Клініко-рентгенологічна динаміка у пацієнта з системною формою ювенільного ревматоїдного артриту на терапії етанерцепт

Остання чверть XX століття переконливо показала, що хвороби кісток і суглобів займають все більшу питому вагу в патології дітей. У всіх країнах світу відбувається неухильне зростання поширеності ревматичних хвороб в дитячій популяції. Ревматичні хвороби вражають близько 10% населення, ведуть до інвалідизації. Діти складають близько 30% всіх хворих на ревматичні захворювання та хворобами кістково-м'язової системи.

Генеральний директор ВООЗ пані Гро Харлем Брундтланд, відкриваючи робочу нараду ВООЗ щодо глобальної оцінки тягаря хвороб кістково-м'язової системи (Женева, січень 2000), підкреслила, що «ревматичні захворювання лягають серйозним тягарем на суспільство, ревматоїдний артрит нерідко через 10 років після початку захворювання призводить до повної непрацездатності. Хвороби кісток і суглобів розвиваються в будь-якому віці; особливо високий їх питома вага серед хронічних захворювань ... інвалідизуючих хвороби в дитячому віці продовжують позбавляти багатьох дітей нормального розвитку ».

Ювенільний ревматоїдний (ідіопатичний) артрит (ЮРА / ЮІА) - це хронічне тяжке прогресуюче захворювання, яке призводить до інвалідизації, порушує зростання і розвиток дитини, негативно впливає на якість всього його життя, при системних формах і розвитку ускладнень під загрозою знаходиться і саме життя дитини . Хоча для лікування ЮРА використовують майже весь арсенал існуючих в медицині протизапальних препаратів і методів лікування, у багатьох пацієнтів терапія виявляється недостатньо ефективною і не дозволяє запобігти прогресуванню хвороби. Тому надії дитячих ревматологів пов'язані з перспективою використання в педіатричній практиці біологічних агентів.

Незважаючи на високу вартість лікування генно-інженерними біологічними препаратами, в т. Ч. Блокаторами фактора некрозу пухлини (ФНП), своєчасне застосування цих високоефективних терапевтичних агентів фармакоекономічних обгрунтовано [1-3], т. К. Дозволяє попередити багато проблем, пов'язаних з неконтрольованим перебігом хвороби. Фармакоекономічні обгрунтування застосування блокаторів ФНП найбільш доказово продемонстровано на прикладі етанерцепта з урахуванням більш ніж 10 річного досвіду його широкого застосування в ряді європейських країн, США та Канади, а також з урахуванням підшкірного способу введення, що дозволяє уникнути дорогих госпіталізацій і залучення для введення препарату медичного персоналу [ 1-3].

Хворим системним варіантом ЮРА / ЮІА властивий найбільш несприятливий прогноз через: 1) ризику розвитку жизнеугрожающих станів в результаті маніфестації системних проявів (полісерозит, синдром активації макрофагів і ін.); 2) деструктивного поліартриту з множинними аваскулярний некроз великих суглобів, особливо тазостегнових; 3) значної затримки фізичного і статевого розвитку; 4) максимально високого серед всіх клінічних варіантів ЮРА ризику розвитку амілоїдозу внутрішніх органів; 5) резистентності до більшості лікарських засобів, включаючи комбінацію базисних імуносупресивних препаратів. Для системного варіанту ЮРА / ЮІА характерні найбільш високі значення гострофазових білків, а також зміни лабораторних показників, що відображають патологічні ефекти прозапальних цитокінів (важка анемія, гіперлейкоцитоз, тромбоцитоз). Незважаючи на те, що хворі системним варіантом ЮРА / ЮІА в силу вищевказаних причин представляються найбільш потребують біологічної терапії кандидатами, доцільність лікування цієї категорії пацієнтів блокаторами ФНП дискутується в літературі і викликає обґрунтовані сумніви, т. К. Патогенетично більш обґрунтованим вважається блокування активності інших цитокінів ІЛ-1, ІЛ-6. Разом з тим світовий педіатричної ревматології накопичено певний досвід застосування блокаторів ФНП і при системному варіанті ЮРА, особливо етанерцепта [2].

Висвітлюючи досвід застосування етанерцепта при ЮРА, слід докладніше зупинитися на виконаному (і триваючому до теперішнього часу) в США дослідженні D. Lovell з співавт. [4-7], тому що: 1) це було перше серйозне клінічне дослідження етанерцепта у дітей; 2) це рандомізоване дослідження, подразумевавшее 3 місячну початкову відкриту фазу з подальшим 4 місячним плацебо-контрольованим дослідженням; 3) це дослідження було продовжено у відкритому режимі прийому етанерцепта аж до теперішнього часу, і опубліковані в 2008 р результати охоплюють 8 літній період безперервного застосування етанерцепта у дітей з полиартикулярное варіантом перебігу ЮРА. Серед пацієнтів, які закінчили 8 літній період безперервного застосування етанерцепта (таких залишилося 11), було відзначено досягнення всіма 100% хворих критеріїв 30%, 50% і 70% поліпшення, а у 18-100% поліпшення ACRpedi [2, 7].

Безсумнівним доказом здатності етанерцепта до стійкого придушення запальної активності є отримані Vojvodich F. P. з співавт. [2, 8] дані про відновлення темпів лінійного росту у хворих на ЮІА препубертатного віку внаслідок 1 річної терапії етанерцепт. Ця робота має важливе прогностичне значення, оскільки затримка фізичного розвитку є одним із серйозних, соціально-значущих ускладнень ЮРА [2].

Примітно, що серед пацієнтів, які увійшли в Американське рандомізоване контрольоване і подальше відкрите дослідження, частка пацієнтів з системним по дебюту варіантом, яка становила 33% на початку відкритої фази, зменшилася до 19% до четвертого року спостереження [5-7]. За даними Нідерландського регістра [9], серед хворих на ЮІА, які отримували етанерцепт, до 27% складають пацієнти з системним по дебюту варіантом, тоді як в аналогічному Німецькому регістрі частка хворих системним ЮІА нижче (11,3% від 504 пацієнтів, які отримували етанерцепт в поєднанні з метотрексатом, і 8% від 100, які отримували монотерапію етанерцепт). Високою часткою хворих системним ЮРА (36%) можна частково пояснити деяку різницю в ефективності терапії в дослідженні Quartier Р. з співавт. [11] у порівнянні з даними інших авторів. Тим більше що закономірність більш низьку ефективність етанерцепта при системному варіанті ЮРА, так само як і більшості базисних іммуносупресівних препаратів, добре відома і відзначається практично у всіх публікаціях [2, 5, 9, 10-16].

Сказане дозволяє зробити висновок, що етанерцепт може застосовуватися не тільки при «класичному» полиартикулярное, але і при інших клінічних варіантах ЮРА, однак не слід розраховувати на його ефективність щодо контролю за системними проявами хвороби у всіх пацієнтів з ЮРА.

Ми представляємо успішний досвід використовувати етанерцепта у дівчинки 12 років з системною формою ЮРА, торпидного до стандартної противоревматической терапії.

Клінічний діагноз: ЮРА, системна форма, серонегативний по ревматоїдного фактору (РФ), активність 3-1 ступеня, рентгенологічна стадія 2-4, НФ-2Б-1.

З анамнезу життя дівчинки слід зазначити, що вагітність у матері протікала на тлі хронічного пієлонефриту, пологи термінові, ранній розвиток без особливостей.

Анамнез захворювання: в 02.2003 р, під час відпочинку на Україні, у дівчинки відзначався підйом температури, рідкий стілець, блювота. Був виставлений діагноз: ротавірусна інфекція.

Через 2 тижні з'явилися біль і припухлість правої стопи. Отримувала диклофенак, компреси з диметилсульфоксидом. Але, незважаючи на проведену терапію, через 2 тижні з'явилися ексудативні зміни в правому колінному суглобі, на тлі підйому температури. Діагноз: реактивний артрит. Отримувала нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), в / м антибіотики, накладали гіпсову лангету на 2 тижні. Після закінчення курсу лікування відзначалося зменшення ексудативних змін в суглобі, але зберігалася його дефигурация, зазначалося порушення ходи, в зв'язку з чим в травні 2003 р дівчинка вперше надходить в нашу лікарню. Стан при надходженні середнього ступеня тяжкості, дівчинка бліда, зниженого харчування. Відзначалася дефигурация правого колінного суглоба за рахунок проліферативної-ексудативних змін. Рухи обмежені, болючі. При імуногенетичними обстеженні виявлені маркери дорослого ревматоїдного артриту: НLА - А3, А23 (9), В35, В54 (22) DR B1-04, 04.

При обстеженні на артрітогенние інфекції виявлені антитіла до шигеллам Флекснера в діагностичному титрі і мікоплазменної інфекція (пролікована амікацином, кларитроміцином).

Консультувала фтизіатром: ранній період первинної туберкульозної інфікованості, рекомендований ізоніазид протягом 3 міс.

Після проведення курсу лікування стан дівчинки поступово стабілізується, і в період з 01.2004 р по 06.2006 р дівчинка виходить в клініко-лабораторну ремісію.

У 04.2006 р пацієнтці проведена вакцинація проти гепатиту В.

У 06.2006 р з'явилися скарги на болі в суглобах кистей, колінних суглобах, суглобах стоп, підвищення температури.

31.08.2006 р дівчинка знову надходить до нас в лікарню у важкому стані. Вона бліда, дистрофічних, лихорадила до 38 ° C. Виражені симптоми хронічної інтоксикації. Пальпуються збільшені тонзіллярние лімфовузли, виражена лімфаденопатія. Хода порушена, дефигурация проксимальних міжфалангових 2-4 суглобів кистей, променезап'ясткових суглобах, п'ястно-фаланговом 1 го пальця стоп. Не могла зібрати пальці в кулак, присідання утруднено, хворобливість при ходьбі на носочках. Виражена м'язова атрофія стегон. Збільшення розмірів печінки + 2-2,5 см, пальпується нижній полюс селезінки.

При обстеженні: ШОЕ 55 мм / год, IgА - 400-440.

При обстеженні на артрітогенние інфекції виявлені антитіла до шигеллам Флекснера в діагностичному титрі, пролікована норфлоксацином.

З 25.09.2006 р призначена базисна терапія сульфасалазіном 500 мг / добу. Самопочуття дитини покращився, однак зберігалася лабораторна активність ШОЕ - 55-38 мм / год, IgA 530.

З огляду на високу гуморальную і імунологічну активність, відсутність ефекту від проведеної терапії, вирішено з 10.2006 р замінити сульфасалазин метотрексатом 10 мг / тиждень, а з 03.2007 р перейти на комбіновану терапію сульфасалазином і метотрексатом.

Але стан дівчатка не стабілізувався: зберігалися виражені ексудативно-проліферативні зміни в правому лучезапястном, п'ястно-фаланговом суглобі 1 го пальця правої стопи. Хода порушена, вимушене положення правої стопи при ходьбі (настає на зовнішню поверхню). Печінка +1,5 см. ШОЕ - 21-43 мм / год, IgА - 370.

З огляду на недостатню ефективність проведеної терапії, зберігається клініко-імунологічну активність, негативну рентгенологічну динаміку, вирішено сульфасалазин з 04.06.2009 р замінити на лефлуномид 10 мг / сут. Стан покращився, однак незабаром після виписки знову наросли ексудативні зміни в суглобах, дівчинка схудла. ШОЕ 45 мм / год, IgA - 710.

З огляду на відсутність ефекту на проведену терапію, значне схуднення, рекомендовано лефлунамід скасувати, збільшити дозу метотрексату до 12,5 мг / тиждень (13,3 мг / м2).

19.04.2010 р дівчинка знову надходить у відділення. Стан середньої тяжкості (вага 26,3 кг, зріст - 138,5 см), бліда, дистрофічних, виражені симптоми хронічної інтоксикації. Суглобовий синдром представлений обмеженням рухливості, хворобливістю і припухлістю в колінних суглобах, в правому лучезапястном, в п'ястно-фалангових 2-4 пальців кистей, 1 го пальця правої стопи, лівому гомілковостопному. Відзначається ранкова скутість в цих суглобах до 40 хв, а також обмеження розведення тазостегнових суглобів. Присідання обмежена. На п'яти сісти не може. У правому лучезапястном суглобі руху - «качательние», хворобливі. М'язові атрофії гомілок, стегон. На рентгенограмі кістовідний остеопороз епіфізів. З'явилися узури в правому лучезапястном суглобі (рис. 1).

Зберігалася висока імунологічна активність IgА - 370, IgG - 1600, С-реактивний білок (СРБ) 6,4 (норма до 0,8).

З огляду на відсутність ефекту від стандартної противоревматической терапії, зберігається клінічну і лабораторну активність, прогресуючу інвалідизацію дівчинки, з 27.04.2010 р розпочато лікування етанерцепт в дозі 12,5 мг 2 рази на тиждень. Терапію етанерцепт пацієнтка перенесла добре.

Стан вперше за 4 роки стабілізувалося. За останні 4,5 місяці додала в масі 3 кг, підросла на 4 см (вага 29,3 кг, зріст - 142,5 см). Хода не порушена, легко присідає, сідає на п'яти. Наросли руху в правому лучезапястном суглобі. М'язові атрофії гомілок, стегон помітно зменшилися, немає островоспалітельних змін в суглобах. Зберігається дефигурация правого лучезапястного суглоба, п'ястно-фалангового 1 го пальця правої стопи. Нормалізувалися лабораторні показники: Ig A - 230, ШОЕ 9 мм / год, а також відзначається позитивна динаміка на рентгенограмах (рис. 2).

Таким чином, даний випадок демонструє ефективність етанерцепта (Енбрел) у дівчинки з системною формою ювенільного ревматоїдного артриту. Особливістю випадку є те, що в дебюті відзначався моноартріт правого колінного суглоба, який розцінювався як реактивний артрит, пов'язаний з перенесеною кишковою інфекцією. Антибактеріальна і протизапальна терапія на той період призвела до тривалої (більше двох років) клініко-лабораторної ремісії.

Повторне загострення спровоковане вакцинацією гепатиту В. Другий епізод артриту значно відрізнявся від дебюту. Відзначалася лихоманка, наростаюча дистрофія, поліартрит, гепатоспленомегалія, лімфоденопатія, що дозволило розцінити діагноз як ЮРА, системну форму. Відзначалася висока лабораторна активність: ШОЕ 55 мм / год Ig A - 530, СРБ 6,4.

Лікування стандартними протизапальних препаратами метотрексатаом, сульфасалазіном, лефлунамідом не зробило значного поліпшення, відзначалося швидке прогресування рентгенологічних змін, поява ерозій.

Призначення етанерцепта дозволило не тільки досягти клініко-лабораторного поліпшення (ACRpedi 90%), але і зникнення ерозій в області епіфіза променевої кістки.

література

1. Насонов Е. Л. Застосування інгібіторів фактора некрозу пухлини при ревматоїдному артриті: місце етанерцепта // Науково-практична ревматологія. 2008; № 5, додаток: с. 1-20.
2. Нікішина І. П. Розчинні рецептори до фактору некрозу пухлини (Етанерцепт) в терапії ювенільних артритів // Російський медичний журнал. 2009 т. 17, № 3.
3. Ara R. M., Reynolds A. V., Conway P. The cost-effectiveness of etanercept in patients with severe ankylosing spondylitis in the UK // Rheumatology. 2007; 46: 1338-1344.
4. Loveii D. J., Giannini E. H., Reiff A. et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2000, 16, 342 (11), 763-769.
5. Lovell D. J., Giannini E. H., Reiff A., Jones O. Y., Schneider R., Olson J. C. et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial // Arthritis Rheum. 2003; 48: 218-226.
6. Lovell D. J., Reiff A., Jones O. Y., Schneider R. et al. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2006; 54: 1987-1994.
7. Lovell D. J., Reiff A., Ilowite N. Т., Wallace C. A. et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous Etanercept therapy in patients with Juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2008; 58; 5: 1496-1504.
8. Vojvodich F. P., Hansen J. В., Andersson U., Savendahl L, Hagalberg S. Etanercept treatment improves longitudinal growth in prepubertal children with juvenile idiopathic arthritis // J Rheumatol. 2007; 34: 2481-2485.
9. Prince F. HM, Twilt M., ten Cate R., Van Rossum M. AJ et al. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in JIA: the Dutch national register // Ann Rheum Dis. Published online 15 Apr 2008 doi: 10.1136 / ard.2007,087411.
10. Horneff G., DeBock F., Foeldvari I., Girschick H. J. et al. Safety and efficacy of combination of Etanercept and Methotrexate compared to treatment with Etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Preliminary data from the German JIA Registry // Ann Rheum Dis. Published online 15 Apr 2008; doi: 10.1136 / ard.2007.087593
11. Quartier P., Taupin P., Bordeaut F., Lemelle I., Pillet P., Bost M. et al. Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type // Arthritis Rheum. 2003; 48: 1093-1101.
12. Russo R. A., Katsicas M. M., Zelazko M. Etanercept in systemic juvenile idiopathic arthritis // Clin Exp Reumatoi. 2002; 20: 723-726.
13. Lahdenne P., Vahasalo P., Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study // Ann Rheum Dis. 2003 62: 245-247.
14. Twilt M., ten Cate R., van Rossum M. AJ, Wulfraat M. M. et al. Long-term follow-up of etanercept in the treatment of juvenile idiopathic arthritis; The Dutch national study // Ann Rheum Dis. 2006; 65 (Suppl II): 572.
15. Giannini E. H., Ilowite N. T., Lovell D. J., Wallace C. A., Rabinovich E. C., Reiff A. O. et al. A phase 4 registry of etanercept in children with juvenile rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2006; 65 (Suppl 2): ​​253.
16. Ten Cate R., van Suijlekom-Smit L. W., Brinkman D. M. et al. Etanecept in four children with therapy-resistant systemic juvenile idiopathic arthritis // Rheumatology (Oxford). 2002; 41: 228-229.

Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова, Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf