Фото - Луганский центр стоматологической имплантации

Принципи лікування холестатичних захворювань печінки

  1. дієтотерапія
  2. етіологічне лікування
  3. билиарная декомпресія
  4. патогенетична терапія
  5. Лікування позапечінкових проявів
  6. Лікування ускладнень хронічного холестазу

Під холестазом (cholestasis; грец. Chole жовч + stasis стояння) розуміють зменшення або повне припинення відтоку жовчі внаслідок порушення її освіти, екскреції і / або виведення. Патологічний процес може локалізуватися на будь-якій ділянці від синусоїдальної мембрани гепатоцита до дуоденальногососочка.

Нагадаємо, що формування жовчі відбувається в кілька етапів: 1) захоплення з крові ряду її компонентів (жовчні кислоти, білірубін, холестерин та ін.) На рівні базолатеральной мембрани гепатоцитів; метаболізм, а також синтез нових складових і їх транспорт в цитоплазмі гепатоцитів; 2) виділення жовчі через каналікулярним (билиарную) мембрану гепатоцитів в жовчні канальці; 3) подальше формування жовчі в жовчовивідних шляхах, а в кінцевому рахунку, і в кишечнику [3, 7].

У функціональному відношенні холестаз означає зниження канальцевого струму жовчі, печінкової екскреції води і органічних аніонів (білірубіну, жовчних кислот). При вираженому холестазі може відбуватися «зворотне надходження» в гепатоцит (а в більшості випадків в кров) речовин, які повинні виділятися з жовчю. В результаті жовч накопичується в гепатоцитах і гіпертрофованих клітинах Купфера (так званий клітинний білірубіностаз) і в розширених Каналікуліт (каналікулярний білірубіностаз). При внепеченочном холестазе жовч знаходиться в розширених междолькових жовчних протоках (дуктулярная білірубіностаз) і паренхімі печінки у вигляді «жовчних озер».

Холестаз, існуючий протягом декількох днів, викликає потенційно оборотні ультраструктурні зміни. Персистирующий холестаз з супутнім запаленням і реакцією сполучної тканини веде до необоротного холестазу, а через місяці / роки до розвитку біліарного фіброзу і цирозу.

Класифікація та основні причини холестазу. Розрізняють поза- і внутрішньопечінковий холестаз (табл. 1). У першому випадку мова йде про механічній жовтяниці, при якій відбувається обструкція і / або механічне пошкодження позапечінкових жовчних проток. Внутрішньопечінковий холестаз пов'язаний з порушенням утворення і транспорту жовчі в гепатоцитах або пошкодженням жовчних проток (або поєднанням цих механізмів) [6]. Внутрішньопечінковий холестаз підрозділяється на інтралобулярний холестаз, зумовлений ураженням гепатоцитів (гепатоцелюлярний) і канальців (каналікулярний), і екстралобулярний (дуктулярная), пов'язаний з ураженням жовчних проток [7].

Внутрішньопечінковий холестаз підрозділяється на інтралобулярний холестаз, зумовлений ураженням гепатоцитів (гепатоцелюлярний) і канальців (каналікулярний), і екстралобулярний (дуктулярная), пов'язаний з ураженням жовчних проток [7]

Патогенез холестазу при механічної обструкції очевидний і не вимагає детального розгляду.

Що ж стосується внутрішньопечінкового холестазу, то його розвиток має багатофакторний характер. Основні його причини і механізми розвитку представлені в табл. 2.

Як видно з табл. 2, патогенез внутрішньопечінкового холестазу носить багатофакторний характер:

  • порушення функцій базолатеральной, синусоїдальної і каналикулярной мембран. В основі цього явища можуть лежати порушення гепатобіліарного транспорту, такі як мутації генів білків-транспортерів і придбані дисфункції транспортних систем, що зумовлюють порушення каналикулярной або холангіоцеллюлярного секреції;
  • зміна складу і плинності плазматичних мембран гепатоцитів впливає на активність ферментів і рецепторів. Мембранна плинність визначається співвідношенням фосфоліпідів до холестерину. Знижена мембранна плинність зазвичай пов'язана з підвищеним вмістом холестерину, що має місце при лікарському холестазі (естрогени, анаболічні стероїди);
  • порушення цитоскелета гепатоцитів, які призводять до зникнення мікроворсинок на апікальній поверхні гепатоцитів, зниження скоротливості каналикулярной мембрани, а також можуть служити причиною підвищеної проникності міжклітинних щільних контактів і приводять до зворотного току жовчі в синусоїди [7]; детергентні дію жовчних кислот, накопичення яких призводить до пошкодження клітинних мембран, накопичення цитозольного кальцію, активації внутрішньоклітинних гидролаз і некрозу гепатоцитів. Жовчні кислоти інгібують регенерацію гепатоцитів, активізують фіброгенез, індукують експресію антигенів класу III головного комплексу гістосумісності, привертаючи до розвитку аутоімунних ушкоджень. Крім того, вони сприяють накопиченню вільних радикалів, які, в свою чергу, запускають активацію каспаз, що в кінцевому підсумку веде до апоптозу клітин билиарного епітелію.

Зауважимо, що більшість з перерахованих вище факторів призводять до зниження активності S-аденозілметілсінтетази, внаслідок чого порушується продукція S-адеметіоніна. Останнє погіршує перебігу біохімічних процесів в гепатоците; в гепатоцелюлярних мембранах знижується вміст фосфоліпідів, падає активність Na + -К + -АТФази та інших білків-переносників, що також впливає на плинність мембран, захоплення та виведення компонентів жовчі. Зменшуються клітинні запаси тіол і сульфатів (глутатіону, таурину і ін.) [1], які є головними детоксикаційними субстанціями, а також мають виражений антиоксидантний ефект. Їх дефіцит обумовлює, в кінцевому підсумку, цитолиз гепатоцитів при холестазі будь-якого генезу [8].

Клінічні прояви холестазу однотипні і не залежать від етіології і механізмів його розвитку. Вони обумовлені наступними факторами: 1) зменшенням кількості або відсутність жовчі в кишечнику; 2) надлишковим надходженням елементів жовчі в кров; 3) впливом компонентів жовчі на печінкові клітини і канальці.

Основним клінічним симптомом холестазу вважається свербіж шкіри, який зустрічається не завжди. При поєднанні холестазу з жовтяницею може відзначатися відповідна забарвлення шкірних покривів, потемніння сечі і зміна забарвлення калу. На шкірі хворих крім слідів расчесов (супутників свербежу), можна побачити й інші маркери холестазу: сухість, гиперпигментацию, ксантоми і ксантелазми. Тривало існуючий холестаз, супроводжуючись стеатореей, призводить до порушення всмоктування жирів з розвитком дефіциту жиророзчинних вітамінів, найчастіше виражаються в розвитку печінкової остеодистрофії.

З формуванням біліарного цирозу з'являються також ознаки портальної гіпертензії і печінково-клітинної недостатності. Печінково-клітинна недостатність розвивається в середньому через 3-5 років від початку виникнення холестатичної жовтяниці. При деяких захворюваннях (таких як первинний біліарний цироз) портальна гіпертензія може випереджати формування цирозу, формуючись по Пресінусоідальная механізму.

Лабораторна діагностика холестазу спрямована на виявлення в сироватці крові компонентів жовчі яких ознак пошкодження каналікулярним мембран гепатоцитів або біліарного епітелію.

Лабораторними маркерами холестазу є: лужна фосфатаза (біліарний изофермент), лейцінамінопептідаза, гамма-глютамілтранспептидази, 5'-нуклеотидаза. Також може спостерігатися підвищення жовчних кислот, білірубіну, холестерину.

Розглянемо основні напрямки терапії, оперативного лікування та немедикаментозних впливів на холестаз і його наслідки.

дієтотерапія

Дефіцит солей жовчних кислот в просвіті кишечника диктує особливості дієти при холестазі. Поряд з адекватним споживанням білка і калорій пацієнтам рекомендується обмеження жирів до 40 г / сут. При необхідності жировий компонент їжі може поповнюватися ентеральними сумішами, що містять среднецепочечние тригліцериди, які перетравлюються і всмоктуються в кишечнику навіть за умови відсутності жовчних кислот. Стеаторея визначає необхідність збагачення їжі жиророзчинних вітамінів і кальцієм (або додаткове призначення у вигляді лікарських препаратів) [6]. Існують рекомендації щодо обмеження споживання міді, оскільки вона накопичується при холестазі в печінці, однак вони досить спірні.

етіологічне лікування

Етіотропна терапія розроблена для обмеженої кількості печінкових захворювань, як правило, інфекційних. Якщо говорити про переважно холестатичних захворюваннях, то безсумнівні успіхи хірургічних втручань, спрямованих на декомпресію жовчної системи.

билиарная декомпресія

Як лапароскопічні, так і лапаротомную операції як і раніше не втрачають своєї актуальності. Поступово, з розвитком малоінвазивних технологій, частота «великих» операцій знижується. Адже об'ємна операція це більш серйозна травма для організму; крім того, при ендоскопічних методах зберігається можливість для повторних, в тому числі малоінвазивних втручань. Тому в більшості випадків наші європейські та американські колеги розглядають ендоскопічні способи лікування механічної жовтяниці як методи першої лінії. З їх допомогою, наприклад, вдається вирішити до 94% випадків обтурації жовчних проток, викликаних різними причинами.

У клініках, де виконується велика кількість ендобіліарних втручань (за даними європейських досліджень - більше 40 в рік), відсоток ускладнень значно нижче, ніж в центрах, які виконують меншу кількість маніпуляцій.

Вибір способу усунення обструкції жовчних проток залежить від причини, що викликала жовтяницю. Принципово можна виділити наступні способи ендоскопічного допомоги:

  • папіллектомія (видалення утворень великого дуоденального соска (ВДС));
  • розсічення стриктури;
  • видалення причини жовтяниці (зрощення, паразити, стент);
  • дилатація стриктури (балонна, бужування);
  • стентування (пластиковими або металевими саморасправляющіхся стентами);
  • фотодинамічна терапія;
  • ендоультрасонографіческіе (ЕУС) методики (холедохостомія, вірсунгостомія, дренування кісти, абсцесу).

Розберемо можливості кожного з методів.

Папіллектомія застосовується при доброякісних утвореннях БДС, що викликали порушення відтоку з жовчних або панкреатичних проток або мають високий ризик малігнізації. Після видалення БДС виконується стентування холедоха і головного протока підшлункової залози, для запобігання набряку усть і розвитку рубцевих стенозів [13, 16].

Розсічення стриктури застосовується у випадках, коли доброякісна непухлинна стриктура розташована в термінальному відділі проток, не вище інтрамуральної частини. Фактично виконується ендоскопічна папіллосфіктеротомія (ЕПСТ), яка може виконуватися стандартним способом, після предрассеченія, або носити форму супрапапіллярная холедохотоміі. У разі якщо не вдається заканюліровать холедоха безпосередньо через гирло, виконується предрассеченіе БДС від гирла, за допомогою торцевого (голчастого) папиллотома. Дана методика є більш небезпечною і важко здійснюваною, особливо для початківців ендоскопістів.

У ряді випадків, коли стриктура знаходиться на рівні гирла ВДС або його ампули, верхня частина поздовжньої складки може вибухати. У цих випадках виконується розсічення виступаючої частини, без розтину безпосередньо гирла ВДС. Така методика називається супрапапіллярная холедохотомія.

Практично будь-яка лікувальна маніпуляція на жовчних протоках, особливо якщо планується повторення маніпуляцій (наприклад, для заміни стентів), починається з полегшення подальшого доступу, тобто виконання ЕПСТ.

Іноді, найчастіше при холелітіазі, можна повністю усунути причину жовтяниці. Літоекстракція може бути виконана за допомогою досить великої кількості ендоскопічних інструментів. Якщо зрощення великого розміру, то попередньо виконується його літотрипсія. До більш ексклюзивним методам лікування холедохолітіазу відносяться лазерна літотрипсія і електрогідравлічна літотрипсія. Ці методики застосовуються під час холангіоскопія. Однак в рутинній клінічній практиці вони використовуються рідко, через велику трудомісткість і високу вартість. За нашими даними більше 96% конкрементів, навіть великих розмірів, можуть бути вилучені ендоскопічно. На сьогоднішній день великий розмір конкремента перестав бути протипоказанням для виконання ендоскопічної літоекстракція.

Казуїстичної причиною жовтяниці можуть стати гельмінти. Виконання ЕПСТ, витяг видимих ​​великих паразитів і подальше медикаментозне лікування призводить до лікування від захворювання.

Якщо стриктура розташована вище інтрамуральної частини холедоха, потрібно її розширення. Для цього в ендоскопії застосовують два методи: балонна дилатація і бужування. Залежно від генезу стриктури її дилатація може бути остаточним або етапним методом лікування. У більшості ж випадків при доброякісних стриктурах (стриктура холедоха-холедохеального анастомозу, біліодігестівногоанастомозу, після холедохтоміі, ішемічні стриктури у хворих після пересадки печінки) потрібно кілька сеансів дилатації протягом 1-2 років. При цьому між маніпуляціями в область стриктури встановлюються тимчасові ендобіліарние стенти для запобігання їх звуження.

При злоякісних стриктурах дилатація може бути виконана як етап маніпуляції при стентування або фотодинамічної терапії.

Стентування жовчних проток виконується пластиковими або нітінолових стентами. Обидва види мають свої переваги і недоліки.

Пластикові стенти досить швидко протягом 2-5 місяців забиваються густим жовчним вмістом. Закупорка стентів знову призводить до наростання жовтяниці та розвитку холангіту. З іншого боку, ці стенти легко витягуються і можуть бути замінені на нові. Реканалізація пластикових стентів можлива, але недоцільна.

Нітінолових (металеві) Саморасправляющіеся стенти бувають покриті і непокриті. Ці стенти можуть функціонувати значно довше пластикових (до 1-2 років), проте їх вилучення та заміна бувають значно складнішим завданням. Установка саморасправляющіхся стентів може бути рекомендована у пацієнтів з несприятливим прогнозом, очікуваний термін життя яких не перевищує 1 рік (метастатична поразка воріт печінки, неоперабельні пухлини підшлункової залози і жовчних проток). Ще однією негативною стороною нітінолових стентів є їх висока вартість [17, 25, 27].

Фотодинамічна терапія - метод, що полягає у внутрішньовенному введенні фотосенсибілізатора, який вибірково накопичується в тканинах пухлини. В результаті обсяг освіти зменшується, усувається закупорка жовчних проток. Доведено ефективність і безпеку цього методу при холангіокарціноми [18, 24]. Методика є дуже трудомісткою і дорогою, тому поки не знайшла широкого застосування в клінічній практиці в Російській Федерації.

З розвитком ендоскопічної ультрасонографії (ЕУС) розвиваються і лікувальні пункцій методи, що виконуються під контролем ендоскопічного ультразвуку. Так, для усунення механічної жовтяниці в літературі описані способи холедохо- і холестоміі під контролем ендоскопічної ЕУС. Метод полягає в пункції під ультразвуковим контролем розширених жовчних проток або жовчного міхура через стінку дванадцятипалої кишки або шлунка, з подальшим їх стентуванням. Фактично формуються білідігестівние анастомози.

Бувають ситуації, коли холедоха здавлений кістою підшлункової залози. У цьому випадку може бути виконано дренування кісти під ЕУС-контролем.

Короткий огляд ендоскопічних методів діагностики та лікування механічної жовтяниці показує значний прогрес в цьому напрямку за останній час.

патогенетична терапія

Урсодезоксихолева кислота (УДХК). Єдиним загальноприйнятим препаратом для лікування більшості хронічних холестатичних захворювань є УДХК. Здатність лікувати холестаз вважається найбільш цінним властивістю цього лікарського засобу.

УДХК є конкурентом токсичних жовчних кислот при абсорбції в тонкій кишці, а також на мембрані гепатоцитів і холангіоцитів. Вважається, що позитивний вплив УДХК на перебіг хронічного холестазу насамперед пов'язано зі зниженням пошкодження холангіоцитів токсичними жовчними кислотами (за рахунок придушення їх секреції і зменшення пулу шляхом зниження їх всмоктування в клубової кишці).

Кроме того, УДХК стімулює транспорт жовчніх кислот и органічніх аніонів в гепатоцитах и ​​холангіоцітах. Вона впліває на ряд процесів, пов'язаних з білкамі-транспортерами гепатоцита: їх Транскріпційні регуляцію; включення в апикальную мембрану; фосфорилирование и дефосфолірірованіе в місцях Дії; а також впливає на процеси екзоцитозу (шляхом активації кальцій-залежної альфа-протеїнкінази) і експресію транспортних систем в билиарном епітелії (бікарбонатний холерез).

Власне цитопротективное дію УДХК при холестазі визначається її здатністю, утворюючи подвійні молекули, які взаємодіють з липофильними мембранними структурами, вбудовуватися в клітинну мембрану, підвищуючи стійкість до токсичного впливу гепатоцитів, холангіоцитів і епітеліоцитів шлунково-кишкового тракту.

Імуномодулюючі властивості УДХК обумовлені переважно зниженням пулу токсичних жовчних кислот, які при холестазі індукують експресію молекул HLA I і II класу на мембранах гепатоцитів і холангіоцитів, що сприяє їх розпізнаванню з подальшою деструкцією цитотоксическими Т-лімфоцитами. Тривалий прийом УДХК пригнічує експресію HLA-антигенів на мембранах гепатоцитів і холангіоцитів, нормалізує активність цитотоксичних Т-лімфоцитів, впливає на експресію діпептіділпептідази-4 і освіту інтерлейкіну-2, зменшує підвищений вміст еозинофілів, знижує синтез імунокомпетентних IgM в поєднанні зі зменшенням продукції аутоантитіл.

Додатковими механізмами впливу УДХК можуть служити інгібування апоптозу холангіоцитів і гепатоцитів (впливаючи насамперед на вихід цитохрому С з мітохондрій в цитозоль і запуск каскаду каспаз) і антиоксидантні властивості, зміна метаболізму простагландинів і жирних кислот, вплив на регенерацію печінки.

Антифібротичний ефект УДХК обумовлений зниженням вмісту активаторів фиброгенеза і безпосереднім пригніченням активності зірчастих клітин. Передбачається вплив УДХК на індукцію цитохрому CYP3A4, що повинно мати значення для метаболізму жовчних кислот і багатьох ксенобіотиків [2, 5].

Різноманіття ефектів УДХК визначає достовірне зменшення прогресування фіброзу при ряді захворювань печінки.

Найбільш переконливо доведено позитивну дію УДХК при такому істинно холестатическом захворюванні, як первинний біліарний цироз. У комбінованому аналізі французьких, канадських і північно-американських когорт хворих при 2-4-річному спостереженні відзначено зниження смертності і необхідності трансплантації печінки в групах з помірним і тяжким перебігом захворювання [34]. «Барселонському» дослідження 192 пацієнтів, які отримували УДХК терміном 1,5-14 років, показало, що виживаність у «відповідачів» на УДХК (відповідь оцінювався за рівнем зниження лужноїфосфатази) була вище передбаченої по прогностичної моделі Мейо і відповідала популяційної [33].

Доза УДХК 13-15 мг / кг / сут при більшості холестатичних захворювань має перевагу за біохімічним відповіді і вартості в порівнянні з низькими і високими дозами [10]. Винятком є ​​муковісцидоз, де рекомендуються дози 20-30 мг / кг / сут [19]. При первинному склерозуючому холангите рекомендовані дози не визначені.

Є дані про позитивний вплив УДХК на лікарський холестаз, в тому числі обумовлений одним з найбільш часто викликають гепатотоксичність препаратів - амоксициллином / клавунат [28].

Європейська асоціація з вивчення хвороб печінки (EASL, 2009) при лікуванні холестатичних захворювань рекомендує обов'язкове призначення УДХК в якості базисної терапії при ряді хвороб печінки: первинному біліарному цирозі, первинному склерозуючому холангите, муковісцидозі, прогресуючому фамільному холестазе 3-го типу (PFIC 3), внутрішньопечінкового холестазу вагітних і обговорює її призначення при лікарському холестазі і доброякісному сімейному холестазі.

На сьогодні оригінальний препарат УДХК - Урсо (Японія) в Росії відсутня. У цій ситуації при виборі генеричних препаратів, широко представлених на вітчизняному фармацевтичному ринку, слід керуватися насамперед співвідношенням «ціна / якість». З'явився в останні роки вітчизняний препарат УДХК Урдокса по нашим клінічним враженням не поступається раніше зареєстрованим в нашій країні генеричним формам.

S-аденозил-L-метіонін (SAMe) також застосовується при ряді захворювань печінки в якості антіхолестатіческім кошти. Його участь в процесах сульфатирования, в т. Ч. Жовчних кислот і таурину, призводить до зменшення пулу токсичних вільних жовчних кислот, що покращує виведення їх з гепатоцита і сприяє їх елімінації нирками. Участь в синтезі структурних білків і фосфоліпідів забезпечує стабілізацію мембран клітин і мітохондрій і тим самим покращує функціонування транспортних систем. Є експериментальні дані про те, що SAMe зменшує апоптоз, індукований жовчними кислотами, хоча і в меншій мірі, ніж УДХК [12].

Ефективність SAMe була показана у пацієнтів з хронічним холестазом різного генезу [20, 21]. У рандомізованих клінічних дослідженнях він продемонстрував здатність збільшувати тривалість життя пацієнтів з алкогольним цирозом печінки [30]. EASL (2009) обговорює його призначення при внутрішньопечінкового холестазу вагітних як препарат другої лінії. В експериментальних роботах SAMe запобігав холестаз, викликаний естрогенами. У рандомізованому дослідженні [32], який включав 72 пацієнта з псоріазом, показана можливість SAMe профілактувати гепатотоксичністю дію циклоспорину А, який пригнічує транспорт жовчних кислот і редукує біліарний глутатіон. Антидепресивний ефект SAMe визначається підвищенням рівня серотоніну, що може зближувати його по ефектах з застосовується при холестаз-індукованому шкірній сверблячці сертраліном.

Глюкокортикостероїди (ГКС) знижують рівень білірубіну при печінково-клітинною жовтяниці (преднизолоновая проба), але не впливають власне на холестаз. Їх призначення може зменшувати такі симптоми, як свербіж шкіри. У той же час прийом ГКС призводить до різкого зниження мінеральної щільності кісткової тканини, збільшуючи ризик розвитку остеопорозу, а також підвищує ризик розвитку інших несприятливих явищ.

Тому ГКС рекомендуються при обмеженому числі холестатичних захворювань, де иммуносупрессия надає основне патогенетичне вплив (IgG4-холангіопатія, аутоімунний гепатит).

Агоністи ядерних рецепторів. У 2011 році оголошено про успіх II фази клінічного дослідження препарату нового класу - обетіхолевой кислоти (Obeticholic Acid (INT-747)), що є агоністом фарнесоідних Х-рецепторів (Farnesoid X receptor (FXR)). Монотерапія цим препаратом у 59 пацієнтів з первинним біліарним цирозом протягом 12 тижнів приводила до значного зниження лужної фосфатази в порівнянні з плацебо. Це найбільш ймовірний кандидат на місце нового ефективного препарату в лікуванні первинного біліарного цирозу.

Трансплантація печінки залишається єдиним методом лікування пацієнтів при прогресуючому перебігу захворювання та розвитку печінкової декомпенсації або малігнізації. На більш ранніх стадіях хронічних холестатичних захворювань як показань для включення в лист очікування можуть розглядатися інвалідизуючих слабкість, резистентний шкірний свербіж, важкий остеопороз.

Лікування позапечінкових проявів

Основними позапечінковими проявами холестазу є стомлюваність і свербіж шкіри.

Лікування свербежу. Європейська та Американська асоціації з вивчення хвороб печінки одностайні у виборі препаратів для лікування холестатичного свербежу [19, 29].

I лінія: секвестранти жовчних кислот (холестирамін - 4 г 4 рази / добу).

II лінія: рифампіцин (150-300 мг / сут з можливим підвищенням дози до 600 мг / добу).

III лінія: пероральні антагоністи опіатів (налтрексон 50 мг / добу).

IV лінія: сертралин (75-100 мг / добу).

У рекомендаціях EASL особливо відзначено, що при неефективності зазначених препаратів можуть бути використані експериментальні методи лікування і обговорюватися питання про ранню трансплантації печінки.

Секвестранти жовчних кислот (холестирамін) використовуються багато десятиліть, хоча, як для більшості «старих» препаратів, гідна доказова база щодо їх застосування відсутня. У Російській Федерації холестирамин, на жаль, останніми роками відсутня.

Рифампіцин є індуктором Х-рецепторів прегнана, що регулюють біосинтез, детоксикацію і транспортування токсичних жовчних кислот, тому при холестазі рифампіцин, можливо, надає не тільки симптоматичний, а й патогенетичний ефект. Ефективність рифампицина зберігається і при тривалому застосуванні (2 роки) [11]. Випадки гепатотоксичності рифампіцину при холестатичних захворюваннях печінки відносно рідкісні [11]. Проте, його призначення вимагає обов'язкового біохімічного контролю показників печінки [28].

Пероральні антагоністи опіатів (Налтрексон), ймовірно, діють на свербіж за рахунок зниження опиоидергическая нейротрансмиссии, а селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну Сертралін імовірно впливає на перцепцию сверблячки [15].

Антигістамінні препарати, фенобарбітурати і ондансетрон більше не рекомендуються для лікування холестатичного свербежу в зв'язку з низькою ефективністю і побічними ефектами.

До інших можливих методів купірування сверблячки відносяться екстракорпоральних методики: білковий діаліз, плазмафарез.

Фізіотерапія: ультрафіолетове опромінення по 9-12 хвилин щодня в деяких випадках дозволяє зменшити свербіж шкіри і гиперпигментацию [6].

Стомлюваність, посилюється з прогресуванням хвороби, є однією з важливих проблем при ряді холестатичних захворювань. Для її лікування поки не існує специфічної терапії.

З метою зменшення стомлюваності EASL рекомендує лікування супутніх станів (гіпотиреоз, анемія, діабет, депресія), виключення факторів, що сприяють автономної дисфункції і порушень сну (надлишкове призначення гіпотензивних препаратів, вечірнє вживання кофеїну), використання методів психологічної підтримки [19].

Перспективним є використання модафініла (аналептика, початково розробленого для лікування нарколепсії), використаного в пілотних дослідженнях для лікування стомлюваності при первинному біліарному цирозі [23].

Лікування ускладнень хронічного холестазу

Специфічним ускладненням хронічних холестатичних захворювань є дефіцит жиророзчинних вітамінів і остеопороз.

Остеопороз. Профілактика остеопорозу має на увазі перш за все виключення додаткових факторів ризику його розвитку (куріння, низьку фізичну активність і т. П.), Гормонозаместительная постменопаузі жінок.

Традиційно при хронічному холестазі рекомендується постійне застосування препаратів кальцію (1000-1200 мг / добу) і вітаміну D (400-800 МО / добу), хоча ефективність цього не доведена EASL [19]. При виражених кісткових болях може бути ефективно курсове парентеральне введення глюконату кальцію в дозі 15 мг / кг добу [6].

При розвитку вираженого остеопорозу, а тим більше спонтанних переломів рекомендуються біфосфонати, перш за все Алендронат, по ефективності якого є достатня доказова база [37]. Є дані і щодо застосування парентеральних бифосфонатов. Результати застосування флуорід натрію і селективного модулятора естрогенових рецепторів ралоксифена при гепатогенного остеопорозі обмежені і суперечливі.

Дефіцит жиророзчинних вітамінів. Призначення вітаміну D розглядається перш за все як профілактика остеопорозу. Пероральне застосування вітамінів A, E і К рекомендується, як правило, при клінічно вираженою стеатореї або при зниженні їх концентрацій в крові [19]. Парентеральні форми вітаміну K призначаються для профілактики кровотеч (наприклад, при проведенні інвазивних процедур на тлі холестазу) [19].

На закінчення скажемо, що глибоке розуміння механізмів розвитку холестазу і виявлення його причин можуть служити ключем в терапевтичної та / або хірургічної тактики ведення подібної категорії пацієнтів.

література

  1. Івашкін В. Т., Буеверов А. О. Аутоімунні захворювання печінки в практиці клініциста. М .: Вісті, 2001. 102 с.
  2. Надинского М. Ю. Дослідження застосування урсодеоксихолевої кислоти в гепатології з позиції медицини, заснованої на наукових доказах // Consilium Medicum. 2003. V. 5. № 6. С. 318-322.
  3. Подимова С. Д. Хвороби печінки. М .: Медицина, 1998. 704 с.
  4. Подимова С. Д. Внутрішньопечінковий холестаз: патогенез і лікування з сучасних позицій // Consilium Medicum. 2004. 6 (2). С. 3-6.
  5. Потяженко М. М., Невойт А. В. Сервісна гепатопротекторну терапія урсодезоксихолевой кислотою // Здоров'я України, 2007. № 18. С. 68-71.
  6. Шерлок Ш., Дулі Дж. Захворювання печінки і жовчних шляхів: практичний. рук .: Пер. з англ. Під ред. З. Г. Апросіной, Н. А. Мухіна. М .: ГЕОТАР-медицина, 1999. 864 с.
  7. Яковенко Е. П. Порушення жовчоутворення і методи їх корекції // Consilium Medicum. 2002. Екстравипуск. С. 3-5.
  8. Яковенко Е. П., Григор'єв П. Я., Агафонова Н. А., Яковенко А. В. Внутрішньопечінковий холестаз - від патогенезу до лікування // Практ. лікар. 1998. № 13. С. 20-23.
  9. Anderson JM Leaky + Sunetion and Cholestas: a tight correlation // Gastroenterology. 1996. V. 110. P. 1662-1665.
  10. Angulo P., Dickson ER, Therneau TM et al. Comparison of three doses of ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis: a randomized trial // J. Hepatol. 1999. V. 30. № 5. P. 830-835.
  11. Bachs L., Pares A., Elena M. et al. Effects of long-term rifampicin administration in primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 1992. V. 102, № 6. P. 2077-2088.
  12. Benz C. Angermuller S., Kloters-Plachky P., Sauer P., Stremmel W., Stiehl A. Effect of S-adenosylmethionine versus tauroursodeoxycholic acid on bile acid-induced apoptosis and cytolysis in rat hepatocytes // Eur. J. Clin. Invest. 1998. V. 28 (7). P. 577-583.
  13. Boix J., Zuniga VL, de Vega Moreno V., Domenech E., Gassull MA Endoscopic resection of ampullary tumors: 12-year review of 21 cases // Surg. Endosc. 2009. V. 23. P. 45-49.
  14. Bianci G., Bugianesi E., Ronchi M. et al. Glutation kinetics in normal man and in patients with liver cirrhosis // J. Hepatol. 1997. V. 26 (3). P. 606-613.
  15. Browning J., Combes B., Mayo MJ Long-term efficacy of sertraline as a treatment for cholestatic pruritus in patients with primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. 2003. V. 98. P. 2736-2741.
  16. Cheng C., Sherman S., Fogel EL, McHenry L., Watkins JL, Fukushima T., Howard TJ, Lazzell-Pannell L., Lehman GAL Endoscopic snare papillectomy for tumors of the duodenal papillae // Gastrointest. Endosc. 2004. V. 60. P. 757-764.
  17. Davids PH, Groen AK, Rauws EA et al. Randomised trial of self-expanding metal stents versus polyethylene stents for distal malignant biliary obstruction // Lancet. 1992. V. 340. P. 1 488.
  18. Dumoulin FL, Gerhardt T., Fuchs S. et al. Phase II study of photodynamic therapy and metal stent as palliative treatment for nonresectable hilar cholangiocarcinoma // Gastrointest. Endosc. 2003. V. 57. P. 860.
  19. EASL. Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases // Journal of Hepatology. 2009. V. 5. P. 237-267.
  20. Fiorelli G. S-Adenosylmethionine in the treatment of intragepatic cholestasis of chronic liver disease : a field trial // Current Therapeutic Research. 1999. V. 60 (6). P. 335-348.
  21. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G., Fiaccadori F., Bortolini M., Di Padova C. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A double-blind, placebo-controlled study // Gastroenterology. 1990. V. 99 (1). P. 211-215.
  22. Fumex F., Coumaros D., Napoleon B. et al. Similar performance but higher cholecystitis rate with covered biliary stents: results from a prospective multicenter evaluation // Endoscopy. 2006. V. 38. P. 787.
  23. Ian Gan S., de Jongh M., Kapla MM Modafinil in the treatment of debilitating fatigue in primary biliary cirrhosis : a clinical experience // Dig. Dis. Sci. 2009. V. 54 (10). P. 2242-2246.
  24. Harewood GC, Baron TH, Rumalla A. et al. Pilot study to assess patient outcomes following endoscopic application of photodynamic therapy for advanced cholangiocarcinoma // J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. V. 20. P. 415.
  25. Hintze RE, Abou-Rebyeh H., Adler A. et al. Magnetic resonance cholangiopancreatography-guided unilateral endoscopic stent placement for Klatskin tumors // Gastrointest. Endosc. 2001. V. 53. P. 40.
  26. Isayama H., Komatsu Y., Tsujino T. et al. A prospective randomised study of «covered» versus «uncovered» diamond stents for the management of distal malignant biliary obstruction // Gut. 2004. V. 53. P. 729.
  27. Kaassis M., Boyer J., Dumas R. et al. Plastic or metal stents for malignant stricture of the common bile duct? Results of a randomized prospective study // Gastrointest. Endosc. 2003. V. 57. P. 178.
  28. Katsinelos P., Vasiliadis T., Xiarchos P. et al. Ursodeoxycholic acid for the treatment of amoxicillin-clavulanate potassium-induced intra-hepatic cholestasis: report of two cases // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. V. 12. P. 365-368.
  29. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R. et al. Primary Biliary Cirrhosis // Hepatology. 2009. V. 50 (1). P. 291-308.
  30. Mato JM, Camara J., de Fernandez PJ, Caballeria L., Coll S., Caballero A. et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial // J. Hepatol. 1999. V. 30. P. 1081-1089.
  31. Nam QN, Kenneth FB, Janak NS Cholangioscopy and pancreatoscopy // Gastrointestinal Endoscopy. 2009. V. 70 (6).
  32. Neri S., Signorelli SS, Ierna D., Mauceri B., Abate G., Bordonaro F., Cilio D., Malaguarnera M. Role of Ademetionine (S-Adenosylmethionine) in cyclosporin-induced cholestasis // Clinical Drug Investigation. 2002. V. 22. P. 191-195.
  33. Pares A., Caballerial L., Rodes J. et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial // J. Hepatol. 2000. V. 32 (4). P. 561-566.
  34. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K. et al. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 1997. V. 113 (3). P. 884-890.
  35. Prince MI, Burt AD, Jones DE Hepatitis and liver dysfunction with rifampicin therapy for pruritus in primary biliary cirrhosis // Gut. 2002. V. 50 (3). P. 436-439.
  36. Terg R., Coronel E., Sorda J. et al. Efficacy and safety of oral naltrexone treatment for pruritus of cholestasis, a crossover, double blind, placebo-controlled study // J. Hepatol. 2002. V. 37 (6). P. 717-722.
  37. Zein CO, Jorgensen RA, Clarke B., Wenger DE, Keach JC, Angulo P., Lindor KD Alendronate improves bone mineral density in primary biliary cirrhosis : a randomized placebo-controlled trial // J. Hepatol. 2000. V. 32. P. 561-566.

А. Ю. Барановський *, доктор медичних наук, професор
К. Л. Райхельсон *, кандидат медичних наук, доцент
Н. В. Семенов *, кандидат медичних наук, доцент
Е. Г. Солоніциним **, кандидат медичних наук

* ГБОУ ВПО СЗГМУ ім. І. І. Мечникова Міністерства охорони здоров'я Росії,
** ФГБУ МКЛ № 122 ім. Л. Г. Соколова ФМБА Росії, Санкт-Петербург

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf

Plastic or metal stents for malignant stricture of the common bile duct?

  • Зуботехническая лаборатория

    Детали
  • Лечение, отбеливание и удаление зубов

    Детали
  • Исправление прикуса. Детская стоматология

    Детали