Імунотерапія генітальної папіломавірусної інфекції

Генітальна папіломавірусна інфекція (ПВІ) є однією з найбільш частих інфекцій, що передаються статевим шляхом (ІПСШ). Тільки в США нею уражено близько 20 млн і щорічно заражається 5,5 млн осіб [16]. Надзвичайна небезпека і важлива соціальна значимість цієї інфекції обумовлена ​​її етіологічної роллю в розвитку практично всіх випадків раку шийки матки, близько 50% інших раків аногенітальний області, а також цілого ряду різновидів злоякісних новоутворень верхніх дихальних шляхів і шкіри [18, 23].

У Росії, де офіційно реєструються лише випадки аногенітальних (венеричних) бородавок, інтенсивний показник захворюваності ними, що склав в 2004-2005 рр. 32,9-32,1 випадки на 100 тисяч населення, свідчить про епідемічний характер поширеності цієї категорії ПВІ [5]. У той же час, навіть з урахуванням 10-кратного зростання реєстрованої за останні 10 років захворюваність ПВІ [7], ці цифри не відображають масштабів її істинної поширеності. Багато в чому це пов'язано зі складністю діагностики субклінічних і латентних форм інфекції.

При статевому зараженні вірус папіломи людини (ВПЛ) найчастіше призводить до розвитку аногенітальних бородавок, класичною формою яких є гострі кондиломи - доброякісні м'які папілломатозние розростання, розташовані, як правило, в аногенітальний області та зазвичай обумовлені ВПЛ 6 і 11 і рідше іншими, в тому числі високоонкогенними, типами ВПЛ. В цілому ж не менше 35 типів ВПЛ (16, 18 і ін.) Викликають дисплазію і рак статевих органів (шийки матки, вульви, піхви, статевого члена), гортані і заднього проходу [3].

Пік частоти ВПЛ-інфекції геніталій доводиться на 18-25 років - вік найвищої статевої активності. Після 30 років її поширеність знижується, але істотно зростає частота дисплазій і раку шийки матки, причому пік частоти останнього доводиться на 45 років.

До числа важливих в епідеміологічному і клінічному відношенні особливостей ПВІ-інфекції, поряд з її частим субклінічним перебігом, відноситься тривалість інкубаційного періоду (від декількох місяців до декількох років), що також суттєво ускладнює її діагностику і лікування [11].

ВПЛ відносяться до підгрупи А сімейства паповавирусов (Papovaviridae). Віріони не мають оболонки, діаметр їх дорівнює 50-55 нм. Геном представлений двуспиральной кільцеподібно скрученої ДНК, включає близько 8000 основних пар і кодує всього 8 відкритих рамок зчитування. В процесі Реплікаційний циклу геном вірусу експрессірует від 8 до 10 білкових продуктів. Ранні білки (early), контролюючі реплікацію вірусу, транскрипцію і клітинну трансформацію, кодуються онкопротеінамі Е6 і Е7. Пізні білки (late) L1 і L2 кодують структурні білки вириона. Білок L1 формує капсомери. Білки Е1 і Е2 регулюють реплікацію вірусної ДНК і експресію генів. Онкогени Е6 і Е7 завжди виявляються в пухлинних клітинах, заражених ВПЛ, в той час як інші фрагменти вірусного генома можуть бути загублені в процесі його тривалої персистенції.

В інфікованих епітеліальних клітинах на початкових стадіях вірусний генетичний матеріал персистирует в епісомальной формі, при цьому клітина здатна продукувати вірусні частинки. На більш пізніх стадіях геном вірусу інтегрує в клітинний геном, і здатність до репродукції вірусу втрачається. Інтеграція вірусної ДНК в клітинну може індукувати кілька важливих подій. По-перше, вона часто супроводжується втратою вірусного матеріалу, при цьому обов'язково забезпечується збереження генів Е6 і Е7; по-друге, незалежно від делеций вірусний геном в інтегрованій формі не здатний до повної реплікації; по-третє, індукується нестабільність клітинного генома. Так, показано, що в канцерогенез шийки матки залучені певні ділянки хромосом, що вказує на множинність генетичних порушень в пухлинної клітці. При інтеграції вірусного генома в клітинний не тільки зберігається транскрипція вірусних генів, перш за все Е6 і Е7, але і активується транскрипція деяких клітинних генів.

