Кірстін Браун Франдсен, Копенгаген
(Kirstine Brown Frandsen MD)
Огляд підготовлений в рамках інформаційної підтримки АТ "Ново Нордіск"
Вступ
Поширеність цукрового діабету II типу швидко наростає в усьому світі. За прогнозами, популяція хворих перевищить 200 мільйонів людей До 2010 году1. Тривожна тенденція в збільшенні числа хворих на ЦД II типу викликала необхідність пропозиції більш жорстких рекомендацій по лікуванню захворювання, в основі яких - поліпшення контролю рівня глюкози в крові.
Інсулінорезистентність і порушення секреції інсуліну (викликане дисфункцією b-клітин) - два основних патологічних стану, що викликають гіперглікемію при цукровому діабеті II типу. В останні роки акцент в лікуванні захворювання ставився на зниженні інсулінорезистентності, в той час як відновлення функції b-клітин приділялася недостатня увага. Проте, порушення чутливості до інсуліну в більшій мірі пов'язане з ожирінням, ніж з самим цукровим діабетом. Як відомо, інсулінорезистентність виявляється не тільки у пацієнтів з цукровим діабетом II типу, але і людей без діабету. У осіб з артеріальною гіпертензією, дисліпідемією, вагітністю, аутоімунної патологією, гиперандрогенией може порушуватися чутливість до інсуліну за відсутності порушеної толерантності до вуглеводів. Навпаки, порушення функції b-клітин має місце тільки при цукровому діабете2.
Дефект секреції інсуліну у хворих з цукровим діабетом II типу виявляється в зв'язку з прийомом їжі і характеризується уповільненим інсуліновим відповіддю і зниженням амплітуди і піку інсулінової секреціі3. Однак підвищення інсулінової секреції може бути більш тривалим, в порівнянні з таким у здорових людей. Інсулінова секреція в пізньому постпрандіальної період і в стані натще перебуває в нормальних межах, але під час різких підйомів глікемії відзначається відносний дефіцит інсуліну, тобто секреція інсуліну недостатня для подолання наявної гіперглікемії.
Сучасні підходи в лікуванні цукрового діабету II типу
Основа лікування цукрового діабету II типу - дієта і фізичні навантаження, однак, у міру прогресування захворювання і порушення функції b-клітин багато пацієнтів потребують призначення цукрознижуючих препаратів. До найбільш часто призначаються пероральних цукрознижуючих препаратів (ПССП) першого вибору відносяться похідні сульфонілсечовини і метформіну. Надалі для досягнення хорошого метаболічного контролю приблизно 15-20% пацієнтів потребують інсулінотерапії або в режимі монотерапії, або в комбінації з ПССП4, 5.
Похідні сульфонілсечовини стимулюють інсулінову секрецію, але не призводять до нормалізації профілю секреції інсуліну. Більшість похіднихсульфонілсечовини мають відносно повільний початок дії і не стимулюють раннє вивільнення інсуліну в зв'язку з прийомом їжі. У той же час похідні сульфонілсечовини мають досить велику тривалість дії і стимулюють секрецію інсуліну в пізньому постпрандіальної період, після того як всмоктування глюкози завершилося. Тривала стимуляція вироблення інсуліну може супроводжуватися важкими побічними ефектами у пацієнтів з хорошим контролем і може викликати гіпоглікемічністану. Додаткові прийоми їжі дозволяють уникнути подібних реакцій, але призводять до збільшення маси тіла. Підтримка постійно підвищеного рівня глікемії також може попереджати гіпоглікемії, але підвищує ризик судинних ускладнень.
НовоНорм ® & reg і принцип Прандіальние регуляції глікемії
НовоНорм ® & reg (репаглинид) - перший пероральний цукрознижувальний препарат з нового класу Прандіальние регуляторів глікемії, дозволених до застосування пацієнтами з цукровим діабетом II типу. НовоНорм ® & reg викликає швидку стимуляцію вивільнення інсуліну, при цьому маючи короткою тривалістю дії (період досягнення максимальної концентрації препарату в плазмі і період напіввиведення обмежені 1 годиною) 6. На сьогоднішній день це - пероральний цукрознижувальний препарат найкоротшого і швидкої дії. Препрандіально призначення препарату НовоНорм ® & reg відновлює у хворих на цукровий діабет II типу профіль секреції інсуліну, близький до нормального профілю, що спостерігається у здорових осіб. Крім того, завдяки швидкому і короткому дії, Ново-Норм & reg не викликає гиперинсулинемию між прийомами їжі і в нічний час і, таким чином, знижує ризик гіпоглікемії. НовоНорм ® & reg може також поліпшувати функцію b-клітин у міру поліпшення глікемічного контролю і зниження ефекту глюкотоксічності на b-клітини.
Ефект препарату на секрецію інсуліну, пов'язану з прийомом їжі, оцінювався в 4-тижневому подвійному сліпому клінічному дослідженні. Пацієнти отримували однакову добову дозу препарату НовоНорм ® & reg: в одній групі - вранці і ввечері, в іншій - препрандіально, перед кожним основним прийомом піщі7. Прийом препарату перед кожним основним прийомом їжі викликав достовірне поліпшення глікемічного контролю (HbA1c1 знизився на 1% - з 7.5 до 6.5%, р <0.05) зі зниженням постпрандиальной і базальної глікемії. Достовірних змін в рівні HbA1c при прийомі препарату тільки перед сніданком і вечерею не відзначалося, що підтвердило ефективність саме препрандіально прийому препарату НовоНорм ® & reg. Профіль інсулінової секреції відбивав коротку тривалість дії препарату - рівень інсуліну знизився до вихідного до наступного прийому їжі, і не відзначалося підвищення рівня інсуліну в плазмі протягом ночі. Таким чином, НовоНорм ® & reg забезпечує 24-годинний метаболічний контроль, виключаючи необхідність в постійно підвищеному рівні інсуліну.
Концепція, що лежить в основі препарату НовоНорм ® & reg: "прийом їжі - прийом препарату, пропуск прийому їжі - пропуск прийому препарату", була підтверджена в наступному дослідженні: пацієнти з цукровим діабетом II типу отримували фіксований, З-разовий прийом їжі і три препрандіально дози препарату в день, або гнучкий режим прийому їжі альтернативно - два, три або чотири прийоми їжі з препрандіально дозуванням препарата8. У всіх групах через 3 тижні від початку дослідження було досягнуто рівний глікемічний контроль, незалежно від числа прийомів їжі. Рівень інсуліну в плазмі крові знижувався до базального рівня через 2-3 години, тобто не відзначалося гіперінсулінемії.
У жодній групі не було зареєстровано гіпоглікемічних реакцій. Таким чином, дослідження підтверджує ефективність препрандіальногодозірованія препарату НовоНорм ® & reg при гнучкому режимі прийому їжі.
Іншою перевагою принципу Прандіальние регуляції глікемії є мінімальний ризик гіпоглікемічних реакцій при гнучкому прийомі їжі у пацієнтів з хорошим контролем захворювання. Пацієнти з ЦД II типу з хорошим контролем (глікемія натще 5-7.8 ммоль / л), досягнутим на тлі прийому глібенкламіду або препарату НовоНорм ® & reg, пропускали обідній прийом їжі. Пацієнти, які отримували НовоНорм ® & reg, пропускали обідній прийом препарату, пацієнти в групі глібенкламіду отримували препарат перед сніданком або перед сніданком і вечерею, відповідно до інструкції. У період між 13.00 і 17.00 в групі глібенкламіду 6 з 25 пацієнтів (24%) мали гіпоглікемічні реакції зі зниженням рівня глюкози в крові нижче 2.6 ммоль / л. У групі препарату НовоНорм ® & reg гіпоглікемічних епізодів при пропуску обідньої прийому їжі зареєстровано не було, рівень глікемії залишався стабільним на рівні нормоглікеміі9.
Ефективність препарату НовоНорм ® & reg
У порівнянні з плацебо НовоНорм ® & reg знижував рівень глікемії натщесерце і постпрандіальної, відповідно, на 3.4 ммоль / л і 5.8 ммоль / л і рівень HbA1c на 1.7% 10. Ефективність препарату НовоНорм ® & reg оцінювалася у пацієнтів з СД II типу, які раніше лікувалися похідними сульфонілсечовини. Хворі переводилися на НовоНорм ® & reg (n = 83) або глібенкламід (n = 78). Через 14 тижнів у групі прийому препарату НовоНорм ® & reg був досягнутий такий же загальний контроль глікемії, що і р групі глібенкламіду (HbA1c - 7.5% і 7.6% відповідно) 11.
