Крамарєв Сергій Олександрович - доктор медичних наук, професор, заслужений лікар України, завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, Київ
Пневмонія - інфекційне захворювання нижніх відділів респіраторного тракту, що характеризується залученням до патологічного процесу, перш за все, альвеол, а також бронхів дрібного калібру і бронхіол (Синопальников А.І., Козлов Р.С., 2011).
В даний час найбільш повно відображає особливості перебігу пневмонії і дозволяє обгрунтувати антибактеріальну терапію при даному захворюванні Міжнародна класифікація хвороб-10. Важливо розглядати пневмонію з урахуванням умов і часу інфікування легеневої тканини. Згідно із зазначеними факторами виділяють позалікарняних і нозокоміальну пневмонію. Такий поділ дозволяє припустити можливого збудника захворювання, визначити на підставі цього тактику етіотропної терапії і оцінити прогноз.
Етіологія пневмонії безпосередньо пов'язана з нормальною мікрофлорою, колонізуется верхні відділи дихальних шляхів. Вид мікроорганізму, що викликав захворювання, залежить від умов, в яких відбулося інфікування, віку дитини, попередньої антибактеріальної терапії, наявності супутніх захворювань, таких як імунодефіцитний стан або аспіраційний синдром. У дітей, які відвідують дитячі заклади закритого типу (інтернати, будинки дитини), може бути присутнім особливий мікробний пейзаж респіраторної системи з високою частотою антибіотикорезистентності. Це призводить до того, що у дітей в різні вікові періоди може переважати та чи інша група збудників захворювання, що може полегшити емпіричний вибір антибактеріальної терапії і робить вік маркером, за яким можна припустити переважну групу антибіотиків.
У дітей у віці до 6 міс можна виділити дві групи пневмонії, що відрізняються за клінічними проявами і етіології: типова пневмонія - фокальна (вогнищева, зливна), розвивається на тлі фебрильною лихоманки, і атипова - з переважно дифузними змінами в легенях, що протікає при незначно підвищеної або нормальній температурі тіла.
Типова пневмонія частіше розвивається у дітей зі звичною аспірацією їжі (наявністю рефлюксу і / або дисфагії), а також як перша маніфестація муковісцидозу, імунних дефектів. Основними збудниками при цьому є Escherichia coli і інша грамнегативна кишкова флора, Staphylococcus, рідко - Moraxella catarrhalis (M. catarrhalis). Рідше збудниками є пневмокок (Streptococcus pneumoniae - Str. Pneumoniae) і гемофільна паличка (Haemophilus influenzae - H. influenzae), зазвичай у дітей, що мають контакт з хворим на гостру респіраторну інфекцію.
Позалікарняна пневмонія у дітей у віці від 6 місяців до 5 років найчастіше (70-88%) викликана Str. pneumoniae. H. influenzae типу B виявляють рідше (до 10%); поряд зі Str. pneumoniae вона обумовлює більшість випадків захворювання, ускладнених легеневої деструкцією і плевритом. Str. pneumoniae виділяють рідко. Атипову пневмонію, викликану Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae), діагностують у 15% хворих, Chlamydophila pneumoniae (Ch. Pneumoniae) - у 3-7%. З вірусів в цьому віці найчастіше виявляють респіраторно-синцитіальних вірус, віруси грипу і парагрипу, рино-та аденовіруси типу 1, 2, 3, 4, 5, 7, 14, 21 і 35, часто разом з бактеріальними збудниками. При змішаній вірусно-бактеріальної інфекції вірус, очевидно, виступає як фактор, що сприяє інфікуванню нижніх дихальних шляхів бактеріальною флорою.
В етіологічній структурі пневмонії у дітей у віці старше 5 років, поряд з Str. pneumoniae (35-40%), переважають атипові збудники - M. pneumoniae і Ch. pneumoniae, які виявляють в 23-44% і 15-30% випадків відповідно. H. influenzae типу B в цій віковій групі практично не виявляють, в рідкісних випадках пневмонію викликає Str. pyogenes, що поширюється лімфогенно з вогнища запалення в мигдалинах (Woodhead M., 2002; Чучалин А.Г. і співавт., 2010).
До рідкісних (3-5%) збудників пневмонії відносять: H. influenzae, Staphylococcus aureus (S. aureus) і Klebsiella pneumoniae, в дуже рідкісних випадках - Pseudomonas aeruginosa (у хворих на муковісцидоз). Істотна (8-40%) частка випадків захворювання обумовлена змішаної вірусно-бактеріальною інфекцією. Вірусні респіраторні інфекції, насамперед грип, безумовно, розглядають як своєрідний провідник бактеріальної інфекції і провідний чинник ризику запалення легенів.
Вибір антибіотика для етіотропної терапії при пневмонії проводять з урахуванням активності препаратів, проте в кожній конкретній ситуації необхідно враховувати поширеність і характер резистентності збудників.
З огляду на те що більше половини всіх випадків пневмонії у дітей викликані Str. pneumoniae, клінічно важливим є облік природного резистентності мікроорганізму до антибіотиків. У Російській Федерації (РФ) протягом більше 10 років проводять вивчення чутливості збудників інфекцій дихальних шляхів до антибіотиків в рамках багатоцентрового дослідження ПЕГАС (табл. 1) (Чучалин А.Г. і співавт., 2010).
Таблиця 1 Чутливість Str. pneumoniae в РФ до деяких антибактеріальних препаратів (дані дослідження ПЕГАС)
Антибіотик Кількість чутливих штамів (%) 1999-2003 рр. 2004-2005 рр. 2006-2009 рр. Пеніцилін 90,3 91,9 88,8 Амоксициллин 99,9 99,7 99,6 Еритроміцин 91,8 93,4 95,4 Кларитромицин 91,9 93,6 92,7 Азитроміцин 92,0 93,6 92,7 левофлоксацин 100,0 99,9 100,0 Моксифлоксацин 99,7 99,9 100,0
Резистентність Str. pneumoniae до антибіотиків пов'язана з модифікацією пеніцилінзв'язуючих білка, що спричиняє втрату спорідненості рецепторів мікроба до антибіотика. Дані моніторингу резистентності клінічних штамів Str. pneumoniae в рамках дослідження ПЕГАС свідчать про те, що рівень стійкості Str. pneumoniae не перевищує 10%. Все пеніціллінорезістентние Str. pneumoniae зберігають чутливість до амоксициліну, а резистентність до цефтриаксону коливається в межах 0-2% (Козлов Р.С. і співавт., 2006).
Відзначено невисока резистентність Str. pneumoniae до макролідів (не більше 6-8%). Високу активність по відношенню до даного збудника зберігають респіраторні фторхінолони.
Основний механізм резистентності H. influenzae, M. catarrhalis пов'язаний з продукцією ними ферментів, що руйнують β-лактамні антибіотики - β-лактамаз, гидролизующих пеніциліни і цефалоспорини. Як показано в дослідженні ПЕГАС, рівень стійкості H. influenzae в РФ доамінопеніцилін склав 4,7%. Резистентні до азитроміцину штами H. influenzae склали всього 1,5%, при цьому резистентності до цефтриаксону, амоксициліну / клавуланової кислоти та респіраторним фторхінолонів не виявлено (Чучалин А.Г. і співавт., 2006).
З огляду на переважання в етіологічної структурі пневмонії у дітей у віці старше 5 років, поряд з Str. pneumoniae, атипових збудників (M. pneumoniae, Ch. pneumoniae) і високу ймовірність наявності змішаної флори, в цій віковій групі актуальним є застосування в стартової антибіотикотерапії макролідних антибіотиків (Антипкін Ю.Г. та співавт., 2008; Середа О.В., Катосова Л.К., 2010). У міжнародному довіднику по антимікробної терапії представлені наступні рекомендації по емпіричної антимікробної терапії при пневмонії у дітей (табл. 2).
Таблиця 2 Міжнародні рекомендації по емпіричної антимікробної терапії при пневмонії у дітей
Вік Етіологія Стартовий антибіотик Альтернативний антибіотик Від 4 місяців до 5 років Респираторно-синцитіальних вірус
метапневмовірус людини
Str. pneumoniae
H. influenzae
M. pneumoniae
S. aureus Амоксициллин
ампіцилін Цефотаксим
азитроміцин
Ванкоміцин 5-15 років M. pneumoniae
Ch. pneumoniae
Str. pneumoniae
Legionella ssp.
респіраторні віруси
Вірусно-бактерійні інфекції (в 23% випадків) Азитроміцин або амоксицилін + кларитроміцин (у важких випадках) Амоксицилін
доксициклін
еритроміцин
Серед всіх макролідних антибіотиків виділяється Сумамед® ( «TEVA», Ізраїль) - оригінальний препарат азитроміцину. За рахунок створення високих концентрацій в тканинах останній проявляє бактерицидний ефект щодо цілого ряду збудників і демонструє значно вищу активність у порівнянні з іншими макролідами щодо мікроорганізмів, що викликають інфекції нижніх дихальних шляхів: H. influenzae (включаючи штами, які продукують β-лактамази), M. catarrhalis, M. pneumoniae, Legionella pneumophila і кілька меншу, але цілком достатню для ерадикації Ch. pneumoniae, Str. pneumoniae і Bordetella pertussis (Bauernfeind A., 1993; Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1998).
При пероральному прийомі азитроміцин швидко проникає в тканини і досягає концентрацій, в 10-100 разів перевищують його рівень в плазмі крові. Надалі вивільнення азитроміцину з тканин відбувається повільно. Високі концентрації антибіотика в тканинах дозволяють застосовувати препарат при інфекціях дихальних шляхів протягом 3-5 днів (Foulds G. et al., 1990).
До переваг фармакокінетики азитроміцину відноситься низький (7-51%) рівень його зв'язування з білками плазми крові, що обумовлює більш швидке переміщення з судинного русла в тканини. Висока ліпофільність азитроміцину також сприяє його гарному проникненню в тканини і накопичення в них, про що свідчить великий обсяг розподілу - 31,1 л / кг маси тіла. Все це сприяє тому, що концентрації азитроміцину в тканинах в десятки і сотні разів перевищують такі в плазмі крові (наприклад в слизовій оболонці бронхів - в 240, в рідини альвеолярного епітелію - в 80 разів), підтримуючись на високому рівні протягом 5-7 днів після відміни препарату.
Азитроміцин добре проникає всередину клітин (включаючи епітеліоцити, макрофаги, фібробласти і ін.) І створює тривало зберігаються високі внутрішньоклітинні концентрації, до 1200 разів перевищують концентрацію в крові. Найбільше накопичення відзначається в фосфоліпідних шарі мембран лізосом фагоцитуючих клітин крові (нейтрофілів, моноцитів) і тканин (альвеолярнихмакрофагів). Фагоцити, насичені азитромицином, транспортують препарат в осередок інфекційного запалення за рахунок міграції під впливом секретується бактеріями хемотаксичних факторів, створюючи в ньому концентрацію антибіотика вище, ніж в здорових тканинах, причому вона зростає пропорційно запальних процесів (рис. 1).
Мал. 1
Вивільнення азитроміцину з нейтрофілів в тканинах в залежності від наявності запалення (Карпов О.І., 2006)
Вивільнення з макрофагів, нейтрофілів і моноцитів відбувається в процесі фагоцитозу під дією бактеріальних стимулів, що забезпечує високі концентрації саме в осередку інфекційного запалення, які забезпечують ерадикацію навіть стійких in vitro штамів Str. pneumoniae з мінімальною переважної концентрацією (МПК) до еритроміцину ≤8 мг / л (Amsden GW, 1999).
Найважливішим предиктором ефективності ряду антибіотиків і азитроміцину, зокрема, вважається відношення площі під фармакокінетичною кривою Area Under Curve - AUC) до МПК, яке повинно бути не менше 50 для забезпечення ефективності в амбулаторних умовах на рівні> 90% (рис. 2).
Мал. 2
Показники співвідношення AUC / МПК азитроміцину (Сумамед®) для різних тканин (Карпов О.І., 2006)
ELF (epithelial lining fluid) - рідина, що покриває епітелій альвеол; AM - альвеолярнімакрофаги.
У США зростання стійкості Str. pneumoniae до макролідів НЕ викликав зниження їх клінічної ефективності. Це обумовлено тим, що штами бактерій з M-фенотипом резистентності можуть бути чутливими до створюваних in vivo концентрацій антибіотика, а також вираженими імуномодулюючими властивостями останнього. Крім того, накопичення азитроміцину в лізосомах фагоцитуючих клітин забезпечує терапевтичні концентрації препаратів в фаголізосомах і цитоплазмі, що особливо важливо з точки зору впливу на внутрішньоклітинних збудників (Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp. І деяких інших) (Hof H., 1991 ).
Таким чином, важливою особливістю азитроміцину є його достатня ефективність щодо Str. pneumoniae та інших представників типової флори.
Багато експериментальні і клінічні дослідження показали, що макроліди, зокрема азитроміцин, здатні надавати протизапальну, імуномодулюючу і мукорегулирующим дію, пов'язане з модулюючим впливом макролідів на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг і апоптоз нейтрофілів. Під впливом макролідів зменшується утворення високоактивних з'єднань кисню, в першу чергу оксиду азоту, здатних пошкоджувати клітини і тканини. Впливаючи на клітинну ланку імунної системи, макроліди пригнічують синтез і секрецію прозапальних (інтерлейкін-1, -6, -8, фактор некрозу пухлини-α), посилюючи вироблення протизапальних цитокінів (інтерлейкін-2, -4, -10). Азитроміцин, на відміну від деяких інших макролідів, вже на ранньому етапі здатний пригнічувати продукцію інтерлейкіну-8, трансендотеліальную міграцію нейтрофілів і моноцитів. Крім того, має місце додаткове опосередковане дію азитроміцину, що виявляється в уповільненні міграції лейкоцитів за рахунок придушення кінази, що здійснює диапедез. Азитроміцин має найбільший ступінь проникнення в поліморфноядерні нейтрофіли і значно довше затримується в них, що в більшій мірі сприяє фагоцитозу і антиинфекционной захисту (Tamaoki J., 2004).
Застосування азитроміцину при інфекціях нижніх відділів респіраторного тракту засновано, по-перше, на його здатності створювати високі і довго підтримуються концентрації в бронхіальному секреті, слизовій оболонці бронхів, легеневої тканини і рідини, що покриває епітелій альвеол, по-друге - на оптимальному діапазоні активності щодо як типових, так і атипових респіраторних патогенів.
Дослідження показали, що за клінічною ефективністю при пневмонії у дітей азитроміцин не поступається іншим антибіотиків. У двох рандомізованих клінічних дослідженнях показано, що емпірична терапія азитроміцином протягом 5 днів у дітей у віці з 6 міс до 16 років має таку ж високим клінічним ефектом, як терапія амоксициліном / клавулановою кислотою або еритроміцином у дітей у віці до і старше 5 років відповідно протягом 10 днів. При цьому небажані явища при застосуванні азитроміцину спостерігалися значно рідше (Wubbel L. et al., 1999; Kogan R. et al., 2003).
Азитроміцин має високий профіль безпеки, володіючи другим за значимістю серед макролідів (після спирамицина) мінімальним рівнем метаболізму в печінці, що означає мінімальну можливість межлекарственних взаємодій і лікарського ураження печінки. Більше 50% препарату виводиться в незміненому вигляді з жовчю, а ниркова екскреція не перевищує 6%. Загальна частота розвитку побічних ефектів при його застосуванні у дітей становить близько 9% (при застосуванні кларитроміцину - 16%, еритроміцину - 30-40%). Необхідність скасування препарату внаслідок розвитку небажаних явищ в середньому не перевищувала 0,8% (Ruuskanen O., 2004).
З огляду на широкий спектр дії (грампозитивні та грамнегативні коки і палички, внутрішньоклітинні збудники, деякі види мікобактерій і анаеробів), низький рівень мікробної резистентності до препарату, наявність клінічно значущих додаткових властивостей (иммуномодуляция, протизапальний ефект), високий профіль безпеки, велику клінічну доказову базу і присутність в клінічних рекомендаціях, азитроміцин (Сумамед®) віднесений до препаратів першого вибору при лікуванні пневмонії у дітей, які не треб ующей госпіталізації. Перш за все це стосується дітей у віці старше 5 років, у розвитку захворювання у яких превалює атипова або змішана флора. Це наочно відображено в російсько-українських рекомендаціях з діагностики, лікування та профілактики пневмонії у дітей (табл. 3).
Таблиця 3 Російсько-українські рекомендації по емпіричної антимікробної терапії при пневмонії у дітей
Вік хворого Найбільш часті збудники Препарати вибору Альтернативні препарати Від 3 місяців до 5 років Віруси
Str. pneumoniae
H. influenzae
- всередину:
- амоксицилін
- Амоксицилін / клавуланова кислота
- макроліди
Цефуроксим + макролід
парентерально:
ампіцилін
Цефалоспорини II-III покоління
Карбапенеми Вік старше 5 років Str. pneumoniae
M. pneumoniae
Ch. pneumoniae Всередину:
амоксицилін
Макроліди Всередину:
Амоксицилін / клавуланова кислота
цефуроксим
парентерально:
Цефалоспорини II-IV покоління
карбапенеми
Лінкозаміди Пневмонія, ускладнена плевритом або деструкцією легені Str. pneumoniae
H. influenzae
Enterobacter spp.
S. aureus Парентерально:
Амоксицилін / клавуланова кислота
Амоксицилін / сульбактам Парентерально:
Цефалоспорини II-IV покоління
Цефазолін + аміноглікозиди
Лінкозаміди + аміноглікозиди
карбепенеми
Список використаної літератури
- Антіпкін Ю.Г., Лапшин В.Ф., Уманець Т.Р. (2008) Принципи діагностики та лікування негоспітальніх пневмоній у дітей. Здоров'я України, 24/1: 11-13.
- Карпов О.І. (2006) Короткі курси антібіотіків в лікуванні ускладненіх респіраторніх інфекцій у дітей. Дитячі інфекції, 2: 39-42.
- Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпинев К.В. та ін. (2006) Антибиотикорезистентности S. pneumoniae в Росії в 1999-2005 рр .: результати багатоцентрових проспективних досліджень ПЕГАС-1 і ПЕГАС-2. Клин. мікроб., антімікр. хіміотер., 8: 33-47.
- Середа О.В., Катосова Л.К. (2010) Місце азитроміцину в педіатричній практиці. Суч. педіатр., 6 (34): 1-3.
- Синопальников А.І., Козлов Р.С. (2011) Позалікарняних інфекції дихальних шляхів. Київ, 288 с.
- Страчунский Л.С., Козлов С.Н. (1998) Макроліди в сучасній клінічній практиці. Русич, Смоленськ, 304 с.
- Чучалин А.Г., Синопальников А.І., Козлов Р.С. та ін. (2010) позалікарняна пневмонія у дорослих. Практичні рекомендації з діагностики, лікування та профілактики. Москва, 106 с.
- Amsden GW (1999) Pharmacological considerations in the emergence of resistance. Int. J. Antimicrob. Agents, Suppl. 1: S7-S14.
- Bauernfeind A. (1993) In-vitro activity of dirithromycin in comparison with other new and established macrolides . J. Antimicrob. Chemother., Suppl. C: 39-49.
- Foulds G., Shepard RM, Johnson RB (1990) The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues . J. Antimicrob. Chemother., 25 Suppl. A: 73-82.
- Hof H. (1991) Intracellular microorganisms: a particular problem for chemotherapy. Introduction. Infection, 19 Suppl. 4: S193- S194.
- Kogan R., Martínez MA, Rubilar L. et al. (2003) Comparative randomized trial of azithromycin versus erythromycin and amoxicillin for treatment of community-acquired pneumonia in children. Pediatr. Pulmonol., 35 (2): 91-98.
- Ruuskanen O. (2004) Safety and tolerability of azithromycin in pediatric infectious diseases : 2003 update. Pediatr. Infect. Dis. J., 23 (2 Suppl.): S135-S139.
- Tamaoki J. (2004) The effects of macrolides on inflammatory cells. Chest, 125 (2 Suppl.): 41S-450S.
- Woodhead M. (2002) Community-acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns. Eur. Respir. J., 36: 20s-27s.
- Wubbel L., Muniz L., Ahmed A. et al. (1999) Etiology and treatment of community-acquired pneumonia in ambulatory children. Pediatr. Infect. Dis. J., 18 (2): 98-104.
Інформація для професійної діяльності медичних і фармацевтичних працівників.
Сумамед ®
№ UA / 2396/02/01, № UA / 2396/03/01, № UA / 2396/02/02 від 07.12.2009 р
Загальна характеристика. Азитроміцину дигідрат в таблетках, вкритих плівковою оболонкою, по 0,125 і 0,5 г; в капсулах по 0,25 г. Азитроміцин є представником групи макролідних антибіотиків - азалідів. Фармакологічні властивості. Механізм дії азитроміцину полягає в інгібуванні синтезу бактеріального білка за рахунок зв'язування з 50S-субодиницею рибосом і запобігання транслокації пептидів при відсутності впливу на синтез полінуклеотидів. Сумамед® проявляє широкий спектр антимікробної дії. До азитроміцину чутливі аеробні грампозитивні бактерії - Staphylococcus aureus, метицилін Streptococcus pneumoniae, пеніціллінчувствітельний Streptococcus pyogenes (група А); аеробні грамнегативні бактерії - Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida; анаеробні бактерії - Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp. , Інші бактерії - Chlamydia trachomatis. Показання. Інфекції, викликані мікроорганізмами, чутливими до азитроміцину - інфекції ЛОР-органів (бактеріальний фарингіт / тонзиліт, синусит, середній отит); інфекції дихальних шляхів (бактеріальний бронхіт, негоспітальна пневмонія), інфекції шкіри і м'яких тканин: мігруюча еритема (початкова стадія хвороби Лайма) , бешиха, імпетиго, вторинні піодерматози, запалення органів малого таза; інфекції, що передаються статевим шляхом - неускладнений і ускладнений уретрит / цервіцит, спричинений Chlamydia trachomatis. Побічні ефекти. Сумамед® добре переноситься і має низьку частоту побічних ефектів. Зрідка можливі тромбоцитопенія, агресивність, гіперактивність, тривога, запаморочення, сонливість, головний біль, порушення слуху, виражене відчуття серцебиття, аритмія, шлуночкова тахікардія, нудота, блювота, діарея, дискомфорт у животі, гепатит, холестатична жовтяниця, алергічні реакції, артралгія, інтерстиціальний нефрит та ін.
Пройти тест
