Паркінсонізм - синдром ураження екстрапірамідної системи, патогенез якого пов'язаний з прогресуючою дегенерацією нігростріарних нейронів, в результаті чого знижуються синтез дофаміну і активність дофамінергічних систем, активність же холинергических щодо або абсолютно підвищується. Як протипаркінсонічних засобів застосовують холіноблокуючу препарати, похідні аминоадамантана, ДОФА-містять засоби, інгібітори моноаміноксидази типу Б, інгібітори катехол-О-метилтрансферази і агоністи дофамінових рецепторів. При значному однобічному переважання тремору і ригідності, що не піддаються фармакотерапії, а також при виражених побічних реакціях на тлі останньої вдаються до стереотоксичного деструктивним операціям. Певні перспективи відкриває внутрішньомозкова трансплантація дофамінергічних нейронів мезенцефалона людського ембріона.
Parkinsonism is a syndrome involving the extrapyramidal system, whose pathogenesis is associated with progressive degeneration of nigrostriatal neurons, leading to reductions in the synthesis of dopamine and in the activity of dopamine systems and to a relative or absolute increase in the activity of cholinergic systems. Cholinolytic drugs, aminoadamantane derivatives, DOPA-containing agents, monoamine oxidase B inhibitors, catechol-o-methyl-transferase inhibitors, and dopamine receptor agonists are used as antiparkinsonian agents. Stereotoxic destructive surgery should be resorted to if only drug-resistant tremor and rigidity are prevalent and if drug therapy causes significant adverse reactions. Intracerebral grafting of dopamine neurons of the human embryonal mesencephalon provides certain prospects.
В.Н. Шток, Н.В. Федорова
Російська медична академія післядипломної освіти, Центр екстрапірамідних захворювань нервової системи МОЗ РФ, Клінічна лікарня ім. С.П. Боткіна
VN Shtok, NV Fedorova
Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Center for Exprapyramidal Diseases of the Nervous System, Ministry of Health of the Russian Federation, SPBotkin Clinical Hospital
П аркінсонізм - синдром ураження екстрапірамідної нервової системи, що характеризується поєднанням тремтіння, екстрапірамідної м'язової ригідності з симптомом "зубчастого колеса" і акинезії. У міру прогресування хвороби з'являється і четвертий симптом - постуральна нестійкість.
Розрізняють хвороба Паркінсона, вторинний паркінсонізм (судинний, лікарський, посттравматичний, постенцефалітіческій і ін.) І синдром паркінсонізму при дегенеративних і спадкових захворюваннях ЦНС (стріонігральная дегенерація, прогресуючий супрануклеарний параліч, оливопонтоцеребеллярная атрофія, ідіопатична ортостатична гіпотонія, хвороби Альцгеймера і Піка, гепатоцеребральная дегенерація, хорея Гентингтона, сімейна кальцифікація базальних гангліїв і ін.). Незважаючи на різну етіологію цих захворювань, патогенез клінічних симптомів схожий і пов'язаний з прогресуючою дегенерацією нігростріарних нейронів, в результаті чого знижуються синтез дофаміну і активність дофамінергічних систем, активність же холинергических щодо або абсолютно підвищується. Всі основні підходи до фармакотерапії паркінсонізму спрямовані на корекцію цього дисбалансу нейромедіаторів, що забезпечують діяльність екстрапірамідної нервової системи.
Таблиця 1. Антихолінергічні препарати і похідні аминоадамантана
Антихолінергічні засоби Зміст активної речовини в 1 таблетці, г Похідні аминоадамантана Зміст активної речовини в 1 таблетці, г тригексифенідилу 0,001 - 0,002 - 0,005 амантадин гідрохлорид 0,1 Біпериден 0,002 Мідантан глюкуронід 0,2 Тріперіден 0,002 бенактизин 0,002 Arpenaium 0,05 Aprophenum 0,025
Протипаркінсонічні засоби (ППС)
Для фармакотерапії паркінсонізму застосовують холіноблокуючу кошти, похідні аминоадамантана, ДОФА-містять засоби (ДСС), інгібітори моноаміноксидази (МАО) типу Б, інгібітори катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) і агоністи дофамінових рецепторів (АДР).
Індивідуальна чутливість до ППС вариабельна. Поріг ефекту ППС визначається мінімальною дозою одного ППС, яка зменшує прояви паркінсонізму. Все ППС можуть давати побічні ефекти. Поріг побічної дії визначається дозою препарату, що викликає побічні реакції. "Проміжок" між цими порогами визначає межі фармакотерапевтического вікна, або величину оптимальної індивідуальної дози кожного ППС. 
Загальним правилом при призначенні будь-якого ППС є початок лікування з субеффектівной дози і подальше дуже повільне її нарощування (в середньому протягом 1 - 1,5 міс) для вибору дози, що дає мінімальний ефект (доза порогу ефекту).
Необхідність такого підходу пояснюється тим, що в міру прогресування хвороби доза порогу ефекту підвищується, а поріг дози, що викликає побічні реакції, знижується, тобто звужуються межі фармакотерапевтичних вікна.
Таблиця 2. ДОФА-містять препарати
I. Препарати, що містять тільки леводопу
Levodopa 1 таблетка / капсула - 0,25 або 0,5 г Максимальна добова доза - 3,0 г II. Препарати, що містять леводопу в комбінації з інгібітором периферичної ДДК Препарат Зміст леводопи, мг Зміст інгібітора, мг Леводопа / інгібітор ДДК Максимальна добова доза, мг (таблеток) Таблетки: сінемет наком
250
25
10: 1
750 (3)
Капсули: мадопар-125
100
25
4: 1
7 капсул
мадопар-250
200
50
4: 1
3 капсули
Таблетки: Tidomet LS
100
10
10: 1
700 (7)
Tidomet Plus
100
25
1: 1
700 (7)
Tidomet Forte
250
25
10: 1
750 (3)
III.Препарати пролонгованої дії, що містять леводопу та інгібітор ДДККапсули: Мадопар HBS
100
25
4 1900 (9)
Таблетки: сінемет CR
200
50
4 1900 (4, 5)
наком R
200
50
4 1900 (4, 5)
Лікування холинолитическими препаратами
Холіноблокуючу кошти при паркінсонізмі купіруют відносне або абсолютне підвищення активності холінергічних систем. Незважаючи на те, що різні препарати цієї групи є аналогами (Табл. 1) , На практиці нерідко відзначається переважна індивідуальна чутливість хворих до одного з них. З метою виявлення індивідуальної чутливості на початку лікування кожні 3 - 4 міс один холінолітичний препарат замінюють іншим. Надалі найбільш ефективний препарат призначають для постійного прийому з заміною його 1 - 2 рази в рік на термін 1 міс іншим холинолитическим препаратом, щоб уникнути можливого звикання. Якщо виникають сумніви в ефективності холинолитического препарату, його відміняють. Погіршення симптомів паркінсонізму після раптової відміни свідчить про те, що призначене лікування було ефективним, і тоді прийом препаратів відновлюють. Холіноблокуючу кошти протипоказані при глаукомі та аденомі передміхурової залози. Побічні явища у вигляді сухості в роті, затуманення зору свідчать про індивідуальну передозуванні і вимагають корекції одноразової та добової дози.
У зв'язку з несприятливим впливом на когнітивні функції лікування холинолитическими засобами не починають в похилому і старечому віці, а також у хворих з деменцією.
Таблиця 3. Інгібітори МАО типу B і інгібітори КОМТ
препарати
Доза, мг / сут
звичайна
максимальна
Інгібітори МАО типу B: Селегилин (таблетки по 5 мг)
10 - 15
40
Інгібітори КОМТ: Tolcapon
100 - 200
400
Entacapon
200 - 800
2000
Таблиця 4. Агоністи дофамінових рецепторів
Препарати Зміст активної речовини, мг Добова доза, мг Bromocriptin: таблетки
2,5
15 - 25
капсули
5 або 10
Pinbedil, таблетки
0,025
2,5
Lisuride, таблетки
0,025
2,5
Pergolide, таблетки
0,05, 0,25, 1
0,75 - 5
Лікування похідними аминоадамантана
Препарати цього класу мають холинолитическими властивостями і покращують кругообіг дофаміну в дофамінергічних синапсах. Аналоги амантадина гідрохлориду (Див. Табл. 1) призначають 2 - 3 рази на день по 1 таблетці (0,1 г). Найчастіше ці препарати додають до холинолитическим засобів або ДСС при зниженні їх ефекту, але вони можуть застосовуватися і як засіб початкової терапії. Як правило, спочатку призначають половинну дозу (0,05 г) 2 - 3 рази на добу, а потім поступово протягом 3 - 4 тижнів збільшують її до середньої добової (0,3 г). Побічними ефектами при лікуванні амантадином є занепокоєння, запаморочення, поява "мармурової" забарвлення шкіри дистальних відділів кінцівок, набряклість гомілок, зорові ілюзії. Глюкуронід Мідантан - глудантан (0,2 г) поступається в фармакотерапевтической активності амантадину гідрохлориду, але рідше дає побічні ефекти.
Мал. 2. Дія АДР на пресинаптичні дефаміновие і постсинаптичні рецептори.
ЕДА-ендогенний дофамін; ДА з ЛД-дофамін з прийнятою леводопи; 1-постсинаптичний дофаміновий рецептор; 2-пресинаптичний дофаміновий рецептор.
Лікування препаратами "чистої" леводопи
Оскільки дофамін, як і інші катехоламіни, не проходить через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ), для замісної терапії застосовують метаболічний попередник дофаміну - леводопу (L-диоксифенилаланин), яка проходить через гематоенцефалічний бар'єр і в дофамінергічних нейронах під дією церебральної ДОФА-декарбоксилази (ДДК) перетворюється в дофамін. Метаболізм леводопи під дією ДДК і катаболізм дофаміну під дією МАО типу В і КОМТ представлені на схемі (Рис. 3) .
Препарати "чистої" леводопи (Табл. 2) містять 0,25 або 0,5 г активної речовини. Лікування леводопою може служити доповненням до комбінованої терапії холинолитическими засобами, амантадином або АДР, або застосовуватися як монотерапія на початку лікування паркінсонізму. Лікування починають з субпорогових дози (125 мг леводопи) і поступово, протягом 1,5 - 2 міс, підвищують дозу до настання ефекту. При швидкому збільшенні індивідуальної дози зростає ризик ранньої появи побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту і серцево-судинної системи. Це обумовлено тим, що в шлунково-кишковому тракті і кров'яному руслі відбувається "передчасне" декарбоксилирование леводопи з освітою не тільки дофаміну, а й норадреналіну і адреналіну. Це в 50 - 60% випадків призводить до появи нудоти, блювоти, кишковим дискинезиям, порушення серцевого ритму, стенокардії та коливання артеріального тиску. Тому призначення "чистої" леводопи небажано при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, ішемічної хвороби серця з порушенням ритму, стенокардією. 
Добова доза леводопи не повинна перевищувати 3 г, але навіть при тривалому лікуванні ця доза викликає побічні реакції.
"Передчасного" декарбоксилюванню піддається до 80% вжитої леводопи і тільки 1/5 частина прийнятої дози досягає головного мозку і метаболізується церебральної ДДК з утворенням дофаміну, а також норадреналіну і адреналіну. Якщо рівень утворюються в мозку катехоламінів перевищує поріг побічної дії, то з'являються неврологічні (дистонії і дискінезії) і психічні (галюцинації, збудження, марення, сплутаність) побічні реакції. Ці прояви вимагають зниження дози, а іноді - скасування препарату.
Лікування препаратами леводопи в поєднанні з інгібіторами периферичної ДДК
Препарати, що містять леводопу з інгібітором периферичної ДДК - карбідопою або бенсеразиду, представлені в табл. 2 . Інгібітори периферійної ДДК гальмують передчасне декарбоксилирование леводопи в шлунково-кишковому тракті і кровоносній руслі (Рис. 1) . Співвідношення кількості леводопи і інгібітора ДДК в різних препаратах різному (Див. Табл. 2 ). Чим більше зміст інгібітору, тим менше ризик побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту і серцево-судинної системи.
При прийомі препаратів леводопи з інгібітором ДДК частота серцево-судинних і гастроентерологічних ускладнень знижується до 4 - 6%. У той же час гальмування "передчасного" декарбоксилирования в 5 разів збільшує надходження прийнятої дози леводопи через гематоенцефалічний бар'єр в головний мозок. Тому при заміні "чистої" леводопи препаратами з інгібітором ДДК призначають в 5 разів меншу дозу леводопи (в перерахунку на "чисту" леводопу. Наприклад, якщо хворий приймав в день 3 г "чистої" леводопи, то кількість леводопи на добу в складі препаратів з інгібітором периферичної ДДК має бути в 5 разів менше (3000 мг: 5 = 600 мг) і складе приблизно 2,5 таблетки накома або Сінемет (625 мг леводопи), або 6 капсул мадопара-12 5, або 3 капсули мадопара-250 (600 мг леводопи).
Якщо препарати леводопи з інгібітором призначаються у вигляді початкової терапії, то лікування починають з субпорогових доз (наприклад, 1/4 таблетки Сінемет або накома 2 рази на добу) з поступовим підвищенням дози протягом 3 - 5 тижнів.
Оскільки інгібітор периферичної ДДК не проходить через гематоенцефалічний бар'єр і не впливає на утворення в мозку дофаміну, норадреналіну та адреналіну, ризик неврологічних і психічних побічних симптомів залишається таким же, як і при прийомі "чистої" леводопи. Тому добова доза препарату з інгібітором ДДК в більшості випадків не повинна перевищувати 750 мг леводопи.
Застосування вітаміну В6 в поєднанні з "чистою" леводопой недоцільно, в той же час при лікуванні препаратами леводопи, що містять інгібітор ДДК, призначення вітаміну В6 можливо.
Клінічний патоморфоз паркінсонізму при тривалому перебігу захворювання і лікуванні ДСС
При раціональному підборі оптимальної індивідуальної дози виражений фармакотерапевтический ефект ДСС без появи побічних реакцій зберігається зазвичай протягом 4 - 7 років, після чого навіть при прийомі звичної оптимальної дози відзначаються різноманітні побічні реакції і зміни типової клінічної картини паркінсонізму (клінічний патоморфоз) з появою ряду феноменів.
Феномен виснаження ефекту одноразової дози обумовлений укороченням тривалості дії ліків. Ефект препаратів значно зменшується і навіть зникає через короткі проміжки часу після прийому леводопи (наприклад, через 2 - 3 год), в результаті чого відновлюються симптоми захворювання. Такі зміни рухової активності зазвичай чітко пов'язані з часом прийому ліків і визначаються як прості моторні флуктуації. Феномен "включення - вимикання" полягає в тому, що ефект черговий одноразової дози леводопи через певний час після прийому ліків (30 - 60 хв) настає дуже швидко - протягом 5 - 15 хв ( "включення") триває 1 - 1,5 год і так само швидко зникає ( "вимикання"). При швидкому включенні стан може змінитися від майже повної знерухомлених до майже повної розкутості. Значні коливання рухової активності протягом дня не обов'язково відбуваються раптово і не завжди чітко пов'язані з прийомом ліків. Ефект одноразової дози стає недостатнім, відстроченим за часом, а іноді чергова доза може взагалі не дати лікувального ефекту. Такі непередбачувані коливання рухової активності називають "складними моторними флуктуаціями".
Феномен "застигання" проявляється станом раптової пароксизмальної акинезії. Виділяють акінезія початку руху (стартові труднощі руху), "акінезія повороту", "акінезія порога". Акінезія часто супроводжується топтання на місці чи постуральної нестабільністю.
Фармакологічні підходи до корекції проявів моторних флуктуацій
Якщо прояви клінічного патоморфозу наступають в певний час після прийому ДСС, то їх зменшення можна домогтися зміною кратності прийому, величини будь-якої одноразової дози вранці, вдень або ввечері. Однак можливості такого підходу обмежені.
Більш ефективною виявилася фармакологічна корекція за допомогою ДСС пролонгованої дії, інгібіторів МАО типу Б, агоністів дофамінових рецепторів.
ДСС пролонгованої дії (ДССПД)
Технологія виготовлення ДССПД Забезпечує поступове вівільнення, а отже, и всмоктування леводопи и інгібітора ДДК з вжітої таблетки (сінемет CR, наком R) або капсули (мадопар HBS; см. табл. 2) . При прійомі ціх препаратів більш стабільний рівень концентрації препарату в крови и більш рівномірній синтез дофаміну з ліків в головному мозком дозволяє Зменшити вираженість простих и складних моторних флуктуацій, зменшує частоту и степень лікарськіх діскінезій, что вінікають при прійомі ДСС непролонгірованного Дії.
Біодоступність Сінемет CR и мадопара HBS менше, чем біодоступність традіційніх препаратів (Сінемет и мадопара). Тому в разі заміні традіційніх ДСС на препарати пролонгованої Дії доза леводопи для Отримання колишня протіпаркінсонічного ЕФЕКТ может буті збільшена на 20 - 30%. При прійомі ДССПД Кратність прийому в течение дня может буті зменшіть. Якщо ці препарати застосовують на початку лікування хворих паркінсонізмом (на початковій стадії), рівномірний фармакотерапевтический ефект іноді вдається отримати при прийомі препаратів 1 - 2 рази на добу.
Інгібітори МАО типу B
Інгібітори МАО типу B (Табл. 3) перешкоджають метаболічної деградації готівкового дофаміну, що утворився в процесі ендогенного синтезу з лікарської леводопи. Завдяки цьому підтримується більш високий і стабільний рівень готівкового дофаміну, згладжуються прояви феномена виснаження дози, включення - виключення і інші прояви моторних флуктуацій.
У більшості випадків для досягнення зазначеного ефекту, який, однак, ніколи не буває значно виражений, досить приймати селегилин по 5 мг 2 - 3 рази на добу. Деякі автори вважають необхідною дозу 40 мг / добу.
інгібітори КОМТ
КОМТ в результаті природного метаболізму перетворює L-ДОФА в 3-0-метилдофу, а дофамін - в 3-0-метілдофамін. Ці продукти не беруть участі в здійсненні функції дофамінових нейронів. Інгібітори КОМТ перешкоджають метаболізму дофаміну і його попередника. Інгібітором КОМТ, що не проходять гематоенцефалічний бар'єр і тому метаболізується леводопу на "периферії", є ентакапон, а інгібітором, що проходить гематоенцефалічний бар'єр, т. Е. Діючим і "на периферії", і в головному мозку, - толкапон (Табл. 3) .
Додавання Толкапон до ДСС підвищує і пролонгує стабільний рівень леводопи в плазмі на 65%. Додавання інгібіторів КОМТ збільшує фармакотерапевтичну ефективність і коригує моторні флуктуації в 83% випадків частіше, ніж додавання АДР (69% випадків).
Агоністи дофамінових рецепторів
На відміну від всіх згаданих вище ліків АДР (Табл. 4) здатні діяти безпосередньо на постсинаптичні дофамінові рецептори "в обхід" дегенерував дофамінергічних нейрона.
В основі коригуючого впливу АДР на прояви клінічного патоморфозу лежить поєднання стимулюючої дії на постсинаптичні рецептори і модулюючого дії на функцію пресинаптического дофамінергічних нейрона (Рис. 2) .
Пірибедил (агоніст як Д 1, так і Д 2-рецепторів) виявився ефективнішим бромокриптина (агоніст Д 2-рецепторів) при призначенні у вигляді монотерапії і при додаванні до ДСС.
Застосування препаратів, що коригують клінічний патоморфоз, в якості засобів початкової терапії
В останні роки препарати, коригуючі патоморфоз, пропонують застосовувати для початкової терапії паркінсонізму. Тактика підбору індивідуальної оптимальної дози така ж, як і для інших ППС. Досвід показує, що по ефективності з традиційними ДСС можуть зрівнятися тільки ДССПД. Препарати селегилина і АДР мають набагато нижчий потенціал антипаркінсонічного ефекту. Однією з підстав для застосування в якості початкової фармакотерапії інгібіторів МАО типу Б є припущення про те, що дегенерації нігростріарних нейронів при паркінсонізмі сприяє посилення перекисного окислення ліпідів. У багатоцентровому дослідженні "Антиоксидантна терапія депренілом і токоферолом при паркінсонізмі" (ДАТАТОР), в якому застосовувалися селегилин (10 мг в день) і токоферол (2000 МО в день), показано уповільнення прогресування паркінсонізму. Однак гіпотезу про ефективність антиоксидантів при лікуванні паркінсонізму не можна вважати доведеною.
Нейрохірургічне лікування паркінсонізму
Одним з методів лікування паркінсонізму є нейрохірургічні операції: стереотаксичні методи (деструкція або стимуляція певних структур базальних ядер) і внутрішньомозкова трансплантація ембріональної тканини і мезенцефалона людини в підкіркові структури.
Показаннями до стереотаксичних деструктивним операціям (вентролатеральная таламотомія, паллідотомія, таламо-субталамотомія і ін.) Служать клінічні форми паркінсонізму із значним одностороннім переважанням тремору і ригідності (гемипаркинсонизма), що не піддаються фармакотерапії, а також наявність побічних реакцій при призначенні ППС.
Стереотаксическая стимуляція - хронічна електростимуляція підкіркових структур через імплантовані електроди - проводиться з метою гальмування тремору і ригідності. Вона може комбінуватися з вентролатеральной таламотомія.
Внутрішньомозкова трансплантація дофамінергічних нейронів мезенцефалона ембріона людини залишається до теперішнього часу клініко-експериментальної операцією, ефективність якої продовжує вивчатися.
Імплантовані ембріональні нейрони мезенцефалона або самі продукують дофамін, або сприяють збільшенню синтезу нейротрансмітера з леводопи, що приймається хворим. Внутрішньомозкова трансплантація не призводить до повного зникнення симптомів хвороби, але значно покращує перспективи подальшої фармакотерапії: у хворих збільшується тривалість дії одноразової дози ДСС, зменшується вираженість лікарських дискінезій, в ряді випадків вдається знизити добову дозу ППС.
література:
1. Hoehn M, Jahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967; 17 (5): 427-42.
2. Koller WC. Classification of Parkinsonism. Handbook of Parkinsons disease (Ed. By WC Koller). Marsel Dekker. New York-Basel 1987; 99-126.
3. Marsden CD, Parkes JD, Quinn N. Fluctuation of disability in Parkinsons disease; clinical aspects. Movement disorders (Ed. CD Marsden, S. Fahn). London, Butterwoth 1982; 96-119.
4. Mouradian MM. Control-release oral levodopa therapy for Parkinson`s disease. Parkinsons disease review 1991; 1-7.
5. Obeso JA, Granadas F, Vaamonde J, et al. Motor complications associated with chronic levodopa therapy in Parkinsons disease. Neurology 1989; 39 (11; Suppl.2): 11-8.
6. Olanow CW. Protective therapy for Parkinson`s disease. The scientific basis for the treatment of Parkinson`s disease (Ed. By CW Olanow and AN Lieberman). The Parthenon Publishing Group 1992; 225-56.
