Резюме. Мефенамінової КИСЛОТА-ДАРНИЦЯ, завдяки вираженому жарознижувальній, знеболюючого і протизапальним діям з успіхом застосовується при багатьох патологічних станах. особливі імуностимулюючі властивості і сприятливий профіль безпеки роблять її препаратом вибору при ГРВІ.
У людства є три страшних ворога: лихоманка, голод і війна.
З них поки наймогутнішим, найстрашнішим є лихоманка
Професор медицини сер Вільям Ослер (1849-1919)
Будучи дуже ефективним механізмом мобілізації ресурсів імунної системи і метаболізму на захист від агресії (будь-якого пошкодження, часто - інфекції), лихоманка, як і інші типові патологічні процеси, відзначена печаткою недосконалості. Питання про «користь» і «шкоду» лихоманки і обсязі необхідної антипіретичну терапії в кожному конкретному випадку індивідуально вирішує лікар (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 1999).
З часів античності з метою зменшити вираженість небажаних ефектів лихоманки застосовують різні жарознижуючі засоби, в тому числі - похідні саліцилової кислоти - прообраз сучасних нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), що надають жарознижуючу, знеболюючу та протизапальну дію. Будучи синтезованої і введеної в медичний ужиток однією з перших серед НПЗП (причому компанією, пізніше увійшла до складу концерну «Pfizer»), мефенамінова кислота залишається дуже затребуваним препаратом і в наші дні. Сума її корисних властивостей і особливості профілю безпеки такі, що дозволяють з успіхом застосовувати при багатьох патологічних станах. Зокрема, цілий спектр імуномодулюючих властивостей, що робить її препаратом вибору для лікування при гострих респіраторних захворюваннях (ГРВІ).
Уникаючи істотних зрушень метаболізму, людина, що відноситься до гомойотермним (теплокровних) істотам, строго контролює температуру тіла (патофізіологія лихоманки тут і далі - по А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов (1999)). Але в надзвичайних умовах, в спробі подолати болючий або травматичний епізод свого онтогенезу, організм штучно підвищує температуру тіла і прискорює метаболізм. Цей процес, названий лихоманкою (лат. Febris), по суті справи може розглядатися, по В.І. Вернадського, як запрограмоване прискорення ходу суб'єктивного біологічного часу. Принципово важливо, що підвищення температури тіла при лихоманці відображає загальне прискорення життєдіяльності.
В даний час відомо, що преоптична область переднього гіпоталамуса містить термочутливих серотонинергические нейрони (центральні термосенсори), що реагують на температуру омиває їх крові. Значна їх частина збуджується теплом, деякі - холодом. У задньому гіпоталамусі знаходяться норадренергические нейрони, які беруть інформацію про температуру шкіри і деяких внутрішніх органів. Інтегрований сигнал центрального і периферичного термосенсором порівнюється з еталонною (настановної) точкою.
Установча точка температурного гомеостазу (нормальне положення - близько 37,1 ° С) - це та температура самого гіпоталамуса, при якій теплопродукція і тепловіддача в організмі врівноважені. У здорових людей підвищення температури гіпоталамуса вище цієї точки веде до зростання тепловіддачі (розширення судин, посилення потовиділення). Навпаки, зниження викликає посилення теплопродукції (інтенсифікація метаболізму, м'язове тремтіння).
Лихоманка виникає під дією багатьох стимулів - як екзо-, так і ендогенних. Однією з найбільш поширених причин лихоманки є віруси і бактерії - збудники ГРВІ. Найбільш сильними і поширеними екзогенними пірогенами служать капсульні термостабільні ліпополісахариди (ЛПС) грамнегативних бактерій. Відзначимо, що великі кількості ЛПС знаходяться в зубному нальоті. Його бляшки, за даними Дж. М.А. Вілтона і Т. Ленера (1982), містять до 0,01% чистого ЛПС. За рахунок ЛПС зубний наліт є активатором місцевих макрофагів, гранулоцитів і лімфоцитів, продукти яких руйнують зуб і ясна при карієсі і періодонтит.
Отже, екзогенні пірогени діють шляхом стимуляції вироблення пірогенів ендогенних (інтерлейкін-1, інтерлейкін-6, фактор некрозу пухлини, інтерферон). Ці низькомолекулярні речовини білкової природи в нейронах преоптической області переднього гіпоталамуса запускають продукцію простагландинів (Е1, і особливо Е2). Простагландини змушують нейрони центру терморегуляції втрачати кальцій, а мінливий в результаті цього характер імпульсації цих нейронів зрушує настановну точку температурного гомеостазу. В результаті нормальна температура тіла починає сприйматися гіпоталамусом як знижена. Активізуються симпатичні центри, що обмежують тепловіддачу і стимулюючі скоротливий і несократітельного термогенез (рис. 1) (Blatteis CM, 2007). Цей патофізіологічний механізм лежить в основі застосування НПЗП в якості жарознижуючих засобів (Murphy KA, 1992).
Мал. 1
Екзогенні пірогени ↓ Ендогенні пірогени ↓ Гіпоталамус (простагландини) ↓ Лихоманка
Виразність зниження температури тіла у дітей після закінчення 4 годин після застосування НПЗП в вікових дозуваннях
патогенез лихоманки
Встановлено, що у дорослих механізм підвищення температури тіла при лихоманці економний і передбачає, в основному, консервацію теплоти - тобто обмеження тепловіддачі. У дітей грудного віку найбільш значну роль в зв'язку з причинами, викладеними вище, грає посилення недрожательного термогенеза.
Механізм запуску лихоманки у дітей грудного віку характеризується значним посиленням термогенеза в буром жирі та інших тканинах, що попереджає тремтіння. Можна сказати, що лихоманка для дитини більш марнотратне захід, ніж для дорослого. Не випадково, маленькі діти при лихоманці швидше худнуть і буквально з перших її годин можуть здаватися змарнілий, оскільки зменшуються грудочки Біша. Настільки інтенсивний ліполіз підвищує ризик кетоацидозу, аритмій, часто відзначаються фебрильні судоми і блювота, в зв'язку з чим тактика лікування при лихоманці у пацієнтів цієї вікової групи набагато агресивніша.
По висоті температури тіла розрізняють лихоманку:
- субфебрильна - до 38 ˚С;
- слабка - до 38,5 ˚С;
- помірна - до 39 ˚С;
- висока - до 41 ˚С;
- гіперпіретичний - понад 41 ˚С.
При лихоманці в діяльності органів і систем наступають серйозні зміни. Так, на кожен градус підвищення температури тіла зазвичай доводиться почастішання серцевого ритму на 8-10 ударів в хвилину. Підвищуються частота серцевих скорочень, ударний і хвилинний обсяги серця, частота дихання.
Діяльність шлунково-кишкового тракту, включаючи секрецію і моторику всіх його відділів - від порожнини рота до кишечника - під впливом цитокінів острофазних відповіді пригнічується. Кахексін як медіатор острофазних відповіді викликає при лихоманці анорексію.
Захисний потенціал лихоманки забезпечується тим, що прискорюється фагоцитоз і утворення імуноглобулінів, генеруються інтерферони і інтерлейкіни, що стимулюють цитотоксические і інші захисні функції макрофагів, лімфоцитів і гранулоцитів, прискорюється окислювальна нейтралізація токсинів.
Платою за ці пристосування є зниження доставки заліза в тканини, яке призводить у тривало і часто лихоманить хворих до анемії і залізодефіциту, крім того в скелетних м'язах розвивається дистрофія, підвищується споживання кисню, збільшується навантаження на серцево-судинну систему, створюється ризик ряду ускладнень - кетоза , судом, аритмій, колапсу. Є зниження місцевого імунітету порожнини рота через підсихання слизової оболонки, що дає можливість розвиватися оральної мікрофлорі, що викликає стоматити і ангіни. Лихоманка знижує розумову активність і може привести до делірію та ступору. Дуже небезпечна лихоманка у вагітних, особливо в перший триместр.
Навпаки, коли вираженість лихоманки зменшується, сповільнюється катаболізм, знижується навантаження на серцево-судинну систему, зменшується ймовірність розвитку деяких ускладнень. Крім того, перевагою підтримки нормальної температури тіла під час інфекційного процесу є поліпшення самопочуття і апетиту хворого (Wahba H., 2004).
НПЗП реалізують жарознижувальну активність, блокуючи гипоталамические ферменти сімейства циклооксигеназ (ЦОГ) і попереджаючи, таким чином, синтез простагландінаЕ2 з арахідонової кислоти. Оскільки вони не пригнічують інтерлейкін-2, то і не зменшують проліферацію Т-хелперів і тому не пригнічують противоинфекционную захист (Cameron P. et al., 2006).
Будучи застосовуваними в рекомендованих дозах, по вираженості жарознижуючого дії такі НПЗП, як ібупрофен, ацетилсаліцилова кислота і парацетамол практично не розрізняються між собою (Arcangelo VP, Peterson AM, 2006). У них є свої особливості, пов'язані з швидкістю і тривалістю цього ефекту, а також профілем безпеки. Наприклад, ацетилсаліцилову кислоту не можна застосовувати у дітей віком молодше 15 років. Тому вибір жарознижуючий засіб слід здійснювати, виходячи з поточної клінічної ситуації, з урахуванням супутньої патології.
На відміну від більшості інших нестероїдних протизапальних засобів, мефенамінова кислота стимулює вироблення інтерферону і функції клітинного імунітету. Імуномодулюючі властивості препарату дуже важливі з практичної точки зору, оскільки застосування жарознижуючих засобів може викликати клінічно значиме погіршення імунного захисту (Kluger MJ, 1996). Наявність у мефенаміновою кислоти особливих імунотропних властивостей дозволяє з успіхом застосовувати її при ГРВІ. В даний час вона вважається препаратом вибору в лікуванні цього захворювання (МОЗ України, 2010).
Мефенамінова кислота - похідне антраніліновой кислоти, що застосовується в медицині близько півстоліття (Sweetmann SC, 2005; Sneader W., 2005). Це НПЗП було розроблено однією з найстаріших фармацевтичних компаній світу, «Parke, Davis & Company», в даний час є філією «Pfizer» (Sneader W., 2005; www.pfizer.com). При цьому перший патент на мефенамінову кислоту отриманий в 1961 р (Winder CV et al., 1962). Її використовують при болю слабкої та помірної інтенсивності різної локалізації (головний, зубний) і походження (при травмах, остеоартрозі, дисменореї, після оперативних втручань і розродження), а також при дисфункціональних маткових кровотечах (Handa SI Freestone S., 1990; Balasubramanian S. , Sumanth A., 2010). Мефенамінова кислота під різними назвами (Ponstel, Ponstan, Coslan, Parkemed, Ponstyl, Tanston і ін.) Зареєстрована в США, країнах Європи та Азії (наприклад в Японії, Індії, Таїланді).
Вона володіє чітко вираженою аналгетичну, жарознижувальну і протизапальну активність. Аналгетичну активність мефенаміновою кислоти рівноцінна такої бутадиона і перевершує саліцилати, а по Антипіретичний дії дорівнює цим препаратам (Машковський М.Д., 1997). За здатністю пригнічувати біосинтез простагландинів мефенамінова кислота займає проміжне місце між бутадионом і індометацином.
Механізм протизапальної дії мефенаміновою кислоти обумовлений здатністю пригнічувати синтез медіаторів запалення (простагландинів, серотоніну, кінінів та ін.), Знижувати активність лізосомальних ферментів, які беруть участь у запальній реакції. Мефенамінова кислота стабілізує білкові ультраструктури та мембрани клітин, знижує проникність судин, пригнічує синтез мукополісахаридів, гальмує проліферацію клітин у вогнищі запалення, підвищує резистентність клітин та стимулює загоєння ран.
Жарознижуючі властивості мефенаміновою кислоти пов'язані з її здатністю гальмувати синтез простагландинів і одночасно впливати на центр терморегуляції в головному мозку.
Мефенамінова кислота має виражену і тривалим жарознижуючим ефектом. Так, в контрольованому рандомізованому дослідженні за участю дітей в групі брали мефенамінову кислоту (n = 29) температура тіла в пахвовій западині після закінчення 4 ч знизилася в середньому на 1,9 ˚С, які брали ібупрофен (n = 20) - на 1,6 ˚С, а парацетамол (n = 29) - на 1,36 ˚С (Khubchandani RP, 1995) (рис. 2). Згідно з аналізом площ під кривими температура / час мефенамінова кислота проявила в статистично значущу Антипіретичний активність в порівнянні з парацетамолом (р <0,05) і ібупрофен (р <0,05) за весь період спостереження (з 2-го по 4-а година ). Після закінчення 4 ч жарознижувальну дію мефенаміновою кислоти зберігалося, на відміну від ібупрофену і парацетамолу. Однак оскільки період спостереження був обмежений (4 год), то тривалість антипіретичної дії препарату в цьому дослідженні не уточнили.
Мал. 2
Виразність зниження температури тіла у дітей після закінчення 4 годин після застосування НПЗП в вікових дозуваннях
Відомості про це знаходимо в результатах іншого дослідження застосування мефенаміновою кислоти в педіатричній практиці (Dabholkar KM, 2002). Так, через 1 год після прийому препарату жарознижуючий ефект був чітко виражений, а до 3-ї години температура тіла знизилася до норми. Антипіретична дію мефенаміновою кислоти зберігалося протягом усього періоду дослідження - 8 год.
У механізмі знеболювальної дії мефенаміновою кислоти, поряд з впливом на центральні механізми больової чутливості, істотну роль відіграє місцевий вплив на вогнище запалення і здатність гальмувати утворення в ньому альгогенів (кінінів, гістаміну, серотоніну).
Незважаючи на численність НПЗП, синтезованих пізніше мефенаміновою кислоти, вона продовжує залишатися препаратом вибору як знеболюючий засіб, наприклад після операції кесаревого розтину та інших хірургічних операцій (Buppasiri P. et al., 2005; Huang HC et al., 2009 року; Sharma JB et al., 2009 року; Sekhavat L., Behdad S., 2011 року; Sharma JB et al., 2011).
Мефенaміновую кислоту з успіхом застосовують також при головному болю напруги (Hirata K. et al., 2007).
Мефенамінова кислота як і раніше вважається ефективним засобом з добре переноситься і рівнем безпеки для лікування мігрені, зокрема менструальної (MacGregor EA, 2010 року; Taylor FR 2009; Al-Waili NS, 2000). Згідно з результатами відповідного дослідження противоболевая активність мефенаміновою кислоти при дисменореї посилюється при поєднанні її з вітаміном Е (Yaghmaei M. et al., 2005).
Імуномодулюючі властивості цього препарату почали широко вивчатися з 1980-х років і проводяться до теперішнього часу. На відміну від більшості інших нестероїдних протизапальних засобів, мефенамінова кислота стимулює вироблення в організмі інтерферону - противірусного фактора білкової природи. Крім того, мефенамінова кислота сприяє підвищенню функціональної активності Т-лімфоцитів, а також нормалізації співвідношення клітин CD4 (Т-хелперів) і CD8 (Т супресорів) (Кузнєцова А.В., 2007). Застосування мефенаміновою кислоти в комплексній терапії ускладнень грипу та ГРВІ сприяє зменшенню тривалості симптомів і більш рідкісного розвитку затяжних форм захворювання (Trinus EK et al., 1988). Також мефенамінова кислота більш ефективно, ніж левамизол і ремантадин, попереджає розвиток послегріппозних ускладнень (Frolov AF et al, 1984).
Особливий інтерес представляють недавно отримані в результаті проведення клінічних випробувань дані про синергизме противірусного і імуномодулюючої ефектів препаратів Мефенамінова кислота-Дарниця і Імустат (Фролов В.М. та співавт., 2010).
Згідно з результатами даного дослідження використання комбінації препаратів Імустат і Мефенамінова кислота-Дарниця виробництва ЗАТ «Фармацевтична фірма« Дарниця »для лікування хворих на ГРВІ перевершує по ефективності монотерапію препаратом Імустат, а також:
- забезпечує нормалізацію загального стану і самопочуття хворих, усунення як общетоксического синдрому, так і місцевих запальних проявів;
- сприяє нормалізації основних імунологічних показників, що характеризують стан клітинного імунітету (CD3 і CD4), а також активності α-інтерферону;
- ймовірно, зменшує вираженість синдрому інфекційної і «метаболічної» інтоксикації, в зв'язку з чим поліпшується функціональний стан печінки.
Нижче наведено короткий опис результатів даного дослідження. Його учасники - пацієнти з ГРВІ середнього ступеня тяжкості основної групи отримували комбінацію препаратів Мефенамінова кислота Дарниця по 500 мг 3 рази на добу після їжі, протягом 5 днів і Імустат - по 0,2 г 4 рази на добу протягом 5 днів; контрольної - Імустат в якості монотерапії по 0,2 г 4 рази на добу протягом 5 днів.
До початку лікування у хворих обох груп відзначали порушення з боку клітинної ланки імунітету (відносний Т- супресорний варіант вторинного імунодефіциту) і зниження активності - інтерферону в порівнянні з нормою.
Також в основній групі в більш ранні терміни відбувалося зменшення вираженості суб'єктивних симптомів (таких як головний біль, відчуття свербіння і печіння в носі) і поліпшення показників об'єктивного огляду (блідість шкірних покривів, гіперемія і гіпертрофія піднебінних мигдалин). Найбільш виражені відмінності в основній і контрольній групі спостерігалися за такими показниками, як підвищення температури тіла (в середньому - 2,4 і 4,2 дня відповідно), головний біль (у середньому - 3,9 і 2,4 дня відповідно), біль у м'язах (в середньому - 3,7 і 2,3 дня відповідно), що, ймовірно, обумовлено дією мефенаміновою кислоти як НПЗП.
У пацієнтів основної групи в порівнянні з контрольною на 3-й день лікування виявилося більш вираженим (в статистично значущою мірою) підвищення показників CD3, CD4 і - інтерферону (таблиця).
Таблиця. Відмінності імунологічних показників в основній і контрольній групах під час 1-го і 4-го візиту
Показник Середнє значення Основна група Контрольна група CD3 *,% 18,7 3,4 Т-хелпери (CD4 *),% 9,8 3,8 α-Інтерферон *, МО / мл 207,5 85,3
* Р <0,05.
Оцінка загальної ефективності препаратів була проведена за допомогою інтегральної змінної, яка включала два показника:
- відсутність клінічних ознак захворювання до закінчення курсу лікування (5-й день), при відсутності ускладнень протягом періоду спостереження (6-19-й день);
- статистично значуще підвищення рівня активності інтерферону в сироватці крові на 3-й день лікування.
Згідно величиною інтегральної змінної критерієм «препарат ефективний» відповідали 19 (63,33%) піддослідних основний і 10 (33,33%) - контрольної групи, причому відміну було статистично значущим (р = 0,0388).
Встановлено також, що при застосуванні комбінованої терапії відзначається нормалізація функціональних проб печінки, а саме активності амінотрансфераз сироватки крові (АЛТ, АСТ), яка в гострий період інфекції помірно підвищується у частини хворих.
За час проведення клінічного дослідження не зареєстровано побічних реакцій, які можна було б пов'язати з призначенням досліджуваних препаратів.
Таким чином, застосування препарату Мефенамінова кислота-Дарниця в комплексній терапії ГРВІ:
- забезпечує швидке зменшення вираженості симптомів захворювання на тлі гарної переносимості, тобто практичної відсутності побічних реакцій;
- викликає активний інтерфероногенезу, що, поряд з поліпшенням показників клітинного імунітету, дозволяє досягти більш швидкого одужання;
- сприяє зниженню ризику розвитку ускладнень ГРВІ та частоти розвитку ГРВІ в період підвищеної захворюваності / епідемії.
- Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. (1999) Основи загальної патології. Ч. 1. Основи загальної патофізіології. ЕЛБІ, Санкт-Петербург, 624 с.
- Кузнєцова Л.В. (2007) Ефективність комплексного застосування Мефенамінової кислоти у хворих на хронічний бронхіт. Сімейна медицина, 4: 37-42.
- Машковський М.Д. (1997) Лікарські засоби (посібник по фармакотерапії для лікарів). Медицина, Москва.
- МОЗ України (2010) Принципи діагностики та лікування Хворов на гострі респіраторні вірусні захворювання. Наказ МОЗ України від 12.08.2009 № 590. Укр. мед. часопис, 6 (80): 24-29 ( www.umj.com.ua/article/8047 ).
- Уілтон Дж.М.А., Ленер Т. (1982) Імунологічні і бактеріологічні особливості хвороб періодонта. В сб .: Р.Л. Томпсон (ред.) Останні досягнення в клінічній імунології. Медицина, Москва, с. 201-252.
- Фролов В.М., Соцька Я.А., Круглова О.В. (2010) Синергизм противірусного і імуномодулюючої ефектів: Імустат і Мефенамінова кислота-Дарниця. Укр. мед. часопис, 5 (79): 112-115 ( www.umj.com.ua/article/6927 ).
- Al-Waili NS (2000) Treatment of menstrual migraine with prostaglandin synthesis inhibitor mefenamic acid : double-blind study with placebo. Eur. J. Med. Res., 5 (4): 176-182.
- Arcangelo VP, Peterson AM (2006) Pharmacotherapeutics for advanced practice: a practical approach. Lippincott Williams & Wilkins, 959 p.
- Balasubramanian S., Sumanth A. (2010) Mefenamic acid - role as antipyretic. Indian Pediatr., 47 (5): 453.
- Blatteis CM (2007) The onset of fever: new insights into its mechanism. Prog. Brain Res., 162: 3-14.
- Buppasiri P., Tangmanowutikul S., Yoosuk W. (2005) Randomized controlled trial of mefenamic acid vs paracervical block for relief of pain for outpatient uterine curettage . J. Med. Assoc. Thai., 88 (7): 881-885.
- Cameron P., Jelinek G., Everitt I. (2006) Textbook of paediatric emergency medicine. Elsevier Health Sciences, 716 p.
- Dabholkar KM (2002) Mefenamic acid is an effective and well tolerated antipyretic for children . The Indian Practitioner, 55 (5): 291-296.
- Frolov AF, Vovk AD, Diadon ST et al. (1984) Use of interferon inducers in treating viral diseases. Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol., 8: 58-62.
- Handa SI, Freestone S. (1990) Mefenamic acid-induced neutropenia and renal failure in elderly females with hypothyroidism . Postgrad. Med. J., 66: 557-559.
- Hirata K., Tatsumoto M., Araki N. et al. (2007) Multi-center randomized control trial of etizolam plus NSAID combination for tension-type headache. Intern. Med., 46 (8): 467-472.
- Huang HC, Lee LA, Fang TJ et al. (2009) Transnasal butorphanol for pain relief after uvulopalatopharyngoplasty - a hospital-based, randomized study. Chang Gung Med. J., 32 (4): 390-399.
- Khubchandani RP, Ghatikar KN, Keny S., Usgaonkar NG (1995) Choice of antipyretic in children. J. Assoc. Physicians India, 43 (9): 614-616.
- Kluger MJ, Kozak W., Conn CA et al. (1996) The adaptive value of fever. Infect. Dis. Clin. North. Am., 10 (1): 1-20.
- MacGregor EA (2010) Prevention and treatment of menstrual migraine. Drugs, 70 (14): 1799- 1818.
- Murphy KA (1992) Acetaminophen and ibuprofen. Fever control and overdose. Pediatr. Nurs., 18 (4): 428-433.
- Nagabhushanam MV, Rani AS (2011) Dissolution enhancement of mefenamic acid using solid dispersions in crospovidone . Int. J. Pharm. Pharm. Sci., 3 (1): 16-19.
- Sekhavat L., Behdad S. (2011) Preoperative analgesia with local lidocaine for cesarean delivery pain relief . J. Matern. Fetal Neonatal Med., Jan. 10 [Epub ahead of print].
- Sharma JB, Aruna J., Kumar P. et al. (2009) Comparison of efficacy of oral drotaverine plus mefenamic acid with paracervical block and with intravenous sedation for pain relief during hysteroscopy and endometrial biopsy. Indian J. Med. Sci., 63 (6): 244- 252.
- Sharma JB, Ghosh B., Kumar P. et al. (2011) Comparison of lignocaine gel-soaked falope rings vs rectal diclofenac suppository for pain relief in laparoscopic sterilization. J. Minim. Invasive Gynecol., 18 (1): 43-47.
- Sneader W. (2005) Drug discovery: a history. John Wiley and Sons, 468 p.
- Sweetman SC (Ed.) (2005) Martindale, the Extra Pharmacopoeia 34th Edition. London, Pharmaceutical Press.
- Taylor FR (2009) Clinical aspects of perimenstrual headaches. Curr. Pain. Headache Rep., 13 (1): 75-81.
- Trinus EK, Frolov AF, Rudenko AA et al. (1988) Mefenamic acid in the treatment of acute pneumonia in influenza and acute respiratory diseases. Vrach. Delo, 1: 105-108.
- Wahba H. (2004) The antipyretic effect of ibuprofen and acetaminophen in children . Pharmacotherapy, 24 (2): 280-284.
- Winder CV, Wax J., Scotti L. et al. (1962) Anti-inflammatory, antipyretic and antinociceptive properties of N- (2,3-xylyl) anthranilic acid (mefenamic acid). J. Pharmacol. Exp. Ther., 138: 405-413.
- Yaghmaei M., Mirteimoori M., Mokhtari M., Mohammadi M. (2005) The comparison of the therapeutic effect of Mefenamic acid and Mefenamic acid plus vitamin E on severity of pain in primary dysmenorrhea . J. Reprod. Infertil., 6 (2): 206.
