глікемічних цілей і головне - дозволяє контролювати гипогликемические ризики у літніх пацієнтів з ЦД 2 типу.
Висновок
Лінагліптін є іДПП-4 з доведеною ефективністю і високим профілем безпеки. Препарат можна призначати широкому колу пацієнтів з ЦД 2 типу. Поєднання гарної переносимості, зручного режиму прийому та дозування, низького ризику гіпоглікемії, нейтрального впливу на масу тіла, відсутність негативного впливу на ризик розвитку серцево-судинних захворювань і обмежень щодо застосування при патології печінки і нирок роблять лінагліптін препаратом вибору.
