Синдром Блоха-Сульцбергера

1. Загальні відомості
2. Причини синдрому Блоха-Сульцбергера
3. Симптоми синдрому Блоха-Сульцбергера
4. Діагностика та лікування синдрому Блоха-Сульцбергера
5. Прогноз і профілактика синдрому Блоха-Сульцбергера

Синдром Блоха-Сульцбергера - спадкова форма порушення пігментації шкіри, яка часто поєднується з вадами розвитку зубів, волосся, нігтів і очей. Симптоми захворювання характеризуються вираженою стадийностью - спочатку на шкірі з'являється еритематозна висипка у вигляді плям і ліній, потім на її місці розвивається гіперкератоз, що змінюється плямами і подальшої гипопигментацией з атрофією шкірних покривів. Діагностика синдрому Блоха-Сульцбергера проводиться на підставі даних справжнього статусу хворого, гістологічного дослідження зразків шкіри в ділянці ураження, вивчення спадкового анамнезу та молекулярно-генетичних аналізів. Специфічного лікування цієї патології на сьогоднішній момент не існує, використовують симптоматичні і підтримуючі заходи різного характеру.

Загальні відомості

Синдром Блоха-Сульцбергера (сімейна форма нетримання пігменту, нейрокожний меланобластоз) - генетичне захворювання, що характеризується порушенням метаболізму меланіну в шкірі і низкою супутніх вад розвитку. Вперше це захворювання було описано в 1926 році швейцарським дерматологом Б. Блохом, потім більш детальне вивчення даної патології провів американський педіатр М. Сульцбергер в 1929 році і, незалежно від попередніх дослідників, німецький лікар Г. Сіменс. Саме тому в літературі можна знайти іншу назву цього захворювання - синдром Блоха-Сіменса. Вдалося з'ясувати, що патологія успадковується сцепленно з Х-хромосомою, при цьому мутантний аллель є домінантним. З цієї причини синдром Блоха-Сульцбергера у багато разів частіше зустрічається у дівчаток - статевий розподіл становить приблизно 6: 210, так як наявність цієї мутації у ембріонів чоловічої статі практично завжди є летальним і призводить до мимовільного переривання вагітності . Розвиток захворювання у хлопчиків може бути обумовлено генетичним мозаїцизмом, наявністю супутнього синдрому Клайнфельтера або рідкісних точкових «м'яких» мутацій. Загальна зустрічальність синдрому Блоха-Сульцбергера становить приблизно 1 випадок на 75 000 новонароджених.

Синдром Блоха-Сульцбергера

Причини синдрому Блоха-Сульцбергера

При синдромі Блоха-Сульцбергера відбувається пошкодження гена IKBKG, який розташовується на Х-хромосомі. Продуктом його експресії є багатофункціональний складний білок - регуляторна субодиниця NEMO-інгібіторної кінази, яка бере участь у сигнальній системі важливого транскрипційного фактора (NF-каппа-B). Цей фактор і відповідний йому сигнальний шлях регулює величезна кількість різних процесів в організмі людини - бере участь в процесах адаптації при стресі, імунній відповіді, деяких формах запальних реакцій, процесах клітинної адгезії, а також гальмує процеси апоптозу. Найбільш часто причиною синдрому Блоха-Сульцбергера стають великі транслокации і делеції гена IKBKG, в результаті чого експресія і виділення білка з цього гена повністю припиняються.

Оскільки у жінок є дві Х-хромосоми, при наявності другої нормальної алелі гена IKBKG така мутація не загрожує життю, але обумовлює розвиток синдрому Блоха-Сульцбергера. Відомий факт, що в соматичних клітинах жіночого організму завжди активна тільки одна Х-хромосома, тоді як друга сконденсована в статевий хроматин. Значна варіабельність симптомів захворювання обумовлена ​​розподілом клітин, де активна хромосома саме з мутантної формою гена IKBKG. Як наслідок, в вищевказаних клітинах не утворюється регуляторної субодиниці NEMO-інгібіторної кінази, що і призводить до характерних вад розвитку, що формує клінічну картину синдрому Блоха-Сульцбергера. Шкірні симптоми пов'язані з порушенням проникності мембран меланоцитів (в результаті чого практично весь пігмент безперешкодно покидає клітини) і аутоімунними реакціями.

На відміну від жінок, у чоловіків в нормі є лише одна Х-хромосома, тому при наявності нонсенс-мутації в гені IKBKG повного чи часткового використання білка не відбувається абсолютно у всіх клітинах організму. Це стає причиною масованого апоптозу гепатоцитів ще на етапі внутрішньоутробного розвитку - в нормі цей процес затримується якраз системою NF-каппа-B. Розвиток порушень, подібних синдрому Блоха-Сульцбергера, у хлопчиків можливо при наявності супутнього синдрому Клайнфельтера (каріотипу XXY) або генетичного мозаїцизму, коли тільки частина клітин в організмі має дефект гена IKBKG. В останні роки були виявлені точкові мутації цього гена, які не призводять до повної зупинки транскрипції, але змінюють структуру кінцевого білка. Однак найчастіше у хлопчиків з такими дефектами виникає не синдром Блоха-Сульцбергера, а інші генетичні захворювання - ектодермальние дисплазії, імунодефіцити, пороки розвитку скелета.

Симптоми синдрому Блоха-Сульцбергера

Одним з найбільш виражених і поширених проявів синдрому Блоха-Сульцбергера є дерматоз, який виявляється при народженні або (рідше) виникає протягом перших днів життя новонародженого. У розвитку змін шкірних покривів при цій патології спостерігається характерна стадійність, що також є важливою діагностичною ознакою. Локалізація таких змін - на бічних поверхнях кінцівок, тулуба, шиї, уздовж ліній Шарко або проекцій основних нервових стовбурів. У більшості випадків виділяється чотири основних стадії шкірних симптомів синдрому Блоха-Сульцбергера:

1-я стадія - запальна або везікулобуллезном. Починається при народженні хворого або протягом 2-3 тижнів життя і триває до віку 3-8 місяців. На цьому етапі захворювання виникають везикули, еритематозні висипання, можливий розвиток бульбашок і пустул. З урахуванням віку хворих синдромом Блоха-Сульцбергера існує певний ризик інфекційних ускладнень на уражених ділянках шкіри.

2-я стадія - гіпертрофічна або веррукозная. Характеризується розвитком на уражених ділянках тіла гиперкератоза у вигляді бляшок, бородавчастих і ліхеноідних розростань. Їх розподіл, як правило, симетричне і лінійне, уздовж ліній Шарко або проекцій нервових стовбурів. Тривалість цієї стадії синдрому Блоха-Сульцбергера становить кілька місяців (до віку одного року), у деяких хворих може бути відсутнім.

3-тя стадія - пігментна. На цьому етапі захворювання у хворих на уражених ділянках шкіри виникають вогнища гіперпігментації різних форм і розмірів темно-коричневого кольору. Майже у половини пацієнтів з синдромом Блоха-Сульцбергера такі осередки з'являються на незмінених ділянках тіла і не пов'язані з висипаннями, характерними для попередніх стадій. Тривалість гіперпігментації становить кілька років, зазвичай - до періоду статевого дозрівання.

4-я стадія - атрофическая. Характеризується втратою пігменту на вогнищах ураження з розвитком ознак атрофії шкіри . У деяких хворих синдромом Блоха-Сульцбергера такі прояви можуть бути виражені дуже слабо, в окремих випадках симптоми захворювання повністю зникають після завершення статевого дозрівання.

Крім шкірних проявів, синдром Блоха-Сульцбергера може призводити до розвитку осередкової алопеції , Дистрофії нігтів. Майже у 80% хворих відзначаються аномалії зубного ряду - викривлення, відсутність зубів. У половині випадків захворювання виявляються порушення зору - катаракта , косоокість , атрофія зорового нерва і деякі інші розлади. Розумовий розвиток при синдромі Блоха-Сульцбергера зазвичай не страждає, але може зайняти декілька хвилин. У рідкісних випадках відзначається олігофренія. Всі прояви захворювання мають тенденцію до ослаблення після завершення підліткового періоду.

Діагностика та лікування синдрому Блоха-Сульцбергера

Для визначення синдрому Блоха-Сульцбергера використовують безліч діагностичних методів і технік - дерматологічний огляд, вивчення спадкового анамнезу, гістологічне дослідження уражених ділянок шкірних покривів, молекулярно-генетичні аналізи. При огляді виявляються різноманітні (в залежності від віку хворих і стадії захворювання) зміни шкіри еритематозного, везикулярного або гіперкератіческого характеру, у старших пацієнтів може визначатися вогнищева гіпер- або гіпопігментація шкіри. Крім цих проявів, при синдромі Блоха-Сульцбергера можлива дистрофія нігтів, алопеція, аномалії будови зубів .

Спадковий анамнез може виявити сімейний, домінантний і зчеплений з Х-хромосомою характер успадкування патології. У деяких випадках у матері хворої в анамнезі відзначається кілька випадків самовільного переривання вагітності - це пов'язано з внутрішньоутробної смертю плоду чоловічої статі. Результати гістологічного дослідження тканин шкіри при синдромі Блоха-Сульцбергера залежать від стадії захворювання - на першому етапі виявляється спонгиоз, розвиток епідермальних бульбашок, заповнених еозинофілами і фібриновими масами. На другій стадії патології виявляються ознаки внутрішньоепітеліальний кератинізації, акантоз і гіперкератоз, в дермі відзначається набряк з нейтрофільної і еозинофільної інфільтрацією. На третій стадії синдрому Блоха-Сульцбергера запальні зміни в дермі (набряк, інфільтрація) зникають, але спостерігається значне накопичення пігменту в верхніх шарах шкіри. Четверта стадія характеризується зникненням пігменту, розвитком фіброзної тканини і частковим зникненням придатків шкіри.

Молекулярно-генетична діагностика синдрому Блоха-Сульцбергера виконується лікарем-генетиком і може бути проведена кількома основними техніками. Пряме автоматичне секвенування послідовності гена IKBKG дозволяє виявити практично будь-які зміни в його структурі. Транслокації і делеции значних ділянок гена, часто виступають в якості причини синдрому Блоха-Сульцбергера, можна виявити за допомогою методики FISH-аналізу. Дане захворювання також може бути підтверджено за допомогою дослідження інактивації Х-хромосом в клітинах уражених тканин.

Специфічного лікування синдрому Блоха-Сульцбергера на сьогоднішній момент не існує, шкірні ураження на запальному етапі захворювання обробляються антисептичними засобами і розчинами для запобігання інфекційних ускладнень. Крім того, рекомендується місцеве призначення глюкокортикоїдних стероїдів для зменшення запалення, проте таке лікування слід проводити з обережністю, з огляду на високу проникність шкірних покривів у дітей молодшого віку. Інші прояви синдрому Блоха-Сульцбергера (пороки розвитку зубів, очей) лікують при наявності показань.

Прогноз і профілактика синдрому Блоха-Сульцбергера

Прогноз синдрому Блоха-Сульцбергера найчастіше сприятливий, так як з моменту початку статевого дозрівання прояви захворювання значно слабшають. Погіршити прогноз можуть зміни внутрішніх органів, нервової системи, очей, порушення яких зрідка спостерігаються при цій патології. Крім того, в окремих випадках синдрому Блоха-Сульцбергера може виникати первинний імунодефіцит, який також значно погіршує перспективи захворювання. Профілактика патології зводиться тільки до пренатальної діагностики та медико-генетичного консультування батьків при обтяженої спадковості у майбутньої матері.