Профілактика прогресування хронічної хвороби нирок у підлітків з ренальної інфекцією

1. Матеріали і методи дослідження
2. Результати дослідження
3. Обговорення

Прогресування тубуло-інтерстиціальних хвороб нирок (ТІБП) у дітей з формуванням хронічної хвороби нирок (ХХН), термінальної хронічної ниркової недостатності (ТХПН), що вимагає проведення замісної терапії, а в подальшому трансплантації нирок, є однією з актуальних проблем нефрології [1-3] .

Тубуло-інтерстиціальне ураження нирок (тіппі) - це запальне (бактеріальне і абактеріальное) і незапальне пошкодження інтерстиціальної тканини нирок з розташованими в ній судинами (артеріальними і венозними), лімфатичними протоками, нервовими закінченнями, а також чашечно-мискової системи вродженого, спадкового або набутого генезу з результатом в наростання необоротних морфологічних змін (інтерстиціальний фіброз) паралельно зі зниженням функціональних можливостей нирок, формуванням ХХН [4].

До факторів ініціації і прогресування тіппі відносять і ренальную інфекцію [5]. Факторами ризику розвитку тіппі при ренальної інфекції є: високі ступеня (III-V ступеня) міхурово-сечовідного рефлюксу (ПМР), двосторонній ПМР, інтраренального рефлюкс, поєднання з обструкцією, часті рецидиви ренальної інфекції, пізня її діагностика, невиконання призначень лікаря, генетичні фактори (DD-фенотип гена ангіотензинперетворюючого ферменту) [6, 7]. Доказами ролі ренальної інфекції в прогресуванні ТІБП є: у 85-100% дітей з рефлюкс-нефропатія (РН) має місце ренальная інфекція; Тіппі спостерігається у 25% дітей з рецидивуючим перебігом ренальної інфекції; частота тіппі корелює зі ступенем ПМР, тіппі більш типовий для ПМР на тлі ренальної інфекції, ніж для «стерильного» рефлюксу; Тіппі може бути змодельоване створенням ПМР і його інфікуванням [8-11]. Встановлено залежність прогресування тіппі від ПМР: чим менше ступінь ПМР, тим більше значення має ренальная інфекція в прогресуванні ТІБП [12, 13]. Р. А. Жетіщев, провівши прижиттєві морфологічні дослідження тканини нирок хворих з РН, встановив, що у 15% обстежених дітей з ренальної інфекцією на тлі ПМР розвивається тіппі [14].

Пошкодження ниркової паренхіми найбільш часто відзначається при інфікуванні інтраренального рефлюксу [15, 16]. Ренальная інфекція є одним з основних чинників, що призводять до інфільтрації ниркового інтерстицію запальними клітинами з подальшою виробленням ними медіаторів запалення і фіброгенезу [17].

Встановлено, що при ПМР високого ступеня відбувається порушення внутрішньониркової гемодинаміки шляхом зниження артеріального кровотоку внаслідок підвищення внутрилоханочного і внутріканальцевое тиску [18]. Таким чином, у хворих з порушеннями уродинаміки виникає не тільки микробно-запальне ураження нирок, а й порушення внутріорганной гемодинаміки, що призводить до формування стійкої ішемії нирки з активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що сприяє розвитку артеріальної гіпертензії ренального генезу. Встановлено, що ангіотензин II, продукт активації РААС, є медіатором оксидативного стресу, стимулює вивільнення просклеротіческіх цитокінів і факторів росту, стимулює активацію фібробластів [19]. Доведено, що ангіотензин II бере участь в процесі фиброгенеза, викликаючи фенотипічні зміни фібробластів, перетворюючи їх в міофібробласти (α-клітини гладеньких актінозітівние клітини) [20, 21]. В експериментальній моделі при тривалому введенні ангіотензину II щурам у них розвивалася атрофія і дилятація канальців, інфільтрація тканини моноцитами і фіброз інтерстицію з відкладенням в ньому колагену IV типу [22, 23]. Культури фібробластів ниркового інтерстицію також мають рецептори до ангіотензину II, тому після його введення відбувається прискорення клітинної проліферації, експресія і синтез білків позаклітинного матриксу, таких як фибронектин, а також ТФР-β [24]. При цьому присутність миофибробластов в тубуло-інтерстиціальної тканини нирки тісно корелює з поширеністю інтерстиціального фіброзу і станом ниркових функцій [25].

Таким чином, замикається патологічний механізм прогресування ТІБП, що складається з оксидативного стресу, запалення та ендотеліальної дисфункції [26]. Встановлено, що у дітей з часто рецидивуючим перебігом ренальної інфекції збільшується продукція медіаторів запалення з розвитком тіппі [27]. Цей факт сприяє розвитку більш виражених як морфологічних, так і функціональних тубулоінтерстиціальних змін нирок [28, -30]. Кожне наступне загострення ренальної інфекції розширює зону тіппі, сприяючи процесам фіброгенезу [31].

Вивчення питань участі ренальної інфекції в прогресуванні ХХН, її профілактики є перспективним напрямком нефрології дитячого віку [32, 33].

Матеріали і методи дослідження

Мета дослідження - оцінити ефективність профілактики прогресування ХХН у підлітків з ренальної інфекцією.

Проведено зіставлення комплексу клінічних і параклінічних даних 40 дітей у віці від 15 до 18 років з РН (n = 40) з ренальної інфекцією на різних стадіях тіппі (табл. 1).

Критерії включення хворих у дослідження:

• добровільну інформовану згоду батьків дитини на участь у клінічному дослідженні;
• вік пацієнтів від 15 року до 18 років включно;
• наявність веріфіцированного діагнозу РН за міжнародними критеріями.

Критерії виключення хворих із дослідження:

• відмова батьків від участі в клінічному дослідженні;
• двостороння РН.

В результаті проведеного обстеження були виділені наступні групи клінічного спостереження відповідно до класифікації JM Smellie [34]:

1) діти з рефлюкс-нефропатія А (n = 10);
2) діти з рефлюкс-нефропатія В (n = 10);
3) діти з рефлюкс-нефропатія С (n = 10);
4) діти з рефлюкс-нефропатія D (n = 10).

Клініко-параклиническое обстеження дітей проводилося в гауз МКЛ № 6 м Оренбурга.

Нефросцінтіграфія, що дозволила верифікувати ступеня РН, проводилася на базі відділень радіоізотопної діагностики ГБУЗ ОрОКБ.

Всім дітям проведено спеціальні мікробіологічні дослідження сечі, що включають визначення ступеня бактеріурії секторних посівом на кров'яний агар і середовище Ендо. Видову ідентифікацію виділеної урофлори здійснювали загальноприйнятими методами. У ізольованих штамів мікроорганізмів визначали чутливість до антимікробних препаратів.

Всім дітям проведена оцінка функціонального стану нирок за пробами Реберга з поправкою за формулою Шварца, Зимницкого, добової екскреції з сечею тітруемих кислот, аміаку.

Профілактика прогресування ХХН у підлітків з ренальної інфекцією включала в себе послідовне використання уросептиков, фитопрепарата Фітолізин в дозі 1 чайна ложка 3 рази на день 4 тижні паралельно з призначенням інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) еналаприлу в дозі 1 мг / кг / 24 ч в 2 прийоми . Пацієнти спостерігалися проспективно 1 рік.

Статистична обробка матеріалу проведена шляхом обчислення середньої арифметичної (М), помилки середньої (m) за допомогою біометричних методів аналізу, коефіцієнта Стьюдента (t) з подальшим перебуванням рівня достовірності відмінностей (р) за таблицями. Вірогідним вважали відмінність при р <0,05. Оцінка ефективності профілактики прогресування ХХН проведена за допомогою принципів доказової медицини з оцінкою зниження абсолютного ризику (САР), зниження відносного ризику (СОР); числа хворих, які потребують лікування (ЧБНЛ); частоти випадків в контрольній групі (чик), частоти результатів в групі лікування (чіл).

Результати дослідження

Проведено оцінку ефективності медикаментозної профілактики ХХН у підлітків з ренальної інфекцією на різних стадіях тіппі. Критеріями ефективності профілактики ХХН були прийняті: частота загострень ренальної інфекції та їх тривалість, функціональний стан нирок за швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ). Визначення показників, заявлених як критерії ефективності, проводилося нами в динаміці одного року.

Провівши аналіз частоти загострень ренальної інфекції після терапії уросептиків і Фітолізином в динаміці одного року, встановлено зниження частоти загострень ренальної інфекції у пацієнтів початкових стадій тіппі: РН А 1,71 ± 0,55, РН В 2,33 ± 0,24 раз на рік (p <0,05) (табл. 2). Нами не встановлено достовірних відмінностей показників частоти загострень ренальної інфекції у пацієнтів з РН З 3,27 ± 0,29 і РН D 3,35 ± 0,44 (p> 0,05).

Провівши аналіз тривалості загострень ренальної інфекції після отримання профілактичної терапії уросептиків і Фітолізином протягом одного року, встановлено зниження тривалості загострень ренальної інфекції у пацієнтів початкових стадій РН: РН А до 9,27 ± 1,96, РН В до 9,33 ± 1, 27 дня (p <0,05) (табл. 2). Нами не встановлено достовірних відмінностей показників тривалості загострень ренальної інфекції у пацієнтів з РН З 12,49 ± 2,92 і РН D 12,62 ± 2,67 дня (p> 0,05).

Ефективність профілактики прогресування ХХН підтверджена методами доказової медицини з визначенням зниження відносного ризику (СОР), зниження абсолютного ризику (САР), числа хворих, які потребують лікування (ЧБНЛ) (табл. 3).

Проведено визначення СКФ у пацієнтів з РН на різних стадіях тіппі після терапії іАПФ в динаміці одного року.

Встановлено збільшення СКФ у пацієнтів з РН А до 103,2 ± 1,22 мл / хв / 1,73 м2, з РН В до 100,1 ± 0,36 мл / хв / 1,73 м2 (р <0,05 ) на тлі терапії іАПФ протягом одного року. Таким чином, у дітей з РН В, відповідала I стадії ХХН, відбулося її купірування на тлі нефропротективное терапії іАПФ протягом одного року.

Нами не встановлено достовірного збільшення (р> 0,05) СКФ у дітей з РН С (89,8 ± 0,62 мл / хв / 1,73 м2), РН D (63,1 ± 1,25 мл / хв / 1,73 м2) на тлі терапії іАПФ протягом одного року (рис.).

Ефективність профілактики прогресування ХХН іАПФ підтверджена методами доказової медицини з визначенням СОР, САР; ЧБНЛ, частоти результатів у контрольній групі (чик), частоти результатів в групі лікування (чіл) (табл. 4).

Обговорення

Основними критеріями оцінки ефективності профілактики прогресування ХХН у підлітків з ренальної інфекцією є зниження частоти і тривалості її рецидивів на 27%, збільшення на 4% СКФ, що підтверджують оборотність I стадії ХХН у пацієнтів з тіппі.

Відсутність ефекту від профілактики прогресування ХХН на II стадії (С 2) доводить необоротне прогресуюче зниження функціональних можливостей нирок у підлітків з ренальної інфекцією, що підтверджує необхідність профілактики ХХН.

Проведена оцінка ефективності профілактики ХХН у дітей обґрунтовує використання даних груп лікарських препаратів для профілактики прогресування нефросклерозу у пацієнтів з ренальної інфекцією.

література

1. Ігнатова М. С. Проблеми прогресування хвороб нирок у дітей та сучасні можливості ренопротекції // Нефрологія і діаліз. 2005. Т. 4, № 7. С. 428-434.
2. Center for Disease Control and Prevention: CDC Growth Charts: US http://www.cdc.gov/nchs/about/maior/nhanes/growthcharts/background.htm (2008).
3. Definition and classification of chronic kidney disease: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) // Kidney International. 2005. Vol. 67. P. 2089-2100.
4. Вялкова А. А. Актуальні проблеми тубулоинтерстициального ураження нирок у дітей // Педіатрія. 2008. Т. 87, № 3. С. 122-127.
5. Вялкова А. А., Гриценко В. А. Сучасні уявлення про етіологію, патогенез і ранній діагностиці микробно-запальних захворювань органів сечової системи у дітей / Матеріали III Конгресу педіатрів-нефрологів Росії. СПб, 2003. С. 21-31.
6. Маковецька Г. А., Гасилина Е. С., Борисова О. В. Функціональний портрет нирки при тубулоінтерстиціальних ураженнях у дітей // Нефрологія. 2003. № 2. С. 55-61.
7. Lorz C., Justo P., Subira D. et al. Paracetamol-induced renal tubular injury: a role for ER stress // J Am Soc Nephrol. 2004. V. 15 (2). P. 380-389.
8. Лопаткін Н. А. (ред.) Урологія: нац. керівництво. М .: ГЕОТАР-Медіа 2009.
9. Пекарєва HA, Пантелєєва Е. Ю., Лоскутова С. А., Чупрова AB Особливості перебігу та діагностики міхурово-сечовідного рефлюкса у дітей // Педіатрія. 2008. № 3. С. 31-36.
10. Edwin AS Pyelonephritis, renal scarring, and reflux nephropathy: a pediatric urologist's perspective // Pediatr Radiol. 2008. Vol. 38. P. 76-82.
11. Jose MPS, Jose SSD, Eleonora ML et al. Independent risk factors for renal damage in a series of primary vesicoureteral reflux: A multivariate analysis. // Nephrology. 2009. Vol. 14 (2). P. 198-204.
12. Soylu A., Demir BK, Ttrkmen M. et al. Predictors of renal scar in children with urinary infection and vesicoureteral reflux // Pediatr Nephrol. 2008. Vol. 23 (12). P. 2227-2232.
13. Chertin B., Natsheh A., Fridmans A. et al. Renal scarring and urinary tract infection after endoscopic correction of vesicoureteral reflux // J. Urol. 2009. Vol. 182 (4). P. 1706-1707.
14. Жетіщев Р. А., Мамбетова А. М. Диспластичні фенотип у хворих з вродженими аномаліями органів сечової системи / Матеріали I Міжнародного Конгресу з перинатальної медицини, посв. 85-річчя академіка РАМН В. А. Таболіна. Москва, 16-18 червня. 2011. С. 81.
15. Бухарін О. В., Вялкова А. А., Гриценко В. А. Клініко-мікробіологічне обгрунтування ранньої діагностики пієлонефриту у дітей // Російський педіатричний журнал. 2003. № 2. С. 42-47.
16. Hagerty J., Maizels M., Kirsch A. et al. Treatment of occult reflux lowers the incidence rate of pediatric febrile urinary tract infection // J. Urol. 2008. Vol. 72 (1). P. 72-78.
17. Вялкова А. А., Гриценко В. А. Сучасні уявлення про етіологію, патогенез і ранній діагностиці микробно-запальних захворювань органів сечової системи у дітей / Матеріали III Конгресу педіатрів-нефрологів Росії. СПб, 2003. С. 21-31.
18. Haberlik A. Detection of low-grade vesicoureteral reflux in children by color Doppler imaging mode // Pediatr. Surg. Int. 1997. V. 12 (1). P. 38-43.
19. Карабаева, А. Ж., Каюків І. Г., Єсаян AM, Смирнов А. В. Ренин-ангіотензин-альдостеронової системи при хронічній хворобі нирок // Нефрологія. 2006. Т. 10, № 4. С. 43-48.
20. Mezzano SA, Ruiz-Ortega M., Egido J. Angiotensin II and renal fibrosis // Hypertension. 2001. Vol. 38. № 3. P. 635-638.
21. Sun Y., Zhang J., Zhang JQ, Ramires FJ A. Local angiotensin II and transforming growth factor -β in renal fibrosis of rats // Hypertension. 2000. V. 35. P. 1078-1082.
22. Ninichuk V., Kulkarni O., Clauss S. Tubular atrophy, interstitial fibrosis and inflammation in type 2 diabetic db / db mice. An accelerated model of advanced diabetic nephropathy // European journal of medical research. 2007. Vol. 12 (8). P. 351-355.
23. Powell DW, Bertram CC, Cummins TD Renal tubulointerstitial fibrosis in OVE26 diabetic mice // Nephron Exp Nephrol. 2009 року; 111: e1 l-el9.
24. Zeisberg M., Strutz F., Muller GA Role of fibroblast activation in inducing interstitial fibrosis // Nephrol. 2000. 13 [Suppl 3]. P. 111-120.
25. Gabbiani G. Thie myofibroblast in wound healing and fibrocontractive diseases // J. Pathol. 2003; 200. P. 500-503.
26. Гусєв Є. Ю., Черешнєв В. А., Юрченко Л. Н. Системне запалення з позиції теорії типового патологічного процесу // Цитокіни і запалення. 2007. № 4. С. 9-21.
27. Паунова С. С., Кучеренко А. Г., Смірнов І. Е., Ольхова Є.Б., Цукерман Л. І., Хворостов І. Н. Фактори зростання при рефлюкс-нефропатії у дітей // Питання сучасної педіатрії. 2004. Т. 3, № 2. С. 85.
28. Hansson S., Dhamey M., Sigstrom O. et al. Dimercapto-succinic acid scintigraphy instead of voiding cystourethrography for infants with urinary tract infection // J Urol. 2004. Vol. 172. P. 1071.
29. Moghazi S., Jones E., Schroepple J. et al. Correlation of renal histopathology with sonographic findings // Kidney Int. 2005. Vol. 67. P. l 515-15-20.
30. Паунова С. С. Рефлюкс-нефропатії. В кн .: Дитяча нефрологія. Керівництво для лікарів. 3-е видання / За ред. М. С. Ігнатової. М .: МІА. 2011. С. 502-511.
31. Brezniceanu ML, Liu F., Wei CC Attenuation of interstitial fibrosis and tubular apoptosis in db / db transgenic mice overexpressing catalase in renal proximal tubular cells // Diabetes. 2008; 57. P. 451-459.
32. Eriksen BO, Ingebretsen OC The progression of chronic kidney disease: a 10-year population-based study of the effects of gender and age // Kidney Int. 2006. Vol. 69. P. 375-382.
33. Guan Y. Nuclear receptors link gender dismorphism of renal disease progression // Kidney Inter. 2006. Vol. 70. P. 1889-1890.
34. Smellie JM, Ransley PG Development of new renal scars: a collaborative study // BJM. 1985. V. 290. P. 1457-1460.

І. В. Зорін1, доктор медичних наук, професор
А. А. Вялкова, доктор медичних наук, професор

ФГБОУ ВПО ОрГМУ МОЗ РФ, Оренбург

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf