Професор Ю.А. Карпов
Інститут кардіології імені А.Л.Мясникова РКНПК МОЗ РФ, Москва
Цукровий діабет внаслідок великої поширеності і вкрай несприятливого впливу на прогноз хворих з цим захворюванням давно перебуває в центрі уваги вчених і лікарів. Особливу тривогу викликає швидке збільшення кількості хворих на цукровий діабет, яке, за розрахунками фахівців, може досягти до 2025 року більше 300 мільйонів чоловік (близько 5% населення земної кулі). Передбачається, що захворюваність на цукровий діабет буде збільшуватися як в розвинених, так і в країнах, що розвиваються. Найбільшу увагу привертає цукровий діабет 2 типу (інсулінозалежний цукровий діабет), так як на його частку припадає близько 90% всіх випадків цукрового діабету. Майже в половині випадків захворювання не діагностується і нерідко виявляється тільки після розвилися ускладнень.
Серцево-судинні ускладнення є головною причиною смерті у хворих на цукровий діабет 2 типу. Це пов'язано з тим, що цукровий діабет є фактором ризику розвитку атеросклерозу і, відповідно, ішемічної хвороби серця (ІХС). Поширеність ІХС у цій групі хворих в 25 разів більше, ніж в загальній популяції, і зустрічається, за деякими оцінками, майже у 70% хворих на цукровий діабет 2 типу, причому у жінок частіше, ніж у чоловіків. Під час обговорення механізмів розвитку атеросклерозу при цукровому діабеті велике значення надається інсулінорезистентності та гіперінсулінемії, хоча наявність між ними прямих зв'язків ще вимагає додаткових доказів. На основі результатів UKPDS [1] виділені наступні фактори ризику ІХС у хворих на цукровий діабет 2 типу (в порядку зниження значущості): підвищення рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ); збільшення діастолічного артеріального тиску (АТ); куріння; низький рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ); підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну (Нв А1с).
Важливим фактором, що збільшує серцево-судинну захворюваність і смертність при цукровому діабеті 2 типу, що переконливо продемонструвало ще дослідження UKPDS, є наявність артеріальної гіпертонії (АГ). Цукровий діабет і АГ часто поєднуються один з одним. Поширеність АГ у хворих на діабет 2 типу вище, ніж у загальній популяції більш ніж в 50% випадків. Наявність АГ, безумовно, збільшує вже початково підвищений ризик розвитку серцево-судинних ускладнень при цукровому діабеті. У дослідженні MRFIT [2] було показано, що АГ асоціюється з 23кратним збільшенням абсолютного ризику серцево-судинної смертності у хворих з цукровим діабетом 2 типу в порівнянні з пацієнтами без діабету. Повідомляється, що від 35% до 75% серцево-судинних і ниркових ускладнень при цукровому діабеті можуть бути пов'язані з підвищеним артеріальним тиском [3]. З цих даних випливає, що контроль за рівнем артеріального тиску у хворих на цукровий діабет може мати вирішальне значення для поліпшення прогнозу. Неспростовні докази, що підтверджують цю позицію, були отримані в декількох клінічних дослідженнях [4,5,6,7,8], і особливо продемонстрована важливість більше ретельного контролю за рівнем артеріального тиску у хворих на цукровий діабет і АГ [1]. У дослідженні UKPDS для зниження артеріального тиску використовувалися атенолол або каптоприл, при необхідності в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами. В ході більш ніж 8летняя спостереження, середній АТ в групі більш ретельного контролю за рівнем тиску склало 144/82 проти 154/87 мм рт.ст. в менш контрольованою групі (р = 0,0001). У першій групі вигоди від лікування складалися в меншій частоті (на 24%) всіх ускладнень, пов'язаних з діабетом, було на 32% менше смертей від діабету і на 44% від мозкових інсультів (всі відмінності достовірні) у порівнянні з другою групою. Ці результати знайшли підтвердження і в дослідженні НОТ. Виявилося, що в підгрупі хворих з цукровим діабетом ризик серцево-судинних ускладнень і серцево-судинна смертність були в 23 рази вище у хворих з цільовим рівнем діастолічного АТ 90 мм рт. ст. в порівнянні з хворими, у яких досягнутий рівень АТ був 80 мм рт. ст. [8]. Таким чином, ризик серцево-судинних ускладнень у хворих на цукровий діабет виявився мінімальним при найнижчому цільовому ПЕКЛО.
Тактика ведення хворого з цукровим діабетом і АГ має ряд особливостей. Поперше, при вперше виявленої АГ у хворого з цукровим діабетом, незалежно від ступеня підвищення АТ, негайно починається лікування антигіпертензивними препаратами поряд зі здійсненням усього комплексу немедикаментозних заходів. Це пов'язано з тим, що при наявності цукрового діабету хворий АГ відразу стратіфіціруется в групу високого ризику розвитку серцево-судинних ускладнень. У пацієнтів з високим і дуже високим ризиком розвитку ускладнень відповідно до рекомендацій ВООЗ / МОАГ, 1999 г. лікарська терапія для зниження артеріального тиску призначається негайно [9].
Подруге, при визначенні цільового рівня зниження АТ при лікуванні АГ у хворого з цукровим діабетом слід орієнтуватися на досягнення оптимального або нормального артеріального тиску нижче 130/85 мм рт.ст. [9]. Сприятливі ефекти такого зниження артеріального тиску у хворих на цукровий діабет були переконливо продемонстровані в дослідженнях НОТ [8] і UKPDS [1]. У тих випадках, коли з'являються перші ознаки порушення функціонального стану нирок або на стадії хронічної ниркової недостатності, АТ необхідно підтримувати на ще більш низькому рівні 125/75 мм рт.ст. [10]. Можна також нагадати, що, чим вище ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у хворого з АГ (приналежність до групи високого і дуже високого ризику), тим наполегливіше варто прагнути до досягнення певного цільового рівня артеріального тиску, оскільки лише при контролі за тиском можна досягти максимальних вигод від лікування цих груп хворих [9].
Наступною особливістю лікування АГ у хворих на цукровий діабет є необхідність більш частого застосування комбінацій антигіпертензивних препаратів. Це пов'язано, з одного боку, з необхідністю досягнення більш низького рівня АТ, що можливо в більшості випадків при використанні тільки декількох препаратів, а з іншого з особливостями формування АГ у хворих на цукровий діабет. У дослідженні UKPDS було потрібно призначення 3х і більше препаратів для контролю за рівнем артеріального тиску у 31% хворих в групі атенололу і у 27% в групі кантопріла [1]. Аналіз результатів дослідження INSIGHT [11] показав, що хворі на цукровий діабет були більш резистентні до лікування, у них було потрібно приєднувати другий і третій препарати відповідно на 40% і на 100% більше часто для досягнення цільового рівня зниження АТ, ніж у хворих без діабету . Так, у хворих АГ і цукровим діабетом включеним в це дослідження необхідно було приєднати другий препарат у 38,4% і третій у 6,6% хворих, в той час як у хворих без діабету в 27,6% і 3,1% випадків відповідно (відмінності достовірні). Проте, в цьому дослідженні у діабетиків досягнутий рівень артеріального тиску на тлі антигіпертензивного лікування 141/82 мм рт. ст. виявився достовірно вище, ніж у хворих без діабету 138/82 мм рт.ст. за величиною систолічного артеріального тиску. Слід зазначити, що у хворих з жодним з інших з досліджених факторів, що впливають на прогноз (вік, стать, гіперхолестеринемія, гіпертрофія лівого шлуночка, клінічні прояви атеросклеротичного ураження судин), не було помітних відмінностей в рівні досягнутого АТ в кінці періоду титрування препаратів, крім куріння [11].
Велика резистентність до зниження підвищеного артеріального тиску у хворих на цукровий діабет, можливо, пояснюється більш часто зустрічаються органними ураженнями (особливо нирок) у цій категорії хворих [12].
Високу частоту залучення нирок до патологічного процесу при цукровому діабеті (діабетична нефропатія) і облік даної обставини також слід віднести до особливостей ведення цих хворих. Фактична поширеність діабетичної нефропатії, за даними Державного реєстру цукрового діабету та його ускладнень, по Москві при 2 типі захворювання склала 25%, що в 8 разів вище реєстрованої частоти [13]. Тому при лікуванні хворого лікар повинен звертати увагу не тільки на рівень артеріального тиску, а й обов'язково контролювати стан ниркової функції, особливо в тих випадках, коли є ознаки її порушення (альбумінурія, зниження швидкості клубочкової фільтрації та ін.). Правильно підібрана антигіпертензивна терапія в цій ситуації, наприклад, що супроводжується усуненням або зменшенням протеїнурії, дозволяє попередити або в значній мірі уповільнити пошкодження нирок і розвиток хронічної ниркової недостатності [9,10,12]. Ще раз слід підкреслити важливість досягнення більш низького рівня АТ при лікуванні хворого з порушенням ниркової функції.