У нещодавно проведеному дослідженні оцінювалася ефективність двох мінімальних доз репаглініду (0.5 і 1 мг), що призначаються препрандіально з 2-4 основними прийомами їжі, в порівнянні з плацебо. Через 16 тижнів лікування репаглінідом рівень HbA1c був нижче 6.5% у 50% пацієнтів і нижче 7.5% у 84% пацієнтів. Репаглінід був в рівній мірі ефективний в плані зниження рівня НЬА1c у пацієнтів без надлишку (ІМТ <25) і з надлишком (ІМТ> 30) маси тіла. Крім того, ефективність препарату не залежала від віку пацієнтів. У дослідженні було показано, що гнучкий режим прийому їжі - важливий фактор для пацієнтів. Близько 33% пацієнтів віддали перевагу гнучкий режим прийому їжі: 25% пацієнтів переважно мали 2-разовий режим прийому їжі, з пропуском одного основного прийому, і 6-8% пацієнтів мали 4 основних прийому їжі в день. Наведені результати свідчать про необхідність гнучкого, безпечного і ефективного лікування в аспекті можливої зміни частоти основних прийомів їжі.
Ефективність препарату НовоНорм ® & reg в комбінації з метформіном оцінювалася у хворих з недостатнім контролем на тлі прийому метформіна12. Ефективність комбінованої терапії оцінювалася в порівнянні з монотерапією метформіном або монотерапією препаратом НовоНорм ® & reg. Монотерапія препаратом НовоНорм ® & reg була в рівній мірі ефективна в порівнянні з монотерапією метформіном в плані поліпшення глікемічного контролю - 25% пацієнтів досягли хорошого контролю глікемії (HbA1c <7%) через 3 місяці від початку лікування. У пацієнтів, які отримували НовоНорм ® & reg, зазначалося менше побічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту, зокрема, діарея відзначалася у 30% пацієнтів, які отримували метформін, і лише у 7% хворих, які отримували НовоНорм ® & reg. Комбінована терапія НовоНорм ® & reg / метформін була більш ефективна, ніж монотерапія обома препаратами: у 60% пацієнтів було досягнуто хорошого контроль глікемії (HbA1c <7%), не залишилося жодного пацієнта з рівнем HbA1c> 9%. Поліпшення глікемічного контролю не супроводжувалося важкими гіпоглікеміямі12.
Ефективність препарату НовоНорм ® & reg залежить від наявності залишкової секреторною функції b-клітин. Таким чином, в тому випадку, якщо пацієнт не відповідає на прийом препарату, єдиною альтернативою може бути інсулінотерапія. Застосування препаратів, що поліпшують чутливість до інсуліну, також нераціональна в цій ситуації, оскільки рівень циркулюючого інсуліну занадто низький для того, щоб поліпшити чутливість до нього периферичних тканин.
Гіпоглікемії і інші аспекти безпеки прийому препарату
Гіпоглікемія, як правило, не розглядається як важлива проблема в лікуванні хворих на ЦД II типу, хоча важкі епізоди гіпоглікемії відзначаються в даній популяції хворих. Ризик гіпоглікемії підвищується при більш агресивному підході до терапії. Препрандіальноедозірованіе препарату НовоНорм ® & reg знижує частоту тяжкої гіпоглікемії у пацієнтів з цукровим діабетом II типу при рівному або кращому контролі в порівнянні з похідними сульфонілсечовини (частота тяжкої гіпоглікемії 0.57% і 1.01%, відповідно). Незважаючи на те, що пацієнти з СД II типу при поганому гликемическом контролі рідко відчувають гіпоглікемії, у них досить високий ризик розвитку мікро- та макросудинних ускладнень. Поганий метаболічний контроль є суттєвим фактором ризику розвитку серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з цукровим діабетом II тіпа13-15.
Багато препаратів, що застосовуються в терапії СД II типу, виділяються нирками (зокрема, метформін, глібенкламід, амарил). Будь-яке порушення функції нирок, зокрема, у літніх пацієнтів, може викликати акумуляцію препарату в тканинах і розвиток важких побічних реакцій. НовоНорм ® & reg метаболізується в печінці і виділяється переважно (90%) з желчью16. Результати дослідження щодо застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок свідчать про те, що НовоНорм ® & reg може застосовуватися у цій категорії хворих без ризику підвищення частоти гіпоглікемій17.
НовоНорм ® & reg слабо взаємодіє з іншими препаратами, але необхідно враховувати, що будь-який препарат, що інгібує або стимулюючий ізоензім цитохром Р450 ЗА4, може впливати на метаболізм препарату НовоНорм ® & reg. НовоНорм ® & reg не впливав на фармакокінетику або безпеку прийому дігоксіна18, теофіліну і варфарину (антикоагулянту) при спільному призначенні здоровим добровольцям. Також призначення антагоніста Н2-рецепторів циметидину не впливало на фармакокінетику препарату НовоНорм ® & reg19.
У пацієнтів з цукровим діабетом II типу значно підвищений ризик розвитку серцево-судинних заболеваній20. У зв'язку з цим, будь-який викликаний лікуванням побічний ефект в плані впливу на серцево-судинну систему повинен ретельно відслідковуватися. Що стосується частоти побічних явищ з боку серцево-судинної системи на тлі прийому препарату НовоНорм ® & reg у пацієнтів з цукровим діабетом II типу, вона не виходила за рамки спектра побічних явищ, що викликаються похідними сульфонілсечовини.
Механізм дії препарату НовоНорм ® & reg
У нормальній b-клітці метаболізм глюкози викликає підвищення внутрішньоклітинного рівня АТФ, що викликає закриття АТФ-чутливих калієвих каналів і деполяризацію клітинної мембрани. Деполяризація викликає відкриття потенціал-залежних кальцієвих каналів, і позаклітинний кальцій надходить в b-клітку; подальше підвищення внутрішньоклітинного вмісту кальцію викликає вивільнення інсуліну з інсулінових гранул. Почавшись, процес вивільнення інсуліну триває протягом 4-6 хвилин, навіть якщо рівень глюкози швидко знижується.
НовоНорм ® & reg стимулює природний процес вивільнення інсуліну, зв'язуючись на мембрані b-клітини з певною ділянкою, відмінним від місця зв'язування похідних сульфонілсечовини, і викликаючи закриття АТФ-залежних калієвих каналов21. На відміну від похідних сульфонілсечовини, НовоНорм ® & reg не пригнічує біосинтез інсуліну в b-клітці і не викликає вивільнення інсуліну будь-яким іншим механізмом, крім закриття калієвих каналів. Похідні сульфонілсечовини можуть викликати прямий екзоцитоз інсуліну з b-клітин і стимулювати секрецію інсуліну за відсутності глюкози; НовоНорм ® & reg стимулює інсулінову секрецію тільки в присутності глюкози21. Потенційна важливість цих досліджень, проведених in vitro, буде оцінюватися в клініці. Збереження функції b-клітини і досягнення задовільного контролю без надмірної стимуляції інсулінової секреції можуть збільшити "тривалість життя" b-клітин. Це важливий фактор в лікуванні, оскільки дані Англійського проспективного дослідження по цукровому діабету II типу (UKPDS) свідчать про те, що прогресування захворювання може бути пов'язане зі зниженням функції b-клеток22, а не зміною чутливості до інсуліну.
висновок
НовоНорм ® & reg - перший препарат, який представляє концепцію Прандіальние регуляції глікемії. Коррегіруя порушений профіль секреції інсуліну в зв'язку з прийомами їжі, препарат дозволяє досягти стабільного 24-годинного метаболічного контролю. НовоНорм ® & reg також може надавати позитивний ефект на резервну функцію b-клітин в довгостроковому плані, але цей факт потребує підтвердження тривалими клінічними випробуваннями. НовоНорм ® & reg дозволяє добитися хорошого контролю глікемії при гнучкому режимі харчування, з низьким ризиком тяжкої гіпоглікемії.
Список літератури:
1. Маккарті Д, Зіммет П. Діабет 1994 - 2010: Додайте глобальні оцінки та прогнози. Мельбурн: Інститут внутрішнього діабету, 1994.
2. Полонський К.С. З огляду на BD. Hirsch L та ін. Кількісне дослідження секреції та кліренсу інсуліну у нормальних та страждаючих ожирінням. J Clin Invest 1988: 81: 435-41.
3. Полонський К.С., З огляду на Б.Д., Гірш Л.Ж. та ін. Ненормальні структури секреції інсуліну при неінсулінозалежній цукровому діабеті. NEngJMed 1988; 318: 1231-9.
4. Lean MEJ, Powrie JK, Anderson AS, Garthwaite PH. Ожиріння, втрата ваги та прогноз при НІДДМ. Діабет Мед 1990: 7: 228-33.
5. Catling W, Houston AC, Hill RD. Поширеність цукрового діабету в типовій англійській спільноті JR Coil Physicians Lond 1985: 19: 248-50.
6. Oliver S, Ahmad S. Windfeld K, Hatorp V. Фармакокінетика та біодоступність репаглініду, новий ВОНА для пацієнтів з NIDDM. Діабетологія 1997: Додавання 40 (додаток 1): A320.
7. Damsbo P, Andersen PH, Lund S, Porksen N. Покращений контроль глікемії з репаглінідом в NIDDM при 3-разовому дозуванні, пов’язаному з прийомом їжі. Діабет 1997: додавання 46 (додаток 1): A34.
8. Marbury TC, Hatorp V, Damsbo P, MUller PG. Репаглінід можна призначати у гнучкому режимі допредингіального дозування.у пацієнтів із діабетом 2 типу. Діабет 1998: Додавання 47 (додаток 1): A355.
9. Троньє В. Marbury TC, Damsbo P, Windfeld K. Новий пероральний гіпоглікемічний засіб, репаглінід, мінімізує ризик виникнення гіпоглікемії у добре контрольованих пацієнтів з NIDDM. Diabetologia 1995: Додати 38 (Suppl 1): Анотація 752.
10. Goldberg RB, Brodows RG, Damsbo P, для дослідницької групи Repaglinide. Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження репаглініду при лікуванні діабету 2 типу. Діабет 1998: Додавання 47 (додаток 1): A98.
11. Landgraf R, Bilo HJG. Репаглінід проти глібенкламіду: порівняння ефективності та безпеки за 14 тижнів. Діцибет 1997: Додавання 46 (додаток 1): A162.
12. Мойсей Р.Г., Слободнюк Р., Доннеллі Т та ін. Додаткове лікування репаглінідом забезпечує значне поліпшення контролю глікемії у пацієнтів з NIDDM, які погано контролюються метформіном. Діабет 1997: Додавання 46 (додаток 1): A93.
13. Kuusisto J, Mykkanen L, Pyorala K, Laakso M. NIDDM та його метаболічний контроль прогнозують ішемічну хворобу серця у літніх суб'єктів. Діабет 1994: 43: 960-7.
14. Lehto S, Ronnernaa T. Haffner SM, Pyorala K, Kallio V, Laakso M. Дисліпідемія та гіперглікемія прогнозують пошкодження коронарних порушень роботи серця у пацієнтів середнього віку з NIDDM. Діабет 1997: Додати 46: 1354-9.
15. Тернер Р.К., Мілнс Н, Ніл Х.А. та ін. Фактори ризику виникнення ІХС при неінсулінозалежному цукровому діабеті: перспективне дослідження діабету Великобританії (UKPDS: 23). BMJ 1998; 316: 823-8.
16. Ван Хайнінген PNM, Hatorp V. Van Lier JJ, Ван де Мербель NC, Jonkman JHG. Розпорядження однієї дози 14С-репаглініду під час неодноразового багаторазового прийому репаглініду. Діабет 1998: Додавання 47 (додаток 1): A355.
17. Marbury TC, Hatorp V. Фармакокінетика репаглініду після разових та багаторазових доз у пацієнтів із порушенням функції нирок у кукурудзи з нормальними здоровими добровольцями. Діабет 1998; 47 (додаток 1): A357.
18. Schwietert HR, Wemer J, Jonkman JHG, Thomson MS, Hatorp V. Одночасне застосування репаглініду не впливає на макокінетику дигоксину фар. Європейська асоціація клінічної фармакології та терапевтики важча дев'ятсот дев'яносто сім.
19. Schwietert HR, Wemer J, Jonkman JHG, Hatorp V, Thomson MS. Не змінюється фармакокінетика репаглініду при одночасному застосуванні циметидину. Європейська асоціація клінічної фармакології та терапевтики 1997
20. Laakso M, Kuusisto J. Епідеміологічні докази асоціації гіперглікемії та атеросклеротичної хвороби судин із неінсулінозалежним цукровим діабетом. Ann Med 1996; 28: 415-8.
21. Fuhlendorff J, Rorsman P, Kofod H та ін. Стимуляція вивільнення інсуліну репаглінідом та глібенкламідом передбачає як загальні, так і чіткі процеси. Діабет 1998; 47: 345-51.
22. Перспективне дослідження діабету у Великобританії. Перспективне дослідження діабету у Великобританії 16. Огляд терапії діабету II типу: прогресуюче захворювання. Діабет 1995; 44:> 1249-58.
