Переглядів: 2125
Оксана Миколаївна Власова, ГУ «Дніпропетровська медична академія»,
Кафедра гастроентерології та терапії ФПО.
Стаття опублікована в журналі «Гастроентерологія», № 4 (50), 2013 рік.
Інформаційний ресурс «Видавничий дім Заславський» www.mif-ua.com
Серед інфекційної патології людини особливе місце займають вірусні гепатити. За останні роки крім раніше досліджених гепатитів А, В, С, D, Е були відкриті і маловідомі гепатити G, TTV, SEN (ні A, ні G). Етіологічна самостійність в розвитку гепатиту вірусів G, TTV, SEN в даний час не доведена.
Серед парентеральних вірусних гепатитів найбільш небезпечними і вивченими є вірусні гепатити В (HBV) і С (HCV). Щорічно на земній кулі вірусом гепатиту В інфікуються близько 50 млн чоловік. Але ситуація інфікованості гепатитом С, за даними літератури, виглядає більш загрозливо - 1 млрд, що становить близько 20% всього населення планети. До 60% всіх форм хронічних дифузних захворювань печінки є наслідком хронічної НСV¬інфекціі в «чистому» вигляді або в асоціації з іншими гепатотропними вірусами. Звертає на себе увагу вік даної групи пацієнтів - в половині випадків це люди активного, працездатного, фертильного віку від 16 до 36 років [1-3, 6, 8]. І відповідно можна припустити, що відсоток поширення НСV¬інфекціі серед вагітних жінок досить високий.
З огляду на той факт, що на початку вагітності відбувається пригнічення реплікації вірусу і рівень антитіл до НСV в сироватці крові буде нижче чутливості використаного методу, ми бачимо лише частину айсберга. Тому одноразове дослідження рівня антитіл до НСV на ранніх термінах вагітності не відображає фактичного рівня інфікованості даної категорії обстежених.
Високий рівень інфікованості в останньому триместрі вагітності визначається, по-видимому, імуносупресивні впливом плоду, що розвивається на організм матері, що створює оптимальні умови для реплікації вірусу. У цей період може бути визначена справжня частота інфікованості.
Отже, для визначення інфікованості вагітних вірусом гепатиту С необхідно проводити повторне дослідження сироватки крові на маркери HCV, в тому числі і безпосередньо перед пологами [2, 17, 25].
Клінічна симптоматика хронічного HCV- і НВV-гепатиту представлена бідно і часто не отримує належної діагностичної інтерпретації під час вагітності.
Не слід також забувати про фізіологічні зміни печінки під час вагітності. Мобілізуються функціональні резерви печінки для знешкодження продуктів життєдіяльності плода і забезпечення його пластичним матеріалом. Обсяг циркулюючої крові збільшується на 40%, а вміст води - на 20%. Істотно збільшується продукція багатьох гормонів, особливо естрогену і прогестерону. А відхилення багатьох показників від норми розглядаються як підвищення метаболічної активності і адаптації організму [2, 3, 10].
При огляді жінок з нормальним перебігом вагітності можна виявити еритему долонь і судинні зірочки, що, мабуть, пов'язано з підвищенням рівня естрогенів. А в біохімічному аналізі сироватки крові в третьому триместрі - помірне підвищення активності лужної фосфатази (а саме її трансплацентарной фракції), рівня холестерину, тригліцеридів, жовчних кислот, α-фетопротеїну. При цьому рівні ГГТП, білірубіну, амінотрансфераз в нормі, а рівні альбуміну, сечовини і сечової кислоти знижені. Функціональні проби печінки нормалізуються через 2-6 тижнів після пологів. Гістологічне дослідження печінки при нормальній вагітності не виявляє патологічних змін [9, 10].
До одним з найбільш частих клінічних проявів HCV- і НВV-інфекції у вагітних відносять:
- астенічний синдром (90-93%), який, як правило, розцінюється як особливість перебігу вагітності і не зв'язується з основним захворюванням;
- синдром диспепсії (40-50%);
- синдром гепатоспленомегалии (35-40%);
- підвищення рівня АЛТ та білірубіну (50-52%);
- мезенхімально¬воспалітельний синдром (32-36%);
- синдром холестазу (20-25%).
Однак у частини пацієнток, незважаючи на реплікацію вірусу, рівень АЛТ сироватки крові може залишатися стабільно нормальним протягом всієї вагітності.
Позапечінковіпрояви хронічного гепатиту можуть бути представлені антифосфоліпідним синдромом (АФС) (25%) і змішаної кріоглобулінеміей II типу (10%). Виявлення антифосфоліпідного синдрому серед вагітних з хронічним гепатитом С зустрічається достовірно частіше в порівнянні з вагітними без даної інфекції [11, 16].
До ознак несприятливого прогнозу, перебігу вагітності відносять: наявність геморагічного і отечно¬асцітіческого синдромів; підвищення рівня загального білірубіну більше ніж 200 мкмоль / л за рахунок непрямого; зниження активності АЛТ до норми на фоні наростання інтоксикації і зростання рівня білірубіну; значне зниження рівня загального білка, альбумін-глобулинового коефіцієнта <1, альбумін-гамма-глобулинового коефіцієнта <2,5; зниження протромбінового індексу ≤ 50% і фібриногену.
Найбільш частими ускладненнями перебігу вагітності у пацієнток з хронічними вірусними гепатитами є:
- загроза переривання вагітності (до 75%, зустрічається в 2,5 рази частіше, ніж у здорових вагітних);
- плацентарна недостатність (внутрішньоутробна затримка розвитку плода, маловоддя, хронічна внутрішньоутробна гіпоксія плода, відшарування нормально-розташованої плаценти (до 35%, зустрічається в 5 разів частіше, ніж у здорових вагітних));
- мимовільні викидні (до 20%);
- анемія (до 20%, зустрічається в 2 рази частіше);
- антифосфоліпідний синдром.
Звертає на себе увагу частота самовільних абортів у жінок з вірусним гепатитом В (ВГВ). При легкому перебігу гепатиту даний показник становить 7,7%, при середньотяжкому - 34,1%, при важкому - 55,5% вагітних.
Антифосфоліпідний синдром ускладнює перебіг вагітності внаслідок дії антифосфоліпідних антитіл на судини плаценти з розвитком тромбозів і порушенням плацентарного кровотоку. Такі хворі становлять групу подвійного ризику з невиношування вагітності. У той же час лікування АФС в таких випадках має свої особливості. У вагітних з хронічним вірусним гепатитом в умовах імунодефіциту, що розвивається призначення глюкокортикоїдів для лікування АФС протипоказано, так як призводить:
- до посилення реплікації вірусу;
- погіршення перебігу АФС, асоційованого з гепатитом С і В;
- наростання патологічних змін з прогресуванням гестаційного процесу (передчасне дозрівання плаценти, кальциноз, маловоддя). У такій клінічній ситуації препаратами вибору для лікування АФС у вагітних з хронічним гепатитом є антикоагулянти, які стабілізують гемостаз без негативного впливу на імунну систему.
Особливу увагу звертає на себе вірусний гепатит Е у жінок в другій половині вагітності. В Індії, країнах Середнього Сходу та Африки він зустрічається частіше і відноситься до самоограничивающимся інфекцій, що не схильним до переходу в хронічну форму. Характеризується фекально¬оральним механізмом зараження. У вагітних захворювання в 20-25% може набувати злоякісний перебіг з фульмінантному типу - з розвитком масивного некрозу печінки, гострій печінковій енцефалопатії, гострої ниркової недостатності. У 1980-1981 рр. в Алжирі було зафіксовано 788 подібних випадків, з них 9 - вагітні жінки, смертність серед яких була 100%. Часто перебіг гепатиту Е призводить до мимовільного переривання вагітності. За даними U. Navaneethan, більше половини доношених дітей, народжених матерями з гепатитом Е, вмирають протягом першого місяця життя [2, 10, 17, 22].
Ведення вагітної з хронічним гепатитом вимагає комплексного обстеження, постійного амбулаторного спостереження оцінки стану, регулярного лабораторного контролю, консультації інфекціоніста і гастроентеролога. При первинному виявленні маркерів вірусного гепатиту вагітну ставлять на облік і далі визначають характер перебігу, активність реплікації вірусу, вираженість запального процесу в тканині печінки. Правильна тактика ведення вагітної жінки, інфікованої вірусами гепатиту, дозволяє мінімізувати ризик вертикального інфікування плода і підвищує ймовірність народження здорової дитини [1, 12, 19]. При виникненні акушерських ускладнень або загостренні основного захворювання необхідно стаціонарне лікування у відділенні екстрагенітальної патології. Повторне обстеження необхідно провести в ІІІ триместрі. Родоразрешение прагнуть провести через природні родові шляхи. Однак передчасні пологи у даної групи вагітних відзначаються в 3 рази частіше, ніж у групі здорових вагітних. За даними італійських учених, ступінь передачі інфекції менше при пологах за допомогою кесаревого розтину в порівнянні з пологами через природні родові шляхи (6% проти 32%) [13, 24, 25]. За даними іншого дослідження, 5,6% дітей, народжених після кесаревого розтину, були інфіковані гепатитом С в порівнянні з 13,9%, які народилися через природні родові шляхи. У мультицентровом дослідженні, проведеному в Веліко¬брітаніі і Ірландії, показано, що розродження шляхом планового кесаревого розтину до розриву плодового міхура асоціювалося зі значимо більш низьким ризиком передачі HCV дитині, ніж розродження через природні родові шляхи або екстрене кесарів розтин [12, 19].
У групі дітей, народжених від матерів з хронічними формами гепатитів, частіше спостерігалися пороки розвитку новонароджених: при хронічному вірусному гепатиті С - у 5,6% випадків, при хронічному вірусному гепатиті В - в 2,6% випадків. При цьому переважно зустрічалася патологія шлунково-кишкового тракту (атрезія кишечника).
Завжди слід оцінювати ризик інфікування дитини, яке може бути як під час пологів, так і вертикальним шляхом. Ризик зараження дитини в цілому при підсумовуванні різних досліджень становить в середньому 5-10%.
Найбільший ризик вертикальної передачі HCV під час вагітності та пологів асоційований як мінімум з двома обставинами: високим вірусним навантаженням (25-40%) (рис. 1) (хоча рівень віремії, який передбачив би інфікування дитини, не може бути в подібних випадках визначено) і патологією плаценти (відшаруванням плаценти, фетоплацентарної недостатністю) [1, 2, 14].
При морфологічному вивченні плаценти відзначаються явища плацентиту вірусної етіології. Про високу ймовірність внутрішньоутробного інфікування плода свідчить показане в ряді робіт виявлення HCV RNA в сироватці крові новонароджених в перші години після народження, в тому числі з високим ступенем гомології ізоляторів HCV, отриманих від матері та дитини. Обнаруживаемая у дітей менша, ніж у матерів, ступінь гетерогенності HCV дозволяє припустити, що дитині передається лише невелика, що володіє більшою контагіозністю, субпопуляція HCV. Висловлено гіпотезу, що материнські anti-HCV можуть запобігати інфікування дитини, знижуючи кількість інфікують частинок. Передчасний розрив плодового міхура і тривалий безводний проміжок можуть збільшити ризик інтранатального інфікування, тому безводний проміжок повинен бути скорочений. Ступінь ризику інфікування зростає в 3-5 разів при наявності у матері супутньої ВІЛ-інфекції. Немає даних про кореляції ризику інфікування дитини HCV в залежності від генотипу, а також від наявності або відсутності клініко¬лабораторних проявів хронічного гепатиту у матері. Але в ряді досліджень показана більш висока частота інфікування дитини від матерів, які страждають на наркоманію, незалежно від рівня віремії і наявності / відсутності ВІЧ¬інфекціі.
При оцінці загрози інфікування дитини HBV слід враховувати, що перинатальний шлях - один з основних шляхів передачі HBV, але ризик зараження залежить від спектра маркерів [1, 2, 6, 15, 25]. При + HBsAg і + HBeAg ризик зростає до 80-90%; а ризик хронічної інфекції у інфікованих при народженні дітей становить близько 90% (рис. 2) [3, 5, 6]. При + HBsAg і -HBeAg ризик інфікування становить 2-15%, хронічна інфекція у таких дітей розвивається рідко, але може спостерігатися гострий і фульмінантний гепатит [1, 3].
Роль перинатального поширення вірусу і рівень носійства істотно варіюють в різних географічних зонах. Так, в країнах Південно-Східної Азії перинатальний шлях інфікування є основним і більше 50% носіїв інфіковані вже при народженні [5, 7]. Основним механізмом інфікування під час пологів вважають потрапляння крові матері на поверхневі садна, на кон'юнктиви плода під час проходження через родові шляхи, заковтування плодом навколоплідних вод, материнської-плодові інфузії через пупкову вену в результаті розриву дрібних судин плаценти. Доведено інфекціозность вагінального секрету, амніотичної рідини, аспиратов шлункового вмісту новонароджених, пуповинної крові [10, 18].
Від матерів, інфікованих HBV і HDV, інфікування в перинатальному періоді можливо, однак роль передачі для HDV вкрай мала. Але в разі зараження захворювання протікає важче. Тому дитина, вакцинована проти гепатиту В, буде захищений і від дельта-інфекції [2, 5, 11, 25].
Для вирішення питання про можливе інфікування вірусним гепатитом дитини, народженої від матері з вірусним гепатитом, необхідне лабораторне дослідження крові на наявність вірусних антитіл і РНК / ДНК у віці 1, 3, 6, 12 і 15 місяців. Цей тест повинен бути позитивним при повторних вимірах не менше двох разів. Однак слід пам'ятати, що до 15-18-місячного віку у дитини можуть виявлятися материнські антитіла, які проникають через плаценту. У неінфікованих дітей антитіла зникають протягом першого року життя, хоча в окремих випадках вони можуть виявлятися і до 1,5 року. При обстеженні у дитини повинні бути підвищені сироваткові трансамінаси. Генотип вірусу буде однаковим у матері і дитини. Описані спостереження транзиторною виремии у новонароджених. Зокрема, в проведеному в Ізраїлі дослідженні у 5 з 23 (22%) новонароджених від інфікованих HCV матерів РНК була виявлена в сироватці крові на другу добу після народження, але у всіх випадках виремия перестала визначатися в 6-місячному віці з наступним зникненням і антитіл [1, 7]. Можливість впливу материнських антитіл на транзиторні інфікування і елімінацію HCV у новонароджених вимагає подальшого вивчення.
В даний час багато країн активно впроваджують імунопрофілактику вірусного гепатиту В. Всі діти від матерів-носіїв HBsAg підлягають імунопрофілактики, показано введення імуноглобуліну проти вірусу В (HBIG) і вакцини від гепатиту В. Вакцину зазвичай вводять внутрішньом'язово в область плеча. Внутрішньошкірне введення ефективно, хоча титри утворюються при цьому антитіл нижче, ніж при внутрішньом'язовому введенні. Перше введення вакцини повинно проводитися в перші 12 годин після народження, наступні введення - через 1 і 6 місяців. Біслі (Beasley) і співавтори показали, що одночасне введення HBIG і вакцини від гепатиту В забезпечує профілактику передачі HBV з ефективністю до 95%, однак слід звернути увагу, що у дітей, народжених від матерів з дуже високим рівнем ДНК в сироватці (вище 8 log 10 МО / мл), ефективність даного профілактичного заходу нижче [13, 25]. Опубліковані дані результатів вакцинації немовлят у Гамбії показали, що вакцинація дозволила запобігти гепатит В в 84% випадків і попередити хронічне носійство у 94%. 12-річне спостереження вакцинованих в Сенегалі дітей продемонструвало, що у 81% з тих, яким в шкільному віці була введена додаткова доза вакцини, були анти-HBs. Ефективність вакцинації склала 88%. Не слід також забувати про тривалість захисного ефекту вакцинації (рис. 3).
Длительность досягнуть імунітету не встановлено; можливо, протективний ефект зберігається и после того, як концентрація анти-HBs-антитіл зніжується до підпорогового уровня [3, 6, 10, 11, 18]. Таким чином, імунна пам'ять Забезпечує трівалій захист. Однако при збереженні Загрози зараження слід Проводити ревакцінацію через 5-7 років после первого курсу. Контроль уровня Антитіл при повторній вакцінації дасть нам гарне уявлення про длительность Збереження адекватного титру Антитіл.
Деяк країнамі з високим носительством HbеAg розроблено схема пасівної імунопрофілактікі внутрішньоутробної інфекції с помощью імуноглобуліну, что вводитися матері¬носітельніце HbеAg и HBsAg в ІІІ тріместрі трехкратно- за 3, 2 і 1 місяць до пологів. Така імунопрофілактіка є безпечним для плода и виробляти до значного зниженя ризики розвитку у него хронічної HBV-інфекції. Такоже представляються Інтерес ПОВІДОМЛЕННЯ про! Застосування ламівудіну в последнего тріместрі вагітності у HbеAg-позитивних Хворов на хронічній гепатит В з метою ПРОФІЛАКТИКИ внутрішньоутробного інфікування плода [1, 25, 26].
З огляду на дані про те, що HCV виявляється в дуже низьких титрах в грудному молоці, до сих пір обговорюється питання про безпеку грудного вигодовування [4, 5, 7, 19]. Однак концентрація вірусу в грудному молоці мала, і він здатний руйнуватися в травному тракті плода, тому грудне вигодовування не повинно бути протипоказано при наявності HCV-інфекції. Ризик інфікування дитини при годуванні грудьми в даний час ще вивчається. Однак травматизація сосків матері, контакт з її кров'ю або афтозні зміни в порожнині рота новонародженого цей ризик збільшують.
З огляду на відсутність специфічної імунопрофілактики перинатального інфікування HCV, а також успіхи, досягнуті в лікуванні HCV¬інфекціі, молоді жінки, які мають гепатит С і бажаючі виключити ризик інфікування дитини, повинні розглядатися як кандидати на проведення противірусної терапії до передбачуваної вагітності. Такі заходи необхідні і виправдані, так як під час вагітності та в період лактації противірусна терапія не проводиться, а якщо вагітність настала під час противірусної терапії - то лікування необхідно перервати. Також допустимо застосування деяких гепатопротекторів і активно дискутується питання використання аналогів нуклеозидів, зокрема ламівудину (табл. 1), для профілактики перинатального інфікування у вагітних з HВV при високій віремії [1, 6, 9]. Препарати інтерферону альфа відносяться до категорії «С» за класифікацією FDA.
В даний час оцінити їх безпеку ми не можемо, але в деяких публікаціях відзначена висока частота народження гіпотрофії плода. Опубліковані спостереження застосування ламівудину і тенофовіру у ВІЛ-інфікованих жінок свідчать про те, що частота вроджених аномалій в рамках популяційної [1, 6, 8, 10, 22].
Згідно з рекомендаціями Європейської асоціації з вивчення печінки і Всесвітньої організації охорони здоров'я, вагітність не протипоказана жінкам, інфікованим вірусами гепатиту, які не досягли стадії цирозу, а також при відсутності ознак активності печінкового процесу та / або холестазу [1, 2, 6, 9]. Всі вагітні жінки підлягають обов'язковому обстеженню на наявність HBsAg в сироватці крові. З огляду на відсутність в даний час способів специфічної профілактики перинатального інфікування і можливості лікування HCV-інфекції у вагітних, вважається недоцільним введення обов'язкового скринінгу на anti-HCV серед цього контингенту осіб - обстеженню підлягають також вагітні в групах ризику. Рекомендації щодо скринінгу на anti-HCV у вагітних залишаються предметом подальших дискусій.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Вірусні гепатити / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусєв, К.В. Козлов. - СПб .: Фоліант, 2012. - 302 с.
2. Вірусні хронічні захворювання печінки і вагітність / Т.М. Ігнатова, З.Г. Апросіна, М.М. Шехтман, Г.Т. Сухих // Акушерство і гінекологія. - 1993. - № 2. - С. 20-24.
3. Ігнатова Т.М. Захворювання печінки у вагітних / Т.М. Ігнатова // Медичний вісник. - 2007. - № 15. - С. 13-18.
4. Ігнатова Т.М. Особливості перебігу HBV¬ і HCV¬інфекціі в посттрансплантаційному періоді / Т.М. Ігнатова // гепатологічних форум. - 2007. - № 1. - Р. 14-18.
5. Ігнатова Т.М. Хронічний гепатит С і вагітність / Т.М. Ігнатова // Клінічна гепатологія. - 2009. - № 1. - С. 32-38.
6. Клінічні рекомендації AASLD. Хронічний гепатит В: оновлення даних на 2009 рік: Пер. В. Дєньгіна / Американська асоціація з вивчення хвороб печінки. - 2010. - 52 с.
7. Кузьмін В.М. Вірусний гепатит С у вагітних: со¬временная проблема акушерства / Кузьмін В.М. - 2011. - № 6. - С. 82-87.
8. Лопаткіна Т.Н. Латентна інфекція, викликана вірусами гепатиту В і С / Т.М. Лопаткіна // Клінічна гепатологія. - 2009. - № 2. - С. 3-8.
9. Ребров Б.А. Захворювання печінки і вагітність / Б.А. Ребров, Є.Б. Комарова // Новини медицини і фармації. - 2011. - С. 18-23.
10. Таллі Н.Д. Гастроентерологія і гепатологія / Н.Д. Таллі, В.А. Ісаков, А. Сігал, М.Д. Уелтман // Практична медицина. - 2012. - 565 с.
11. Benjaminov FS Liver disease in pregnancy // Am. J. Gastroenteroenterol. - 2004. - 99. - 2479¬88.
12. Brewer GJ Treatment of Wilson's disease with zinc. XVII: treatment during pregnancy / GJ Brewer, VD Johnson, RD Dick [et al.] // Hepatology. - 2000. - V. 31. - Р. 364-370.
13. EASL International Consensus Conference on hepatitis C // J. Hepatol. - 1999. - V. 30. - P. 956-961.
14. Everson GT Liver problems in pregnancy: part 2 - managing pre¬existing and pregnancy-induced liver disease / GT Everson // Medscape Womens Helpth. - 1998. - V. 3. - Р. 2.
15. Mother¬to¬child transmission of hepatitis C virus: Evidence for preventable peripartum transmission. / DM Gibb, RL Goodall, DT Dunn et al. // Lancet. - 2000. - V. 356. - Р. 904-907.
16. Guntupalli SR Hepatic disease and pregnancy: an overview of diagnosis and management / SR Guntupalli, J. Steingrub // Crit. Care Med. - 2005. - 33. - S. 332-9.
17. Management and outcome of pregnancy in autoimmune hepatitis / MA Heneghan, SM Norris, JG O'Grady et al. // Gut. - 2001. - V. 48. - Р. 97-102.
18. Administration of interferon-alpha during pregnancy: effects on fetus / M. Hiratsuka, H. Minakami, S. Koshizuka, I. Sato // J. Perinat. Med. - 2000. - V. 28. - P. 372-376.
19. Transient transmission of hepatitis C virus from mothers to newborns / M. Ketzinel¬Gilad, SL Colonder, R. Hadary et al. // Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. - 2000. - V. l9. - P. 267-274.
20. Kowdley KV Ursodeoxycholic acid therapy in hepatobiliary disease / KV Kowdley // Am. J. Med. - 2000. - V. l08. - Р. 481-486.
21. Ursodeoxycholic acid administration in patients with cholestasis of pregnancy: effect on primary bile acids in babies and mothers / G. Mazella, R. Nicola, A. Francesco et al. // Hepatology. - 2001. - V. 33. - P. 504-508.
22. Multicenter review of protease inhibitors in 89 pregnancies / AB Morris, S. Cu-Uvin, JI Harwell et al. // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 2000. - V. 25. - P. 306-311.
23. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta¬analysis ofepidemiological studies / L. Park¬Wyllie, P. Mazzotta, A. Pastuszak et al. // Teratology. - 2000. - V. 62. - P. 385-392.
24. Molecular evolution of HCV genotype 2c persistent infection following mother-to-infant tranmission / M. Rapicetta, C. Argentini, E. Spada et al. // Arch. Virol. - 2000. - V. 145. - P. 965-977.
25. Shiraki K. Perinatal transmission of hepatitis В virus and its prevention / K. Shiraki // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2000. - V. l5, Suppl. - Ell¬15.
26. Lamivudine in the last 4 weeks of pregnancy to prevent perinatal transmission in highly viremic chronic hepatitis В patients / AD Van Nuen, de Man RA, RA Heijtink et al. // J. Hepatol. - 2000. - V. 32. - P. 1040-1041.