Зазначені вище основні особливості лікування АГ при цукровому діабеті, а окрім відмічених необхідно пам'ятати і про можливість впливу власне на порушені метаболічні процеси у цих хворих, багато в чому визначають вибір антигіпертензивного препарату. Як зазначається в методичних рекомендаціях, вибір першого препарату для зниження підвищеного артеріального тиску у хворих на цукровий діабет не такий простий, оскільки наявні на сьогоднішній день дані не дозволяють чітко судити про щирі розходження впливу препаратів різних класів на ризик серцево ускладнень [9,10], за винятком хворих з цукровим діабетом 1 типу та діабетичною нефропатією, де показане застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) для уповільнення прогресування цього микрососудистого ускладнення діа бета.
Поряд з іАПФ, сприятливий метаболічний профіль мають і селективні агоністи імідазолінових рецепторів (моксонідин), що відносяться до нового покоління лікарських засобів центральної дії. Моксонидин (Физиотенз) надає не тільки потужне антигіпертензивнудію, але і добре переноситься при тривалому прийомі і, що особливо важливо, покращує чутливість до інсуліну у хворих з АГ і надмірною масою (інсулінорезистентністю). У дослідженні H. Lithell і співавт. було показано, що 8-тижнева терапія моксонидином привела до значного збільшення зворотного захоплення глюкози та індексу чутливості до інсуліну у інсулінорезистентності хворих з АГ. Ці дані повністю підтвердили результати раніше проведеного ретроспективного аналізу 228 хворих АГ, в якому було відзначено зниження глюкози плазми на тлі лікування моксонидином в порівнянні з групою плацебо, величина зниження якої була тим більше, чим вище її вихідний рівень. До інших достоїнств селективних агоністів імідазолінових рецепторів, що підвищують цінність їх застосування при лікуванні АГ у хворих на цукровий діабет, слід також віднести і нефропротективное дію.
Встановлено, що діуретики і b-блокатори підвищують інсулінорезистентність і рівні тригліцеридів, однак в рандомізованих клінічних дослідженнях застосування діуретиків для лікування АГ у хворих на цукровий діабет супроводжувалося зниженням частоти серцево-судинних ускладнень [4]. Слід враховувати той факт, що b-блокатори можуть маскувати симптоми гіпоглікемії, однак практично цей ефект не перешкоджає їхньому призначенню у хворих діабетом після перенесеного інфаркту міокарда, в ситуації, де користь від b-блокаторів очевидна. Можна ще раз нагадати, що в дослідженні UKPDS [1] терапія b-блокатором або іАПФ надавала порівнянне вплив на ризик макро і мікросудинних ускладнень у хворих на цукровий діабет 2 типу.
За даними двох невеликих рандомізованих контрольованих досліджень повідомлялося, що іАПФ (еналаприл і фозиноприл) мали більш сприятливий вплив на частоту серцево-судинних осложнеій в порівнянні з антагоністами кальцію (нисолдипин і амлодипін) у хворих на цукровий діабет (7,14). Ці результати можна трактувати, як більш сприятлива дія іАПФ або, навпаки, негативний вплив антагоністів кальцію на серцево-судинні ускладнення у хворих на цукровий діабет в поєднанні з АГ [9]. Однак ці дослідження були невеликими і потрібні подальші докази того, що між цими класами антигіпертензивних засобів дійсно є справжні відмінності за ступенем впливу на серцево-судинні ускладнення, тим більше, що за даними інших досліджень [5,8,11], антагоністи кальцію, безсумнівно, поліпшували перебіг і прогноз у цієї групи хворих. Здається, питання про специфічний ренопротектівним впливі іАПФ у хворих на цукровий діабет і АГ без порушення функціонального стану нирок потребує уточнення, так як за повідомленням групи дослідників UKPDS це припущення не підтвердилося. У зв'язку з цим було зроблено висновок, що жоден з препаратів (атенолол і каптоприл) не чинив специфічного сприятливого або негативного впливу на ниркову функцію. Тим самим підтримана точка зору, що контроль за АТ, як такої, не менш важливий, ніж вибір препарату.
Цукровий діабет 2 типу та АГ супроводжуються інсулінорезистентністю (синдром X), яка характеризується гиперинсулинемией, дисліпідемією та ожирінням, тому при лікуванні не можна без уваги залишати і цей бік проблеми. Застосування препаратів, що впливають на інсулінорезистентність, може виявитися перспективним напрямком в комплексному лікуванні цих хворих. Метформін є представником класу бігуанідів, здатних збільшувати чутливість тканин до інсуліну. Препарат має три механізми дії: поліпшує утилізацію глюкози тканинами, сприяє зменшенню продукції глюкози в печінці і гальмує всмоктування глюкози в тонкому кишечнику. Метформін (Сиофор) не робить стимулюючого впливу на секрецію інсуліну, тому не викликає розвитку гіпоглікемічних станів, і його застосування не супроводжується збільшенням маси тіла. Результати дослідження UKPDS по первинній профілактиці ускладнень цукрового діабету продемонстрували ефективність і безпеку тривалого застосування метформіну [15]. У хворих на цукровий діабет 2 типу з ожирінням було відзначено зниження частоти всіх ускладнень цукрового діабету на 32% і зменшення частоти макросудинних ускладнень діабету на 30%, в тому числі ризику розвитку інфаркту міокарда на 39%. Серед 342 хворих, які приймали метформін в дозі 17002550 мг / добу із середньою тривалістю лікування 10,7 року, не було зареєстровано жодного випадку грізного ускладнення бігуанідів лактацидоза.
Заслуговують на увагу відомості, наявні в літературі, хоча і суперечливі, про самостійний антигипертензивном дії метформіну у хворих з цукровим діабетом 2 типу, АГ і головним чином з надмірною масою тіла. За нашими даними [16] і за результатами ряду інших досліджень, представляється перспективним застосування метформіну і на більш ранніх етапах розвитку метаболічного синдрому, наприклад, у хворих з порушенням толерантності до глюкози і при початкових ступенях підвищення артеріального тиску з проявами інсулінорезистентності.
На закінчення слід зазначити, що облік викладених вище особливостей ведення хворих цукру діабет 2 типу та АГ з одночасним контролем метаболічних параметрів і рівня артеріального тиску дозволить істотно поліпшити прогноз у цієї групи хворих високого ризику ускладнень.
література:
1. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317: 70313.
2. Stamler J., Vaccaro O., Neaton JD, Wentworth D., for the Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Diabetes, other risk factors, and 12year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: 434444.
3. Haffner M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infaction. N. Engl. J. Med., 1999, 339, 229234.
4. Curb JD, Pressel SL, Cutrel JA. et al. Effect of diureticbased antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA 1996; 276: 188 692.
5. Tuomilehto J., Rastenyte D., Birkenhager WH et al. Effects of calciumchannel bkockade in older patients with diabetes and systolic hypertention
6. Estasio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL et al. The effect of nisoldipine as compared with noninsulindependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 64552.
7. Tatti P., Pahor M., Byington RB. et al. Outcjme results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FASeT) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597603.
8. Hanson L., Zanchetti A., Carruthers SG. et al. Effects of intensive blood pressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 175 562.
9. Guidelines Subcommitte. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J. Hypertension, 1999, 17 (2), сто п'ятьдесят одна тисяча сто вісімдесят три.
10. The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evalution and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch Intern Med 1997; 157: 24132446.
11. Brown MJ, Castaigne A., de Leeuw PW, et al. Influence of diabetes and type of hypertension on response to antihypertensive treatment. Hypertension. 2000; 35: 10381042.
12. Дідів І.І., Шестакова М.В. Діабетічна нефропатія. Універсум Паблішинг, Москва, 2000, 240с.
13. Сунцов Ю.І., Дeдов І.І., Кудрякова С.В. Державний реєстр цукрового діабету: епідеміологічна характеристика инсулиннезависимого цукрового діабету .// Цукровий діабет 1998.N 1. C.4144.
14. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, et al. The effect of nisoldipine as compared to enalapril on cardiovascular outcomes in patients with noninsulindependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 645 652.
15. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 85464.
16. Шубіна А.Т., Демидова І.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А. Метаболічний синдром: можливості застосування метформіну. РМЗ, 9 (2), 2001., С.7781.
Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу .
