Асоціація Російських озонотерапевтів »Оксидативний стрес і його роль в формуванні дізадаптаціі і патології

1. Окислювальна модифікація нуклеїнових кислот біорадікаламі
2. Окислювальна модифікація білків біорадікаламі
3. Вплив оксидативного стресу на процеси апоптозу
4. Роль окисного стресу в формуванні патології людини
5. Висновок
6. список літератури

А.К. Мартусевіч1, К.А. Карузін2,3

1 ФГБУ «Приволзький федеральний медичний дослідний центр» МОЗ Росії, Нижній Новгород

2 ТОВ «Науково-дослідний центр фармако-епідеміологічних досліджень», Москва

3 ТОВ «Акафарм», Москва

Abstract

In this analytical review a free radical processes and state of antioxidant systems are summarized as a common term, the oxidative metabolism. It is shown that these reactions are determined with the current level and the interconversion of the different biological radical primarily of active forms of oxygen and nitrogen. These bioradicals is engaging in interaction with each other are able to exert both positive and negative effects. Thus, oxidative stress is one of the most common pathological processes, the nature of which serves as an unbalance condition of pro- and antioxidant systems of blood, organs and tissues. This allows talking about the need for his direct pathogenetic correction, which can be made by specific and nonspecific antioxidant therapy.

Key words: oxidative stress, reactive oxygen species, oxidative metabolism, pathology

В даному аналітичному огляді з системних позицій розглянуто вільнорадикальні процеси і діяльність антиоксидантних систем в рамках єдиного цілого - окисного метаболізму. Показано, що дана сукупність реакцій безпосередньо визначається поточним рівнем і взаємоперетворення різних біорадікалов, перш за все активних форм кисню та азоту. Зазначені біорадікали, вступаючи у взаємодію один з одним, здатні надавати як позитивне, так і негативний вплив. Таким чином, окислювальний стрес є одним з найбільш загальних патологічних процесів, сутністю якого є розбалансування стану про- та антиоксидантних систем крові, органів і тканин. Це дозволяє говорити про необхідність його безпосередній патогенетичної корекції, яка може бути здійснена засобами специфічної і неспецифічної антиоксидантної терапії.

Ключові слова: окислювальний стрес, активні форми кисню, окислювальний метаболізм, патологія

Згідно з існуючими уявленнями, у всіх живих організмів вільнорадикальні процеси і діяльність антиоксидантних систем складають єдине ціле - окислювальний метаболізм, є одним з базових компонентів обміну речовин і підтримуваний відповідними гомеостатическими механізмами [3, 6, 7, 13, 15, 24]. Дана сукупність реакцій безпосередньо визначається поточним рівнем і взаємоперетворення різних біорадікалов, перш за все активних форм кисню (АФК) і азоту (АФА) [3, 13, 16, 30]. Зазначені біорадікали, вступаючи у численні взаємодії один з одним, здатні надавати як позитивне, так і негативний вплив (рис. 1).

Мал. 1. Взаємодія прооксидантів і антиоксидантної системи клітин і тканин in vivo [6, 7, зі змінами]

Характер останнього, яке може провокувати формування окисного пошкодження біомолекул [6, 9, 13, 24, 26], безпосередньо визначається видом вільного радикала і його джерелом (табл. 1).

Відомо, що в умовах розвитку більшості патологічних процесів має місце гіперсінтез АФК різного ступеня вираженості [4, 6, 15, 17]. При цьому при цілому ряді захворювань дана тенденція супроводжується швидким витрачанням резервів антиоксидантної системи [7, 14, 18, 21-32].

Зазначене поєднання метаболічних зрушень прийнято називати окислювальним (оксидативним) стресом, що розглядаються останнім часом як самостійний синдром [6, 9, 15]. На молекулярно-клітинному рівні він, зокрема, характеризується виразною активацією процесів ліпопероксидації з наступною зміною властивостей біомембран [3] і, як наслідок, їх дисфункцією [2, 13, 42].

Слід зазначити, що порушення фізіологічного рівня (інтенсивності і швидкості) реакцій, що відносяться до перекисного окислення ліпідів, служить однією з основних причин клітинної дисфункції [3, 5, 15]. У нормі в зазначені процеси набувають присутні в біологічних мембранах і включені в ліпопротеїни поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК) [24, 26, 36]. Дія відносно високих концентрацій активних форм кисню або азоту забезпечує синтез гідрофобних радикалів, здатних до реакцій між собою [10, 13, 16, 31].

Таблиця 1. Класифікація біорадікалов, їх джерела та ініційовані реакції

Біорадікал

джерело генерації

ініційовані реакції

первинні радикали

семіхінонов

Ланцюги перенесення електронів

HQ · + O2 → Q + · O2- + H +

Супероксид-аніон радикал

фагоцити

O2- + Fe3 + → O2 + Fe2 +

Оксид азоту (NO)

Ендотеліальні клітини, нейрони і ін.

NO · + · O2- → OONO- (пероксинітрит)

вторинні радикали

гідроксильний радикал

H2O2 + Fe2 + → Fe3 + + HO- (реакція Фентона)

HOCl + Fe2 + → Fe3 + + Cl- + HO · (реакція Осипова)

Окислювальна модифікація нуклеїнових кислот, ініціація ліпопероксидації

радикали ліпідів

ліпопероксидації

Окислювальна деструкція мембран, модифікація мембранних ензимів

радикали антиоксидантів

ліпопероксидації

Здатні виступати в якості прооксидантів

Радикали-метаболіти ксенобіотиків

Отрути, токсичні сполуки, деякі лікарські препарати

Освіта вторинних радикалів

Фотоіндуціруемие біорадікали

хромофори

Освіта вторинних радикалів

Розглядаючи хімізм цього процесу, потрібно підкреслити, що на першій стадії має місце атака пов'язаних подвійних зв'язків ПНЖК гідроксильних радикалом (АЛЕ *) і гідропероксідним радикалом (АЛЕ2 *) з утворенням радикалів ліпідів [15]:

LH + АЛЕ * → H2O + L *.

Надалі даний ліпідний радикал здатний взаємодіяти з О2, що призводить до формуватися ліпопероксідов-радикала, який атакує інші молекули ПЖК [28, 37, 41], ініціюючи в умовах in vivo ланцюгову реакцію по механізму:

L * + O2 → LO2 *

LO2 * + LH → LOOH + L *.

Важливо відзначити, що швидкість даних реакцій лімітується кількістю субстрату і рівнем функціонування антиоксидантної системи.

Паралельно взаємоперетворення ліпідів і ліпідних радикалів відбувається реакція частини останніх з комплексами заліза, що призводить до утворення нових біорадікалов, що підтримують процеси ліпопероксидації [31]:

LOOH + Fe2 + → Fe (III) + OH- + LO *

LO * + LH → LOH + L *.

Синтезуються в цих та інших реакціях радикали ліпідів, як інші проміжні продукти перекисного окислення ліпідів (малоновий діальдегід, дієнові і тріеновие кон'югати і ін.) Можуть індукувати окислительную модифікацію білків і нуклеїнових кислот [13]. Загальним механізмом, інтегруючих зазначені процеси служить формування міжмолекулярних «зшивок» за участю альдегідних функціональних груп біомолекул [37]. Подібні порушення хімічного складу з'єднань призводять до неможливості виконання ними біологічної ролі [14, 17].

Гіпероксідація мембранних ліпідів загрожує стабільності мебранна структур в цілому, відбиваючись і на стані мембранозв'язаних протеїнів, в тому числі білків з каталітичної активністю. Це, зокрема, може провокувати інгібування таких ензимів, як глюкозо-6-фосфатаза і Na / K-АТФази, які безпосередньо забезпечують гомеостазірованія рівня іонів в клітині [6, 15, 30]. Крім того, індуірованное біорадікаламі пошкодження мембранних структур призводить до порушення процесів збудження в них, дизрегуляции функцірованія іонних каналів, знижує їх роль в забезпеченні енергопродукції [1-5]. Додатково ініціюється комплекс змін діяльності мітохондрій, що включає як зрушення каталітичних властивостей матриксних ензимів, так і модифікація роботи електронотранспортной ланцюга [17, 41].

На тканинному рівні це проявляється у формі запальної реакції, нейродегенеративних змін, онкогенеза і т. Д. [31]

Необхідно підкреслити, що шкідлива дія біорадікалов забезпечується не тільки різними активними формами кисню, а й пероксінітріта (продуктом їх взаємодії з NO), багаторазово стимулюючим ліпопероксидацію в биомембранах і сироваткових ліпопротеїнів, детерминируя підвищення атерогенності ризику [27, 32].

Цікаво, що основні діючі АФК є короткоживущими сполуками, в тому числі - интермедиатами, присутність яких верифікувати важко. У зв'язку з цим більшість біохімічних підходів до оцінки інтенсивності процесів перекисного окислення ліпідів - непрямі [4, 11, 17]. Так, одним з найбільш поширених методів служить дослідження рівня стабільного термінального продукту ліпопероксидації - малонового діальдегіду (МДА) [3]. У той же час на концентрацію даного метаболіту впливає і вираженість оксидації окремих нуклеотидів і амінокислот [11].

Більш точним методичним підходом служить вивчення біохемілюмінесценції, що дозволяє в режимі реального часу оцінити рівень радикалів ліпідів при детектуванні їх світіння в видимій області спектра в спонтанному і Fe-індукованому режимі [3]. Даний метод заснований на використанні реакції Фентона [4, 8]. Крім того, зазначена біофізична технологія дає можливість уточнити поточну загальну антиоксидантну активність біосубстратах [3].

У фізіологічних умовах сукупність антиоксидантних систем дозволяє мінімізувати і гомеостазіровать клітинну концентрацію активних форм кисню [5, 7, 15], однак при розвитку і прогресуванні окисного стресу її резерви знижуються за рахунок двох основних причин [1, 15, 26]. По-перше, наявність окисного стресу на увазі гіперсінтез АФК, який необхідно лікувати, витрачаючи антиоксидантну ємність крові. По-друге, істотне підвищення концентрації біорадікалов призводить до окислювальної модифікації самих компонентів антиоксидантної системи, додатково редуціруя її резерви.

В динаміці формування окисного стресу мають місце окислювальні трансформації нуклеїнових кислот, ліпідних і протеїнових макромолекул [13]. Природно, що в клітці передбачені механізми репарації даних біомолекул від окисного ушкодження, проте в умовах окисного стресу їх інтенсивність значно менше швидкості освіти, що є потужним фактором їх накопичення і, отже, тригером оксидативного стресу [4, 6, 9, 13, 33, 39].

Незважаючи на численність фізико-хімічних агентів, що викликають окислювальний стрес, на перший план в даний час прийнято висувати активні форми кисню, які ініціюють вільнорадикальні і самоподдерживающиеся процеси в клітинах і тканинах in vitro і in vivo [6, 15, 17].

У спектр основних АФК включають супероксид-аніон (O2.-), синглетний кисень (1O2), перекис водню (Н2О2) і гідроксильний радикал (ОН ') і ін. Відомо, що в організмі тварин і людини найбільше значення як прооксідантом належить супероксід- аниону, синтезується в процесі одноелектронного відновлення молекулярного кисню [2, 12]. Метаболізм супероксида пов'язаний з участю супероксиддисмутази, трансформує з'єднання в перекис водню, в свою чергу, перетворюються в присутності іонів двовалентного заліза або одновалентних міді в гідроксильний радикал неензімним шляхом. Гідроксильний радикал слід розглядати як найсильніший оксидант, що має значний редокс-потенціал (близько 1,35 В), внаслідок чого потенційно здатний до деструкції практично всіх біомакромолекул організму [15].

Принципово по законам хімії можливо одноелектронне відновлення кисню за рахунок окислення речовин з редокс-потенціалом нижче або рівним -0,15 В [2, 3, 15]. Для цієї мети були еволюційно підібрані речовини з підвищеним кінетичним бар'єром по реакції з киснем. Практично єдиним винятком служать багато коферменти і простетичної групи ензимів, що функціонують на початку і середині дихального ланцюга , Наприклад семіхінонов коферменту Q ( CoQH ). Останній в ряді випадків забезпечує передачу електрона, але не власним окислювача ( цитохрому b1 ), А молекулярного кисню [2].

Також потрібно підкреслити, що АФК здатні синтезуватися як при порушенні діяльності Р450, так і в результаті оксидації окремих метаболітів [28].

Як приклад, що ілюструє шкідливу дію АФК, можна привести їх участь в забезпеченні пухлинного росту, що включає наступні пункти [17]:

- активація мітозу,

- блокування міжклітинних комунікацій, гальмує апоптоз,

- вивільнення з молекулярного депо (феритину) іонів заліза, які каталізують синтез гідроксильних іонів,

- виділення з биомембран вільної арахідонової кислоти та її подальша биотрансформация цитохромом Р-450 в ряд високореактивних з'єднань.

У сучасній вітчизняній і зарубіжній літературі є дані про активацію гена c-src під впливом активних форм кисню як спільний шлях реалізації дії кисневих біорадікалов, що забезпечує мітогенний ефект і блокування міжклітинних комунікацій при дії активних форм кисню реалізується через загальне ланка за допомогою активації продукту гена [6, 15].

Постійно ведуться дослідження в області розшифровки функціонального значення гена c-src як основи для пошуку рецептора до АФК [15], однак результати даних досліджень не даюn однозначної інформації із зазначеного питання.

Окислювальна модифікація нуклеїнових кислот біорадікаламі

Показано, що основним хімічним агентом, що забезпечує окислительную модифікацію нуклеїнових кислот, служить гідроксильний радикал, менший внесок в цей процес вносить супероксид-аніон радикал [13]. При цьому гідроксильний радикал володіє численними молекулярними мішенями, серед яких - не тільки піримідинові і пуринові основи, а й залишки рибози і дезоксирибози [6].

Відомо, що супероксид-аніон радикал селективно реагує з гуанінових підставами з утворенням широкого спектра окислених форм, а термінальним продуктом даної ланцюгова реакція є загальне з'єднання - 7,8-дигідро-8-гідроксігуанозін [2].

Крім того, слід підкреслити, що процеси окислювальної модифікації нуклеїнових кислот і ліпопероксидації взаємопов'язані загальними агентами-оксидантами [28].

На підставі наявних в літературі даних можна зробити висновок, що ступінь окислювальної модифікації нуклеїнових кислот всередині клітини неоднакова [15]. Так, ДНК мітохондрій здатна більш активно окислюватися, ніж дане з'єднання, що локалізується в ядрі клітини, що зумовлено, по-перше, протективной роллю гістонових білків і, по-друге, істотно більшою діючої концентрацією АФК в першому випадку. Зокрема, при реакції генерується дихальної ланцюгом перекису водню з іонами Fe2 + і Сu2 + мітохондріальної мембрани формується гідроксильний радикал, атакуючий локалізовану тут нуклеїнових кислот. Крім того, перекис-індуковані пошкодження останньої можуть бути спровоковані активністю МАО [6].

У свою чергу, порушення структури і, отже, функціональних властивостей мітохондріальної ДНК ініціюють зрушення синтезу компонентів дихального ланцюга, що призводять до наростання рівня супероксид-аніон радикала [7]. Додаткова стимуляція даного процесу пов'язана з діяльністю ендонуклеаз, ініційованих збільшенням внутрішньоклітинної концентрації кальцію, що має місце при розвитку оксидативного стресу [10].

Окислювальна модифікація нуклеїнових кислот ядра активними формами кисню призводить до формування різних хромосомних аберації.

Окислювальна модифікація білків біорадікаламі

Відомо, що в умовах окисного стресу найбільш часто піддаються окислювальної модифікації такі амінокислоти, що входять до складу основних білків організму, як лізин, пролін і аргінін [13]. Важливо відзначити, що це відбувається, незважаючи на неспецифічну дію біогенних або ксеногенних радикалів на поліпептидний ланцюг. У той же час зміни, індуковані активними формами кисню в білках, зачіпають їм первинну структуру, а й здатні змінювати вторинну і третинну структуру протеїнів, створюючи умови для агрегації останніх або навіть їх фрагментирования [6, 12, 32]. До найбільш схильним до окислювальної модифікації білків прийнято відносити протеїни, насичені SH-групами (наприклад, дегідрогенази, АТФази і ін.) [37].

Інтегровані уявлення про особливості окиснювальної модифікації білків активними формами кисню та іншими біорадікаламі відображені в таблиці 2 [6, 13, 15].

Слід підкреслити, що до теперішнього часу аналіз окисної модифікації протеїнів залишався прерогативою експериментально-теоретичного осмислення проблеми. Багатьма авторами в його рамках дана сукупність реакцій розглядалася з позицій інгібування каталітичної активності ензимів, а також безпосереднього порушення структури білків при дії сильних оксидантів [10, 13, 28, 43, 44].

З метою моніторингу вираженості даного процесу були розроблені відповідні лабораторні технології, засновані на оцінці спонтанного окислення протеїнів [4, 8]. Найбільш поширений метод пов'язаний з проведенням 2,4-дінітрофенілгідразінового тесту, що базується на спорідненості до зазначеного з'єднанню термінальних продуктів вільнорадикальних реакцій, що утворюються in vivo [17]. При цьому синтезуються 2,4-дінітрофенілгідразоновие речовини.

Цікаво, что в організмі принципова можлива аутостимуляция вільнорадикальних процесів, пов'язана самє з окіслювальнім модіфікацією протеїнів [13]. Зокрема, відома фізіологічно протікає реакція, що каталізується ксантиндегідрогенази і реалізується шляхом трансформації ксантина і гіпоксантину в сечову кислоту - один з біоантіоксідантов неферментного ряду [15]. В умовах окисного стресу під впливом активних форм кисню має помста окислення тіогрупп ферменту зі зміною характеру каталітичної активності останнього. Трансформація розглянутого ензиму в ксантиноксидазу призводить до гіперсінтезу нею супероксид-аніон радикала, який ініціює збільшення обсягу вільнорадикальних реакцій, «підстьобують» окислительную модифікацію біомакромолекул [26].

Таблиця 2. Особливості окислювальної модифікації протеїнів біорадікаламі

Модифікується амінокислота або функціональна група

Біорадікал

продукти модифікації

особливості модифікації

цистеїн

Гідроксильний радикал, гіпохлорит-аніон

сульфоновиє, дисульфідні зв'язку

SS-зв'язку

метіонін

ОН, ОСl-, Н2О2, О-2

сульфоксиди

Вступають в подальші реакції

гістидин

Супероксид-аніон-радикал

2-оксо-гістидин

Утворюють поперечні зшивки протеїнів

Пролин, аргінін

Широкий спектр АФК

освіту напівальдегід

Утворюють поперечні зшивки протеїнів

триптофан

пероксинітрит, гідроксильний радикал

освіту 6-нітротріптофана

освіту флуоресцентних продуктів

фенілаланін

гідроксильний радикал

-

освіту бітірозольних радикалів

тирозин

Активні форми кисню, оксид азоту, гіпохлорит-аніон

нітрування, хлорінірованіе або освіту бітірозінових зшивок

інгібування передачі клітинного сигналу через тирозинкінази за допомогою блокування фосфорилювання тирозину

Термінальні аміногрупи протеїнів

Гіпохлорит-аніон

утворення білкових карбонилов

легко утворюють поперечні зшивки

Інший механізм окислювальної модифікації білків обумовлений впливом вільних радикалів на протеїни, що містять метали зі змінною валентністю [7, 13, 27]. В цьому випадку при розвитку окисного стресу відбувається перекис-залежний синтез гідроксильного радикала, в свою чергу реагує з амінокислотами активного центру енізма, що може індукувати його інгібування аж до інактивації. Наприклад, у мишей, що мають мутації супероксиддисмутази, розвивається прогресуюче порушення діяльності мітохондріального комплексу I, ензимів з серножелезістимі кластерами, сукцинатдегідрогенази і ін., Пригнічуючи функціонування циклу Кребса і порушення електронотранспортной ланцюга [37].

Окисної модифікації також піддаються карбоксильні групи протеїнів, перетворюються під впливом біорадікалов в карбонільні з подальшим реагуванням з аміногрупами [15]. Ця сукупність процесів ініціює утворення основ Шиффа та, отже, формуванню численних поперечних зшивок білковий макромолекул зі зміною їх активності.

Крім перерахованого вище, аналогічні процеси (насамперед, хімічне зшивання) при прогресуванні оксидативного стресу мають місце в результаті глікірованія протеїнів [13].

Вплив оксидативного стресу на процеси апоптозу

На сьогоднішній момент незаперечним є факт облигатного участі активних форм кисню з вільнорадикальних реакцій у апоптозу [19, 30]. При цьому, зокрема, передбачається, що при реалізації апоптозу виявляються клітини з надмірно підвищеною концентрацією АФК. У той же час роль і значимість АФК залишається дискутабельной, що пов'язано з можливістю реалізації даного каскаду реакцій в анаеробних умовах, індукують генез біорадікалов [33]. На підставі нефізіологічна зазначених умов протікань реакцій гіпотеза про вторинну ролі оксидативного стрес в ініціації апоптозу слід вважати неспроможною [35].

Аналіз наявних в літературі відомостей однозначно свідчить про значущість у активних форм кисню вираженого метаболічного ефекту апоптозу, асоційованого, зокрема, з генетичними порушеннями НАДФази [15]. Це призводить до суттєвої редукції апоптозу нейтрофілів, в свою чергу обумовлюють утворення хронічних гранульом, а також незавершеність запального процесу [7, 18, 36].

В останні десятиліття докладно досліджується характер участі активних форм кисню (синглетного кисню, гідроксильного радикала, перекису водню, оксиду азоту та ін.) В ініціації і прогресуванні апоптозу [15]. Незаперечно, що процеси синтезу АФК протікають постійно у всіх аеробних клітинах, перебуваючи під контролем антиоксидантної системи [1, 10, 30]. Встановлено, зокрема, що при гіпоксичних станах ініційований глюкокортикоїдних гормонами апоптоз тимоцитів виражено відзначено зниження [44]. Навпаки, при безпосередній дії перекису водню, оксиду азоту, пероксінітріта, радіаційного та ультрафіолетового випромінювань, а також фармакологічних з'єднань має місце стимуляція процесів апоптозу [26]. Слід зазначити, що індукція даного процесу пов'язана з пригніченням діяльності антиоксидантних систем. На цьому тлі клітини, початково характеризуються недостатністю антиоксидантних резервів, в максимальному ступені схильні до апоптозу, що детермінує виразне протективное дію сполук з антиоксидантною активністю на зазначений процес [18]. Незважаючи на наведені відомості, характер, особливості та патогенетична значимість зв'язку запрограмованої загибелі клітин і модуляції рівня активних форм кисню продовжує досліджуватися [19]. Одночасно не встановлено черговість подій в зв'язці «апоптоз - оксидативний стрес».

Роль окисного стресу в формуванні патології людини

Відомо, що в патогенезі більш ніж 100 захворювань організму людини і тварин бере участь окислювальний стрес, потрактований як синдром основного захворювання (рис. 2) [6, 15]. На цій підставі зазначені процеси, що включають ініціацію ліпопероксидації, стимуляцію вільнорадикальних реакцій, денатурацію протеїнів і ДНК, прийнято розглядати як вільнорадикальних патологію [7]. Базовим метаболічним зрушенням останніх є різке зміщення балансу про- і антиоксидантних систем в сторону оксидантов [2, 3].

Мал. 2. Різноманіття патології, асоційованої з розвитком окисного стресу

Як вже було зазначено, що синтезуються біорадікали здатні активувати вторинні реакції, викликати окисну модифікацію біомакромолекул (перш за все - протеїнів і ДНК) і стимулювати ліпопероксидацію, негативно впливаючи на функціонування клітин організму. Ці порушення призводять до повної або часткової деградації молекулярних мішеней АФК або зміни їх властивостей, приводячи до формування відносно стабільних метаболітів, які можуть бути використані в якості індикаторів інтенсивності окисного стресу і, відповідно, швидкості протікання вільнорадикальних реакцій [13, 15]. Найбільш часто для вирішення даного кола завдань застосовують оцінку рівня продуктів ліпопероксидації, ліпопротеїнів плазми крові (дієнових і тріенових кон'югатів, гідроперекисів діпідов), а також ряду альдегідів, в першу чергу - малонового (МДА) [4, 8, 17].

В експериментальних дослідженнях для оцінки механізмів ініціації вільнорадикальних реакцій можуть бути, зокрема, використані цикли «ішемія - реперфузія» [5-7, 16].

Висновок

Таким чином, окислювальний (оксидативний) стрес є одним з найбільш загальних патологічних процесів, сутністю якого є розбалансування стану про- та антиоксидантних систем крові, органів і тканин. Це дозволяє говорити про необхідність його безпосередній патогенетичної корекції, яка може бути здійснена засобами специфічної і неспецифічної антиоксидантної терапії.

З огляду на різноманіття радикалів, які здатні модифікувати стан біомакромолекул, а також належність атакуючих агентів як до кисневих, так і до інших (активні форми азоту, хлору та ін.), Представляється логічним узагальнити поняття «окислювальний стрес», «нітрозативного стрес», «галогенізірующій стрес »і ін. в формі інтегрального поняття« біорадікальний стрес ».

список літератури

1. Бобирєв В.Н., Почернява В.Ф., Стародубцев С.Г. з співавт. Специфічність систем антиоксидантного захисту органів і тканин - основа диференційованої фармакотерапії антиоксидантами // Експериментальна і клінічна фармакологія. 1994. Т. 57, №1. С. 47-54.
2. Богач П.Г., Курський М.Д., Кучеренко Н.Е., Рибальченко В.К. Структура і функції біологічних мембран. К .: Вища школа, 1981. 336 с.
3. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисне окислення ліпідів в біологічних мембранах. М .: Наука, 1972. 252с.
4. Дементьєва І.І. Лабораторна діагностика та клінічна оцінка порушень гомеостазу у хворих в критичному стані. Москва, 2007. 161 с.
5. Зборівська І.А., Банникова М.В. Антиоксидантна система організму, її значення в метаболізмі. Клінічні аспекти // Вісник РАМН. 1995. №6. С. 53-60.
6. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислювальний стрес. Біохімічні та патофізіологічні аспекти. М .: Наука, 2001. 340 с.
7. Казимирко В.К., Мальцев В.І., Бутиліна В.Ю., Горобець Н.І. Вільнорадикальне окислення і антиоксидантний терапія. К .: Моріон, 2004. 160 с.
8. Камишніков В.С. Кишеньковий довідник лікаря з лабораторної діагностики. Мінськ: Бел. навука, 2002. 463 с.
9. Кенія М.В., Лукаш О.І., Гуськов Є.П. Роль низькомолекулярних антиоксидантів при окислювальному стресі // Успіхи сучасної біології. 1993. №4. С. 456-470.
10. Клебанов Г.І., Теселкін Ю.О., Бабенкова І.В. з співавт. Антиоксидантна активність сироватки крові // Вісник РАМН. 1999. №2. С. 15-22.
11. Комаров Ф.І., Коровкін Б.Ф. Біохімічні показники в клініці внутрішніх хвороб. Москва: МЕДпресс, 2006. 208 с.
12. Кондрашова М.Н. Негативні аероіони і активні форми кисню // Біохімія. 1999. Т. 64, №3. С. 430-432.
13. Кулинский В.І., Колесниченко Л.С. Активні форми кисню і оксидативний модифікація макромолекул: користь, шкода і захист // Успіхи сучасної біології. 1993. Т. 113, вип. 1. С. 107-122.
14. Кулинский В.І., Колесниченко Л.С. Біологічна роль глутатіону // Успіхи сучасної біології. 1990. Т. 110, вип. 1 (4). С. 20-33.
15. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондар І.А. з співавт. Окислювальний стрес. Прооксіданти і антиоксиданти. М., 2006. 556 с.
16. Скулачов В.П. Кисень в живій клітині: Добро і зло // Соросівський Освітній Журнал. 1996. Т. 3. С. 4-10.
17. Шанін В.Ю. Патофізіологія критичних станів. СПб .: ЕЛБІ-СПб, 2003. 435 с.
18. Anderson R., Lukey PT, Theron AJ, Dippenaar U. Ascorbate and cysteine-mediated selective neutralisation of extracellular oxidants during N-formyl peptide activation of human phagocytes // Agents and Actions. 1987. Vol. 20, N1 / 2. Р. 77.
19. Bendich A., D'Apolito P., Gabriel E., Machlin IJ Modulation of the immune system function of guinea pigs by dietary vitamin E and C following exposure to oxygen // Fed. Proc. 1983. Vol. 42. Р. 923.
20. Bendich A., Machlin IJ, Scandurra O. et al. The antioxidant role of vitamin C // Adv. in Free Radical Biology & Medicine. 1986. Vol. 2. Р. 419.
21. Burton GW, Ingold KU Beta-carotene: an unusual type of antioxidant // Science. 1984. Vol. 224. Р. 569-573.
22. De Whalley CV, Rankin SM, Hoult JRS Flavonoids inhibit the oxidative modification of low density lipoproteins by macrophages // Biochem. Pharmacol. 1990. Vol. 39. P. 1743-1750.
23. Delorenze GN, McCoy L., Tsai A.-L. et al. Daily intake of antioxidants in relation to survival among adult patients diagnosed with malignant glioma // BMC Cancer. 2010. Vol. 10. P. 215.
24. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jurgens G. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL // Free Radical Biol. Med. 1992. Vol. 13. P. 341-390.
25. Evans RM, Currie. L., Campbell A. The distribution of ascorbic acid between various cellular components of blood, in normal individuals, and its relation to the plasma concentration // Brit. J. Nutr. 1982. Vol. 47. Р. 473.
26. Frei B. Natural antioxidants in human health and disease. Orlando, FL: Academic Press, 1993.
27. Frei B., Gaziano JM Content of antioxidants, preformed lipid hydroperoxides and cholesterol as predictors of the susceptibility of human LDL to metal ion-dependent and independent oxidation // J. Lipid Res. 1993. Vol. 34. Р. 2135-2145.
28. Frei B., Stocker R., Ames BN (1988) Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988.Vol. 85. Р. 9748-9752.
29. Fukuzawa K., Inokami Y., Tokumura A. et al. Rate constants for quenching singlet oxygen and activities for inhibiting lipid peroxidation of carotenoids and alpha-tocopherol in liposomes // Lipids. 1 Vol. 33. P. 751-756.
30. Halliwell B., Gutteridge JMC Lipid peroxidation, oxygen radicals, cell damage, and antioxidant therapy // Lancet. 1984. Р.1396-98.
31. Halliwell BJ, Cutteridge MC Free radicals in Biology and Medicine. Third edition. Oxford: Oxford University Press, 1999. 937 р.
32. Hardy P., Dumont I., Bhattacharya M. et al. Oxidants, nitric oxide and prostanoids in the developing ocular vasculature: a basis for ischemic retinopathy // Cardiovasc. Res. 2000. Vol. 47. P. 489-509.
33. Krinsky NL Membrane antioxidants // Ann. NY. Acad. Sci. 1988. 551. Р. 17-33.
34. Liebler DC Antioxidant reactions of carotenoids // Ann. NY. Sci. 1993. Vol. 691. Р. 20-31.
35. Lorenzo Y., Azqueta A., Luna L., et al. The carotenoid β-cryptoxanthin stimulates the repair of DNA oxidation damage in addition to acting as an antioxidant in human cells // Carcinogenesis. 2008. Vol. 30, № P. 308-314.
36. Lynch SM, Morrow JD, Roberts LJ II, Frei B. (1994) Formation of non-cyclooxygenase-derived prostanoids (F2-isoprostanes) in plasma and low density lipoprotein exposed to oxidative stress in vitro // J. Clin. Invest. 1994. Vol. 93. Р. 998-1004.
37. Pryor WA Free radicals and lipid peroxidation: what they are and how they got that way // In: Frei B. (ed.) Natural antioxidants in human health and disease. Orlando, FL: Academic Press. 1994. Р. 1-24.
38. Retsky KL, Freeman MW, Frei B. Ascorbic acid oxidation product (s) protect human low density lipoprotein against atherogenic modification // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. Р. 1304-1309.
39. Stahl W., Sies H. Antioxidant effects of carotenoids: implication in photoprotection in humans // In: Handbook of anti-oxidants. Cadenas E, Packer L. - NY: Marcel Dekker, 2002. P. 223-233.
40. Stahl W., Sies H. Effects of carotenoids and retinoids on gap junctional communication // Biofactors. 2001. Vol. 15. P. 95-98.
41. Stocker R., Frei B. Endogenous antioxidant defences in human blood plasma // In: Sies H. (ed.) Oxidative stress: oxidants and antioxidants. London: Academic Press. 1991. P. 213-243.
42. Stocker R., Glazer AN, Ames BN Antioxidant activity of albumin-bound bilirubin // PNAS. 1987. Vol. 84. P. 5918-5922.
43. Theron A., Anderson R. Investigation of the protective effects of the antioxidants ascorbate, cysteine, and dapsone on the phagocyte-mediated oxidative inactivation of human 1-protease inhibitor in vitro // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. Vol. 132. Р. 1049.
44. Yilmaz T., Kogan EG The role of oxidants and antioxidants in adenoid hypertrophy in children // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2004. Vol. 68, N8. P. 1053-1058.