Обнаруженіe істотних відмінностей в спектрі синтезованих цією пухлиною РНК вказує на різноманітність генетичних механізмів, залучених в процес канцерогенезу, обумовленого ВПЛ. Зокрема, білки Е6 і Е7 можуть інактивувати білки-супресори пухлинного росту р53 і рRb105 відповідно. Крім того, зазначені онкобелкі впливають на деякі білки-цикліни і циклін-залежні кінази, є регуляторами циклу ділення клітини [15, 22].

В даний час доведено, що ВПЛ є онкогенним вірусом, пов'язаних не тільки з цервікальними і аногенітальними раками, а й з плоскоклітинний рак гортані, передміхурової залози, шкіри [1] та ін. (Особливо на тлі імуносупресії).

Найчастіше в тканини генітальних пухлин виявляються ВПЛ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 41, 42, причому у одного хворого може бути кілька типів ВПЛ одночасно. ВПЛ інфікує пролиферирующие епітеліальні клітини базального шару епітелію через механічні, бактеріальні та інші мікропошкодження.

Реплікація ДНК ВПЛ відбувається тільки в клітинах базального шару, тому методи лікування, спрямовані на видалення поверхневого шару епідермісу, неефективні і супроводжуються рецидивом захворювання. Інфіковані клітини базального шару служать постійним джерелом інфікування епітеліальних клітин, що проходять потім послідовні стадії диференціювання з персистуючим, реплікативного неактивним вірусом.

Після інфікування ВПЛ в клітинах епідермісу порушується нормальний процес диференціювання, особливо це стосується клітин шипуватий шару, в якому спостерігається клональная експансія інфікованих ВПЛ клітин базального шару, що пройшли тільки первинну стадію диференціювання. Ця клональная експансія пов'язана з їх трансформацією і подальшої імморталізаціі. Трансформація і імморталізаціі клітин епідермісу контролюється генами ВПЛ, що кодують ранні (early) білки Е6 і Е7. При цьому спостерігається деформація внутрішніх шарів епідермісу і потовщення шкіри, а клітини шиповатого шару при переході в зернистий виявляються найбільш активними в синтезі ДНК. Ця фаза життєвого циклу ПВІ включає другий етап репликативной дессиминации вірусу всередині епідермісу, в результаті чого значно уражається зернистий шар епідермісу, при відсутності експресії пізніх (late) генів L1 і L2. Остання, як показано, настає на кінцевій стадії диференціювання в зроговілому шарі, де і спостерігається активна збірка зрілих вірусних частинок, їх виділення з клітини і брунькування прямо на поверхні шкіри. Саме ці ділянки шкіри інфекційно небезпечні щодо контактного зараження.

Імунна відповідь господаря грає важливу роль в запобіганні клінічної маніфестації ВПЛ-інфекції. ВПЛ викликає як гуморальний, так і клітинний типи імунної відповіді. Клітинний імунітет, особливо Т-клітинна імунна система, відіграє основну роль як в персистенції вогнищ ПВІ, так і в їх спонтанному регресі, який має місце в 90% випадків і може настати через 6-8 місяців після початку захворювання.

Роль імунних порушень в патогенезі ВПЛ-інфекції підтверджується даними про більш високій частоті ВПЛ-асоційованих захворювань у реципієнтів трансплантата внутрішніх органів [12] і ВІЛ-інфікованих [20], виявленні порушення Т-клітинного імунітету у хворих з генітальними бородавками, зниженні кількості клітин Лангерганса в осередках цервікальної інтраепітеліальної неоплазії, а також великою кількістю CD4 + і CD8 + Т-лімфоцитів в інфільтраті регрессирующих генітальних бородавок [21], запобігання ВПЛ-інфікування експериментальних тварин і розвитку у них пухлинного процесу після імунізації неструктурними білками ВПЛ (Е6 і Е7) [14].

Важлива роль клітинної ланки імунітету в патогенезі ВПЛ-інфекції також підтверджується даними про повної ремісії ВПЛ-асоційованих захворювань за спеціальною стимуляції Т-клітинної імунної відповіді на гіперекспрессію онкобелков Е6 і Е7 (гіперекспресія онкобелков Е6 і Е7 на клітинної поверхні виникає при інтеграції ВПЛ в геном клітини ) [8, 19].

У зв'язку з цим важливо відзначити, що онкобелкі Е6 і Е7 досить імуногенність, добре розпізнаються Т-лімфоцитами і виявляють свій ефект через формування комплексів зі специфічними білками - р53 і Rb, які зазвичай виконують в клітці протипухлинну функцію. У вірусів з високим онкогенних потенціалом комплекси Е6-р53 і Е7-Rb більш стабільні, а інфіковані вірусом клітини невідворотно стають раковими.

Клінічно виділяють 4 типи генітальних бородавок.

1. Гострі кондиломи - найбільш часта різновид генітальних бородавок. Це м'які папілломатозние фіброепітеліальние розростання, за зовнішнім виглядом нагадують цвітну капусту, часто з мацерированной поверхнею, що вражають, як правило, слизові оболонки (головка статевого члена, зовнішній отвір уретри, внутрішній листок крайньої плоті, малі статеві губи, вхід у піхву, шийка матки, анус і анальний канал), рідше - ороговілий епітелій (пах, промежину, періанальна область). На слизових оболонках вони більш плоскі. Під час гістологічного дослідження роговий шар складається з паракератотіческіх клітин, зернистий шар відсутній. Епідерміс в змозі акантоза і різко вираженого папилломатоза з потовщенням і подовженням розгалужених епітеліальних виростів; характерна вакуолізація верхніх шарів епідермісу. Дерма різко набрякла, судини її розширені; відзначаються осередкові запальні інфільтрати. У ряді випадків гострі кондиломи можуть трансформуватися в гігантську кондилому Бушко-Левенштейна.
2. Кератотіческіе бородавки - папули, що мають роговий вид і часто нагадують цвітну капусту або себорейний кератоз, зазвичай розташовані на шкірі стовбура статевого члена, мошонки, статевих губ, пахових складок.
3. Папульозні бородавки - куполоподібні папули діаметром від 1 до 4 мм з гладкою поверхнею (менш роговий, ніж кератотіческіе), що мають колір сирого м'яса і розташовані на шкірі, покритою повністю ороговілі епітелієм.
4. Плоскі бородавки - плямисті елементи або злегка підняті папули, зазвичай невидимі неозброєним оком, що розташовуються на тлі частково або повністю ороговевшего епітелію.

Без лікування генітальні бородавки можуть спонтанно інволюціровать (в 90% випадків), які тривалий час персистувати або збільшуватися в розмірі і кількості, трансформуючись в рак (10%). Рак in situ без лікування переходить в інвазивний рак в 36% випадках за 3,8-5,7 року [18]. З меншою частотою спонтанної інволюції піддаються більш довгостроково існуючі вогнища уражень. Відсутність спонтанної інволюції генітальних бородавок також може бути пов'язано з повторним інфікуванням новими типами ВПЛ. Реінфекція ж одним і тим же типом ВПЛ зустрічається не часто, можливо завдяки набутому імунітету.

Прогноз генітальних бородавок залежить від типу обумовлюють їх ВПЛ, супутніх захворювань (включаючи ІПСШ). Якщо ВПЛ 16 зазвичай призводить до розвитку плоскоклітинного раку, то ВПЛ 18 - до розвитку аденокарценоми шийки матки - форми раку з дуже поганим прогнозом. Поганим прогностичним фактором є і молодий вік пацієнтки [10].

Для виявлення ВПЛ-інфекції найчастіше застосовуються молекулярно-генетичні методи: неампліфікаціонние (дот-блот, Саузерн-блот гібридизація, гібридизація in situ на фільтрі і тканини) і ампліфікаціонних (ПЛР і HC-аналіз (Hybrid Capture)). При порівнянні ефективності методів цервікального цитології і ПЛР у виявленні ВПЛ-інфекції встановлено, що ПЛР-метод є більш чутливим, ніж цитологічний.

У той же час цінність ВПЛ-типування в клінічній практиці все ще не зовсім ясна. У всякому разі, позитивні результати не є визначальними в прогнозі результату цієї інфекції. Це пов'язано як з можливістю технічних помилок при виявленні ВПЛ високого ризику, так і з необхідністю ретельного спостереження за особами з виявленими у них ВПЛ середнього і високого ризику, оскільки клінічні і гістологічні ознаки ВПЛ-інфекції розвиваються через 1-8 місяців після початкової експозиції вірусу і навіть нелікованих елементи можуть регресувати спонтанно, які тривалий час існувати як доброякісні або прогресувати в передракові ураження і рак.

Для використання в скринінгу і моніторингу терапії тестування на ДНК ВПЛ і для впевненості в надійності результатів використовується тест повинен відповідати ряду вимог. Це виявлення широкого спектра генотипів ВПЛ високого онкогенного ризику (не менше 10 високораспространенних) і невиявлення низькоонкогенних типів ВПЛ, що знижують специфічність дослідження. Крім того, важливим завданням ВПЛ-тесту є можливість визначення вірусного навантаження. При цьому виявлення вірусу в кількості, що не перевищує порогового, має мале клінічне значення, так як говорить про високу ймовірність спонтанного вилікування. При цьому як позитивні повинні враховуватися тільки випадки вірусного навантаження, що перевищує поріг. У той же час при післяопераційному моніторингу введення порогу невиправдано, оскільки виявлення вірусу навіть з низьким навантаженням може бути маркером рецидиву [9].

Незважаючи на те, що генітальні бородавки рідко персистируют, а тим більше збільшуються в розмірі і кількості і звичайно регресують спонтанно, виражений онкогенний потенціал цілого ряду типів ВПЛ, особливо в умовах імуносупресії, ставить проблему лікування генітальних бородавок в розряд вельми актуальних проблем сучасної медицини.

Виходячи з біологічних особливостей ПВІ, крім видалення генітальних бородавок велика увага повинна бути приділена лікуванню субклінічній і латентно протікають ВПЛ-інфекцій. Крім того, вирішальне значення для запобігання рецидиву і призупинення процесу канцерогенезу має елімінація ВПЛ.

В даний час ефективність різних методів лікування генітальних бородавок, навіть з урахуванням проведення повторних курсів, становить 60-80% [13]. Рецидиви в 25-50% випадків настають протягом перших трьох місяців після лікування і найчастіше обумовлені реактивацией вірусу.

Оскільки в більшості випадків хворі з генітальними бородавками страждають і іншими ІПСШ, їх статеві партнери повинні бути також відповідним чином обстежені, в тому числі на ВПЛ і ВІЛ-інфекції. Лікування генітальних бородавок, як і інших ІПСШ, слід проводити обом статевим партнерам, причому в період його проведення їм слід утримуватися від статевого життя. Після закінчення лікування необхідна бар'єрна контрацепція в терміни до 6 місяців.

При розробці стратегії лікування важливо враховувати вік хворого, локалізацію, кількість елементів, площа осередків ураження, частоту рецидивів, наявність супутньої соматичної патології (в тому числі урогенітальних інфекцій), переносимість методу лікування, а також клінічний досвід лікаря.

Найбільш часто застосовуються такі методи лікування гострих кондилом.

1. Фізичні методи:

• кріодеструкція;
• електрокоагуляція;
• лазерна вапоризації.

2. Хімічна цітодеструкція:

• подофіллотоксін;
• Подофіллін;
• трихлороцтової кислота.

3. Антивірусна і імуномодулююча хіміотерапія:

• цидофовир;
• Іміквімод;
• інтерферони (ІНФ) альфа-2 і гамма;
• блеомицин;
• фторурацил;
• ретиноїди.

4. Фотодинамічна терапія:

• з внутрішньовенним застосуванням фотосенсибілізатора;
• з місцевим застосуванням фотосенсибілізатора.

У більшості випадків буває досить кріодеструкції, електрокоагуляції, лікування променями лазера або фотодинамічної терапії (ФДТ).

При поширеному, рецидивної процесі більш ефективна комбінація місцевого і загального лікування. При цьому зазвичай спочатку проводиться деструктивна лікування. Потім, в зв'язку з тим, що латентна стадія життєвого циклу ВПЛ протікає в клітинах базального шару епідермісу і фізичними методами вогнище ураження важко видалити повністю (ДНК ВПЛ можуть бути на відстані до 1 см від видимих ​​меж пухлини), відразу після регенерації епідермісу, щоб уникнути рецидиву, здійснюється противірусна терапія препаратами ІНФ або кремом Іміквімод. У разі рецидиву застосовують антивірусні і імунотропних препарати.

Все ИНФ ефективні відносно ВПЛ. При гострих кондиломах їх застосовують (ін'єкції всередину вогнища або системно) в якості терапії резерву, особливо при відсутності ефекту від загальноприйнятої терапії. ИНФ - це цитокіни першої фази імунної відповіді, що володіють антивірусними, антіпроліфератівнимі і імуностимулюючі властивості завдяки здатності підсилювати цитотоксичну активність Т-лімфоцитів і стимулювати їх здатність знищувати клітини зі зміненою антигенною структурою.

Як відомо, більшість вірусів індукує синтез ИНФ (альфа и бета), что володіють вираженість протівірусною и імуномодулюючу Активність. У клінічній практиці при лікуванні ВПЛ-асоційованих захворювань широко використовується ИНФ альфа-2.

Внутріочаговое ін'єкції під основу генітальних бородавок проводять препаратами ІНФ альфа-2 в дозі 5 млн МО 3 рази на тиждень протягом 3 тижнів. ІФН застосовують також з метою попередньої терапії великих вогнищ ураження для зменшення їх площі перед деструктивним методом, а також з метою профілактики рецидивів [17].

Необхідно відзначити технічну складність проведення місцевого обколювання генітальних бородавок, виражений грипоподібнийсиндром при парентеральному введенні ІНФ, а також виражену болючість при проведенні таких маніпуляцій.

Подібних недоліків позбавлений препарат рекомбінантного ИНФ альфа-2 Віферон. До його складу входять мембраностабілізірующіе препарати - антиоксиданти - вітаміни Е і С в терапевтично ефективних дозах. Це підсилює противірусну та імуномодулюючу активність препарату в 10-14 разів у порівнянні з препаратом ИНФ альфа-2b Реаферон [2]. Застосування його дозволяє знизити добову дозу ИНФ при одноразовому введенні і пролонгувати його дію. Лікарська форма препарату - ректальні супозиторії - також забезпечує зменшення побічних реакцій, характерних для парентерального введення препаратів ИНФ, таких як підвищення температури, грипоподібний синдром, і, крім того, додає препарату нові фармакокінетичнівластивості: при порівнянні титрів ИНФ в сироватці крові здорових добровольців при внутрішньовенному , внутрішньом'язовому та ректальному з антиоксидантами введенні рекомбінантного ИНФ альфа-2b відзначено, що при введенні 1 млн МО ИНФ ректально титр ИНФ в сироватці крові переви ал такої при внутрішньовенному або внутрішньом'язовому введенні 2 млн МО ИНФ [4]. Істотно, що навіть при тривалому застосуванні Виферона (протягом 2 років) не утворюється антитіл, що нейтралізують антивірусну активність ИНФ альфа-2b [6].

При лікуванні ендоуретральних кондилом використовують щоденні інстиляції ІФН альфа-2 в дозі 25 млн МО протягом 6 тижнів і з цитологічним контролем через 2 і 6 тижнів після закінчення курсу лікування, а потім - кожні 3 місяці протягом року. Рецидив служить показанням до проведення повторного курсу лікування [17].

На нашу думку, для лікування ендоуретральних кондилом найбільш виправдано використання гелю Віферон. Основний компонент препарату - людський рекомбінантний ИНФ альфа-2 має виражену противірусну дію. Природний антиоксидант - вітамін Е і його синергисти - бензойна і лимонна кислоти, метіонін - сприяють стабілізації клітинних мембран, мають ранозагоювальну дію. Гелева основа забезпечує пролонгацію дії препарату, а допоміжні речовини - стабільність специфічної активності та належну мікробіологічну чистоту препарату.

Під нашим спостереженням перебувало 18 пацієнтів (12 чоловіків і 6 жінок) з діагнозом «гострі кондиломи аногенітальний області». Вік пацієнтів варіював від 19 до 38 років і в середньому становив 24,7 року. Для ідентифікації типу ВПЛ в кожному випадку проводилася ПЛР, необхідно відзначити, що найбільш часто виявлялися ВПЛ 6, 11, 31 і 33 типів, при цьому в групі жінок з 6 пацієнток у 5 було виявлено ВПЛ 6 типу. Всі пацієнти раніше неодноразово проходили лікування з приводу гострих кондилом із застосуванням різних методів деструкції: електрокоагуляція, кріодеструкція, лазерна вапоризації і ін. В середньому кількість рецидивів становила 2,8, при цьому середній міжрецидивний період становив 2,1 місяця і ні в одному випадку його тривалість не перевищувала 4 місяців.

Всім пацієнтам проводилося 14-денний курс терапії ректальними супозиторії Віферон по 3 млн МО на добу, місцево застосовувався гель Віферон. На 15 день проводилася деструкція новоутворень методом електрокоагуляції, після чого рекомендувалося продовжити застосування ректальних супозиторіїв Віферон по 1 млн МО на добу протягом ще 15 днів. Найближчі результати лікування в кожному випадку були хорошими (рис. 1, 2). В період спостереження протягом не менше 8 місяців рецидивів захворювання не було ні в одному випадку. Особливо необхідно відзначити хорошу переносимість застосовувалися препаратів, оскільки побічних ефектів або ускладнень також не спостерігалося.

Отримані результати дозволяють розглядати Віферон як ефективний препарат для імунотерапії ВПЛ-асоційованих генітальних неоплазий і рекомендувати його широке впровадження в практику фахівців.

література

1. Давидов М., Демидов Л., Поляков В. Сучасний стан і проблеми онкології // Лікар. 2007. № 13. С. 3-7.
2. Деленян Н. В., Аріненко Е. Н., Мєшкова Е. М. та інших. Віферон. Керівництво для лікарів / За ред. В. В. Малиновської. М., 1997..
3. Дмитрієв Г. А., Біткін О. А. Папилломавирусная інфекція. М .: Книга плюс. 2006.
4. Джумінго П. А. ІНФообразованіе і продукція специфічних антитіл в процесі комбінованої терапії реаферон та антиоксидантами у хворих простим рецидивуючим герпесом / Дисс ... канд. мед. наук. М., 1990. ..
5. Євстигнєєва Н. П. Папилломавирусная інфекція урогенітального тракту жінок: епідеміологія, фактори персистенції, оптимізація ранньої діагностики і профілактики онкогенеза / Автореф. діс..докт. мед. наук. М., 2007. ..
6. Єршов Ф. І. Система інфа в нормі і при патології. М., Медицина, 1996..
7. Кисельов В. І. Віруси папіломи людини в розвитку раку шийки матки. М .: Дімітрейд Графік Груп, 2004.
8. Кисельов В. І., Кисельов О. І. Віруси папіломи людини в розвитку раку шийки матки. С.-Пб, М., 2003.
9. Куєвда Д. А. Сучасна концепція діагностики папіломавірусної інфекції. Тез. доп. Міжрегіональної науково-практичної конференції «Дерматовенерологія в період реформування охорони здоров'я та реалізації національних проектів». Єкатеринбург, 22-23 травня 2007. C. 112-113.
10. Мазуренко Н. Н. Роль вірусів папіломи в канцерогенезі шийки матки // Сучасна онкологія. 2003. № 1. С. 7-10.
11. Allen AL, Siegfried EC What's new in human papillomavirus infection // Curr Opin Pediatr. 2000; 12: 365-369.
12. Benton С., Shahidullah H., Hunter JAA Human papillomavirus in the immunosuppressed // Papillomavirus Rep. 1992. Vol. P. 23-26.
13. Berman B., Ramires CC Anogenital warts / Treatment of Skin Disease / Compehansive therapeutic strategies / Ed. MG Lebwohl et al. 2 nd ed. 2006. Mosbi. P. 47-49.
14. Brandsma JL Animal models for HPV vaccine development // Papillomavirus Rep. 1994. Vol. 5. P. 105-111.
15. Greenfield I., Cutill S. Antivirals / Human papillomavirus. Clinical and scientific advances / Ed. JC Sterling & SK Tyring-london: Arnold. 2001. P. 1120-1130.
16. Kirnbauer R., Lenz P., Okun MM Human papilllomavirus In Dermatology / Ed. JL Bolognia et al. Edinburg-Mosby. 2002. P. 1217-1234.
17. Koutsky LA, Kiviar NB Genital human papilomavirus. In: Sexual Transmitted Diseases / Ed. KK Holmes et al. 3 rd ed. Mc. Growhill., New York, 1999. P. 347-360.
18. Munoz N. Human papillomavirus and cancer: the epidemiological evidence // J. Clin. Virol. 2000. Vol. 19. P. 1-90.
19. Munger K., Howley PM Human papillomavirus immortalization and transformation functions // Virus Res. 2002. Vol. 89. P. 213.
20. Palefski JM Anal sguamous cell intraepithelial lesions: relation to HIV and human papillomavirus infection // J. Acquir. Immun. Defic. Syndr. 1999. Vol. 21 (Suppl.). Р. 42-48.
21. Tagami H. Regression phenomenon of numerous Hat wars - An experiment on the nature of tumor immunity in man // Int. J. Dermatol. 1983. Vol. 22. P. 570-571.
22. Wiley DJ, Douglas J., Beutner K. et al. External gеnital warts: diagnosis, treatment? And prevention // Clin. Inf. Dis. 2002. Vol. 35. P. 210-224.
23. Zur Hauzen H. Papillomavirus infection- a major cause of human cancer // Byochem. Biophys. Acta. 1996. Vol. 1288. F. 55-78.

А. В. Молочков, доктор медичних наук, професор

Моніка ім. М. Ф. Володимирського, Москва

Купити номер з цією статтей в pdf