Етіологія і иммунопатогенез ревматоїдного артриту

1. Етіологія
2. генетичні чинники
3. Тригерна роль інфекції
4. Інші етіологічні чинники
5. патогенез
6. Т-клітини, макрофаги і цитокіни
7. Ангіогенез, міграція лейкоцитів
8. апоптоз
9. Запалений и деструкція тканин
10. література

Ревматоїдний артрит (РА) - найбільш поширене хронічне запальне захворювання суглобів, що характеризується формуванням пухлиноподібних гіперплазії синовіальної оболонки (паннус), якій властивий інвазивний зростання з руйнуванням суглобового хряща і підлягає кістки.

О.Б. Яременко, д.м.н., професор, Національний медичний університет ім. А.А. Богомольця, кафедра госпітальної терапії № 1, м Київ

Хоча захворювання вперше було описано в 1800 році і в подальшому активно вивчався, проте тільки в останнє десятиліття вдалося отримати ряд принципово нових відомостей про етіологію і клітинно-молекулярні механізми розвитку запально-деструктивного процесу в суглобах. Ця інформація послужила поштовхом до створення деяких вже затвердилися в клінічній практиці методів лікування (антіцітокіновие препарати) і розробці ряду перспективних технологій, що об'єднуються терміном «біологічна терапія РА» [1, 11, 14, 18, 23].

Етіологія

Будь-якої єдиний етіологічний фактор, відповідальний за розвиток РА, не встановлено. Вважається, що захворювання розвивається у генетично схильних осіб під впливом різних зовнішніх або внутрішніх впливів, що обурюють - вірусної або бактеріальної інфекції, травми, в тому числі операційної, психо-емоційного стресу, медикаментозного втручання, вікової гормональної перебудови і т. П. До теперішнього часу накопичилося достатньо доказів значення генетичної схильності до РА.

генетичні чинники

Встановлено факт сімейної агрегації цього захворювання. У близьких родичів хворих РА захворювання розвивається в 3-8% випадків, що в кілька разів вище, ніж в популяції. Відносний ризик розвитку РA у монозиготних близнюків в 12-62 рази вище, ніж у незв'язаних індивідуумів, а у дизиготних близнюків з розділеними лише на 50% генами ризик РА вище в 2-17 разів. Однак, на відміну від класичних генетичних хвороб, РA - полигенное і генетично гетерогенне захворювання. Тобто безліч різних генів і їх комбінацій привертає до РA, і вони можуть відрізнятися у різних пацієнтів. Крім того, деякі гени швидше впливають на тяжкість, ніж на виникнення РА. З огляду на цю складність і множинність зовнішніх пускових моментів захворювання, не дивно, що невелика кількість генів надійно асоціюється з РА.

Головний комплекс гістосумісності - єдина генетична область, послідовно пов'язана з РA. Це - великий генетичний регіон на короткому плечі 6 хромосоми. Велика частина головного комплексу гістосумісності включає гени HLA. Кодуються цими генами білки відіграють визначальну роль в реактивності імунної системи індивідуума. HLA гени беруть участь в імунній функції, представляючи антигени T-клітин і стимулюючи їх активацію. Вони також регулюють тимусні селекцію незрілих T-клітин. Найсильнішу зв'язок з РА мають гени ІІ класу HLA регіону і, зокрема, HLA-DRB1. Молекули HLA-DR включають альфа ланцюг (HLA-DRA) і високо полиморфную бета ланцюг (HLA-DRB1), і становлять платформу, на якій представлені антигенні пептиди для розгляду імунною системою. На європейському континенті РА асоціюється з носійство генів HLA-DR4 і HLA-DR1. Так, у хворих з позитивним по ревматоїдного фактору (РФ) РА ген HLA-DR4 виявляється в середньому в 50-55% випадків, в той час як при РФ-негативному РА і в популяції - в 20-25%. Більш того, виявилося, що різні підтипи HLA-DR4 мають кореляцію з клінічними проявами та перебігом захворювання. Наприклад, для хворих з швидким появою кісткових ерозій і позасуглобовими проявами характерний HLA-DRB1 * 0401 підтип, а пацієнти з HLA-DRB1 * 01 підтипом мають більш сприятливий перебіг хвороби. Інший аспект HLA алелей при РА - можливі додаткові, які посилюють впливу гаплотипов. Так, особи з HLA-DRB1 * 0401/0404 мають більш високий ризик розвитку однієї з найбільш важких форм РА - синдрому Фелти. Виявлено також кореляція між амінокислотними послідовностями HLA-DRВ1 і виробленням РФ: у РФ-позитивних пацієнтів в 71 позиції представлений лізин, в той час як у РФ-негативних це положення зайняте аргинином [9, 10].

Точні механізми реалізації ролі так званого РА-епітопи (загальні амінокислотні послідовності в HLA-DRB1 ланцюга) в розвитку захворювання до кінця не з'ясовані. Можливо, цей епітоп з високим ступенем спорідненості (афінності) специфічно зв'язує пептид з суглобових тканин і таким чином привертає до aутоіммунному артриту. Хоча ніякої аутоантиген для РA остаточно не ідентифікований, але білки більшості гіпотетичних «збудників» РА (вірусів, бактерій) містять пептидні фрагменти, які можуть зв'язуватися з HLA-DR молекулами, що містять РА-епітоп. Є й інші потенційні пояснення цієї генетичної асоціації. Наприклад, HLA тип змінює репертуар T-клітин, вироблених в тимусі, і РА-епітоп вибирає T-клітини зі специфічним спорідненістю до суглобових антигенів. РА-епітоп і сам безпосередньо міг би стати аутоантигеном. Деякі мікроорганізми містять ідентичну амінокислотну послідовність в межах одного зі своїх білків. Імунна відповідь проти мікроорганізму міг би тоді викликати аутоімунних реакцій проти HLA-DR-експресують клітин, що називається молекулярною мімікрією. Однак, за відсутності надійних доказів наявності будь-якого артрітогенного антигену і виявленні поліморфізму асоціюється з РА набору HLA генів, в останні роки домінуючою є точка зору, що HLA тип швидше визначає особливості перебігу захворювання, а не його виникнення. Характер же течії РА відображає формується HLA системою тип иммунорегуляции [16, 25].

Є деякі дані на користь залучення до асоціації з РА та інших генів, що регулюють імунну відповідь. Сюди відносяться ген, що кодує фактор некрозу пухлини-альфа (ФНП-α), який також знаходиться в межах головного комплексу гістосумісності, специфічні гени імуноглобулінів, в тому числі імуноглобуліну, який зв'язує Fc-рецептори. Є відомості про генетичні асоціаціях і з іншими локусами цитокінів - інтерлейкіну-1 (ІЛ-1), ІЛ-3, ІЛ-4 та ІЛ-10, а також кортикотропін-рилізинг фактора. Білковий продукт останнього гена грає важливу роль в гіпоталамо-пітуїтарно-адреналової осі, яка також може брати участь в місцевої запальної реакції в суглобі.

Втім, вважається, що генетичний внесок в етіологію РА відносно малий - в межах 15-30% [10, 25].

Тригерна роль інфекції

Припущення про можливу роль інфекції як пускового механізму розвитку РА базується на тому, що багато мікроорганізмів беруть участь у виникненні схожих з РА запальних артропатій у людей або у тварин. Наприклад, ад'ювантний артрит у тварин може бути викликаний імунізацією екстрактами мікобактерій. Вірус імунодефіциту здатний індукувати у людини суглобовий патологію, а парвовирус В19 викликає скороминущу артропатию, що має риси подібності з РА. Найбільш очевидний приклад - реактивні артрити, в розвитку яких доведена роль різних мікроорганізмів. У хворих РА з підвищеною частотою виявляють патологічні титри антитіл до вірусу Епштейна-Барра, Proteus mirabilis. Однак по сьогоднішній день ніяких доказів взаємозв'язку між РА і будь-яким інфекційним агентом не представлено. Більш часте виявлення антитіл до деяких мікроорганізмів у осіб з РА (як правило, на пізній стадії), можливо, є наслідком системної патології імунної реактивності, а не відображає етіологічну роль інфекції. До того ж не спостерігається ніяких епідеміологічних рис РА, властивих інфекційних захворювань - збільшення його частоти в скупчених колективах або сезонності. Теоретично ж не можна виключити, що РА викликається хронічної поки не ідентифікованої інфекцією.

Інші етіологічні чинники

В останні роки активно обговорюється роль середовищних факторів, куріння, характеру харчування, рівня доходів, проте представлені дані більше свідчать про вплив на перебіг захворювання, але не на його виникнення [13, 16, 20]. Хоча здається високо ймовірним, що фактори навколишнього середовища повинні викликати розвиток РА у генетично схильних індивідуумів, однак фактичних доказів цього припущення поки немає.

Підсумовуючи наявні дані, можна припустити, що в організмі генетично чутливого індивідуума внаслідок порушень регуляції імунної відповіді відбувається затримка дозволу гострого запального процесу в суглобах (клінічно явного або прихованого), викликаного будь-яким з тригерних факторів (травма, інфекція, харчової антиген і т. П. ). Таким чином, гостре запалення трансформується в хронічний, що протікає далі по аутоімунному механізму, на відміну від НЕ схильних до РА суб'єктів, у яких гострий процес в умовах нормальної иммунорегуляции закінчується повним одужанням.

патогенез

Основний патологічний процес при РА - руйнування суглобного хряща і субхондральної кістки ектопічної гиперплазированной синовіальної тканиною. На відміну від етіології, патогенез захворювання вивчений досить фундаментально і в відомостях про нього набагато менше суперечностей. РА розглядається як іммунозавісімое захворювання з аутоімунним компонентом. На користь цього свідчать: генетичний зв'язок з комплексом HLA; інфільтрація синовіальної оболонки імунокомпетентними клітинами; наявність в порожнині суглоба і циркулюючих в крові різних типів РФ; По-клітинно-залежний механізм позасуглобових уражень; ефективність імуносупресивної терапії.

Встановлено, що визначальна роль у патогенезі ревматоїдного запалення суглобів належить Т-клітинам. Зокрема, формування в синовіальній мембрані складних лімфоїдних структур, що визначають деструктивну природу синовіту, протікає з обов'язковою участю Т-клітин з хелперной функцією (Th). Всі сучасні гіпотези патогенезу РА сконцентровані навколо двох концепцій - Т-клітинно-цитокиновой і неиммунной. Відповідно до першої з них, активовані специфічнимантигеном Т-клітини відповідальні за формування клітинної кооперації, що складається з лімфоцитів, макрофагів, моноцитів, фібробластів, дендритних та інших клітин, яка шляхом вироблення цитокінів індукує розвиток паннуса і контролює весь хід хронічного запалення в суглобі. Друга концепція передбачає центральну роль в деструкції суглобового хряща неімунних механізмів, а саме трансформованого, генетично зміненого сіновіоцітов, відповідального за пухлиноподібний зростання паннуса і забезпечує автономність цього процесу. Мабуть, мова йде про взаємодоповнюючі концепціях, що відбивають відповідно ранню і пізню стадії РА [6, 16, 24].

Т-клітини, макрофаги і цитокіни

Ініціював етапом патологічного процесу є проникнення в порожнину суглоба екзогенного або ендогенного антигену. Він поглинається і обробляється макрофагами і дендритними клітинами, і потім його активні пептиди виводяться на поверхню цих клітин. Там, перебуваючи в зв'язку з генами HLA-DR, антиген презентує Т-лімфоцитам CD4 +. Сенсибілізовані Т-клітини шляхом прямих міжклітинних взаємодій і вироблення цитокінів активують макрофаги, фібробласти, які в свою чергу продукують прозапальні цитокіни, що стимулюють ріст і проліферацію тих же Т-лімфоцитів, а також моноцитів, сіновіоцітов, хондроцитов, ендотеліальних клітин.

Центральними прозапальних цитокінів, відповідальними за формування деструктивного клітинно-гуморального потенціалу в синовіальній оболонці, є ФНП-α і ІЛ-1. Вони виробляються активованими Т-клітинами, моноцитами, макрофагами, фібробластами і ендотеліоцитами. ФНО-α сприяє вивільненню інших прозапальних цитокінів, включаючи ІЛ-1, ІЛ-6 та ІЛ-8, звільнення і активації руйнують хрящ матриксних металопротеїназ, експресії молекул адгезії, які забезпечують міграцію клітин в запалену тканину. ІЛ-1 і ІЛ-2, володіючи і власної провоспалительной активністю, стимулюють вироблення інших прозапальних (ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12, гранулоцито-макрофагальний колонієстимулюючий фактор - ГМ-КСФ і ін.) І протизапальних цитокінів (ІЛ 4, ІЛ-10, розчинний рецептор ФНП, розчинний рецептор і антагоніст ІЛ-1 і ін.) зі зміщенням балансу на користь першої групи. Сполучною ланкою між активацією клітинного і гуморального імунітету є ІЛ-6, який грає важливу роль в диференціації В-клітин в клітини, що секретують антитіла. Показано, що рівні ІЛ-6 позитивно корелюють з рівнями РФ. Хоча в останні роки спектр приписуваних ФНО-α і ІЛ-1 біологічних ефектів кілька звузився за рахунок розосередження їх функцій серед інших інтерлейкінів та інтерферону-гамма (ІФ-γ) (див. таблицю ), Проте вони як і раніше вважаються ключовими фігурами цитокинового каскаду. Це підтверджується клінічною ефективністю лікарських препаратів, що нейтралізують активність ФНП-α і ІЛ-1 (етанерцепт, інфліксімаб, адалімумаб, анакінри і ін.) [5, 15, 19, 26].

Синовіальная оболонка при ранньому РА є класичною картину імунної відповіді по Th1 типу, який опосередковується виробляють людські активованими Т-клітинами цитокінами, особливо ІЛ-2, ІФ-γ, ФНП-α і ГМ-КСФ. Фактично, розвиток ревматоїдного синовіту забезпечується прозапальних Th1 клітинами, які характеризуються продукцією ІЛ-2, ІФ-γ і лімфотоксин-α, в умовах порушеної диференціювання Th2 клітин, що виробляють протизапальні цитокіни ІЛ-4 і ІЛ-5. Тому зміна балансу Th1 / Th2 клітин на користь протизапальних Th2 клітин розглядається як клінічно вигідне [7, 8]. Дійсно, базисні препарати для лікування РА типу лефлюномида, сульфасалазина, метотрексату та циклоспорину демонструють здатність модулювати Th1 / Th2 баланс [3, 4, 12]. Подібним чином глюкокортикоїди сприяють секреції цитокінів Th2 клітинами, ймовірно, шляхом впливу на активацію моноцитів [2].

Домінуючий в синовіальній оболонці потенціал прозапальних цитокінів забезпечує реалізацію і інших ланок хронічного ревматоїдного синовіту, в тому числі новоутворення судин (неоангіогенез), міграцію лейкоцитів, активацію циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) і продукцію простагландинів, вивільнення факторів комплементу.

Ангіогенез, міграція лейкоцитів

Важливу роль в ангіогенезі і проліферації фібробластів грають виробляються макрофагоподобнимі і фібробластоподібних сіновіоцітов фактори росту ендотеліоцитів, тромбоцитів, фібробластів. Стимулами зростання ендотеліальних клітин і неоваскуляризации є також гіпоксія і молекули адгезії судинної клітини (VCAM-1). На судинному ендотелії представлено також багато й інших молекул адгезії, включаючи Е-селектин і міжклітинні молекули адгезії (ICAM). Їх експресія стимулюється прозапальних цитокінів ІЛ-1, ФНП-α і ІЛ-8 і призводить до прилипання нейтрофілів і моноцитів до активованого ендотелію за участю лейкоцитарних рецепторних білків - интегринов. Подальше просування клітин запалення через межендотеліальних проміжки в суглоб відбувається за допомогою хемокинов - низькомолекулярних регуляторних пептидів типу моноцитарних хемотаксичних білків (МСР-1 і МСР-2), які широко представлені в запаленої синовіальної оболонці. Міграція лейкоцитів через судинну стінку йде по градієнту концентрацій хемокинов і управляється взаємодією інтегринів з сполучнотканинними лигандами [17, 21, 22].

апоптоз

Фізіологічної гіперплазії тканини і проліферації лімфоцитів в процесі імунної відповіді зазвичай протидіє запрограмована смерть клітин, або апоптоз, що запобігає надмірне накопичення клітинних популяцій. Однак в ревматоидной синовіальній оболонці присутні відносно небагато клітин в стані апоптозу, незважаючи на наявність таких потужних стимулів смерті клітини, як гіпоксія і ФНО-α. Відбувається активна ингибиция апоптозу, обумовлена ​​достатком антиапоптотических молекул, які виробляються сіновіоцітов і синовіальними лімфоцитами. Відомо, наприклад, що продукується фібробластами ІФ-γ запобігає апоптоз Т-клітин. Принципове значення для розуміння неиммунной концепції патогенезу РА має порушення апоптозу сіновіоцітов, яке може бути наслідком виявленої мутації гена р53, відповідального за придушення пухлинного росту. Генні мутації сіновіоцітов, ймовірно, вторинні по відношенню до гіпоксичної внутрішньосуглобової середовищі, оскільки виявляються тільки на пізніх стадіях захворювання. Вони можуть відбуватися внаслідок руйнівного впливу вільних кисневих радикалів, перекисних сполук, оксиду азоту та інших генотоксичних чинників мікросередовища запаленого суглоба на ДНК [16].

Запалений и деструкція тканин

Безпосередньо деструктивну дію на внутрішньосуглобові тканини надає паннус, який формується з новоутворених судин, що забезпечують приплив нових клітин і поживних речовин, а також активованих сіновіоцітов і інших типів клітин. Паннус, клітинно-сполучнотканинний масив якого в десятки разів перевищує масу нормальної синовіальної оболонки, має ознаки пухлиноподібних зростання і пенетрирует в хрящ, субхондральну кістка і зв'язковий апарат. Вважають, що нагадують злоякісну пухлину властивості паннуса - тривала підтримка високої активності клітин навіть за відсутності стимулів, неконтрольоване розмноження, відсутність контактного пригнічення росту - обумовлені наявністю в його складі згадуваних генотипически змінених фібробластоподібних сіновіоцітов. Складові паннус клітини, в першу чергу синовіоцити, секретують безліч деструктивних ферментів. Найбільше значення серед них мають металлопротеінази (коллагеназа, стромелизин, желатинази), а також серинові і цистеїнові протеази, такі як катепсини. Ці ферменти діють на колаген і протеоглікановие матрикс, руйнуючи основне внеклеточное речовина суглобового хряща. ІЛ-1 і ФНП-α також синергически беруть участь в цьому процесі, підвищуючи продукцію матричних металопротеїназ хондроцитами, а також стимулюючи резорбцію кістки шляхом активації остеокластів. Крім того, ІЛ-1 підвищує вироблення індуцібельной NO-синтетази і вміст оксиду азоту. Високий рівень оксиду азоту сприяє загибелі хондроцитів - клітин, відповідальних за ремоделирование хряща. Нещодавно описані і інші важливі медіатори деградації хряща і резорбції кістки - фактор диференціації остеокластів, активатор рецептора ядерного фактора (В, експресуються на остеобластів і стромальних клітинах, а також в розчинній вигляді секретуються активованими Т-клітинами. Комбінований вплив цих медіаторів, ІЛ-1 і ФНО-α вносить вагомий вклад в розвиток периартикулярного і системного остеопорозу, властивого РА [8].

Запальний процес протікає при безпосередній участі мігрували в суглоб лейкоцитів. Під дією ІЛ-8 і при фагоцитозі імунних комплексів і продуктів деградації підвищується функціональна активність нейтрофілів з утворенням активних форм кисню, вивільненням лізосомальних ферментів і продукцією простагландинів і лейкотрієнів. Активовані синовіоцити, макрофаги та інші клітини також експресують ЦОГ-2 і виробляють прозапальні простаноїди. Накопичення мембранотоксічних реактивних форм кисню пов'язують ще й з реперфузійного пошкодженням тканин, ішемізованих внаслідок хронічно підвищеного внутрисуставного тиску (подібно до того, як це описано для ішемізованого міокарда) [22, 24].

Таким чином, розвиток РА ініціюється активованими Т-клітинами і макрофагами, які за допомогою продукції цитокінів втягують в патологічний процес багато типів клітин внутрисуставного походження і мігруючих з крові, підвищують їх функціональну активність і вироблення медіаторів запалення. Ключовими цитокінами в патогенезі ревматоїдного запалення є ФНП-α і ІЛ-1, які в кінцевому підсумку сприяють інфільтрації мононуклеарними клітинами синовіальної оболонки, її гіперплазії і фіброзу, руйнування хряща і резорбції кістки. Процес стає незворотним, очевидно, на етапі освіти генних мутацій в фібробластоподібних сіновіоцітов, що беруть участь в утворенні паннуса.

література

1. Adriaansen J., Tas SW, Klarenbeek PL et al. Enhanced gene transfer to arthritic joints using adeno-associated virus type 5: implications for intra-articular gene therapy // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - 64, N 12. - P. 1677-1684.
2. Almawi WY, Melemedjian OK, Rieder MJ An alternate mechanism of glucocorticoid anti-proliferative effect: promotion of a Th2 cytokine-secreting profile // Clin. Transplant. - 1999. - 13. - P. 365-374.
3. Constantin A., Loubet-Lescoulie P., Lambert N. et al. Antiinflammatory and immunoregulatory action of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: evidence of increased interleukin-4a and interleukin-10 gene expression demonstrated in vitro by competitive reverse transcriptase-polymerase chain reaction // Arthritis Rheum. - 1998. - 41. - P. 48-57.
4. Dimitrova P., Skapenko A., Herrmann ML et al. Restriction of de novo pyrimidine biosynthesis inhibits Thl cell activation and promotes Th2 cell differentiation // J. Immunol. - 2002. - 169. - P. 1192-1199.
5. Feldmann M., Maini RN Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? // Ann. Rev. Immunol. - 2001. - 19. - P. 163-196.
6. Firestein G., Panayi G., Wollheim F. Rheumatoid Arthritis: Frontiers in Pathogenesis and Treatment. - Oxford: Oxford University Press, 2000. - 136 p.
7. Fox DA The role of T cells in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis - New perspectives // Arthritis Rheum. - 1997. - 40. - P. 598-609.
8. Gravallese EM, Goldring SR Cellular mechanisms and the role of cytokines in bone erosions in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. - 2000. - 43. - P. 2143-2151.
9. Gregersen PK Genetics of rheumatoid arthritis: confronting complexity // Arthritis Res. - 1999. - 1. - P. 37-44.
10. Jawaheer D., Gregersen PK Rheumatoid arthritis. The genetic components // Rheum. Dis. North. Clin. North. Am. - 2002. - 28. - P. 1-15.
11. Juurikivi A., Sandler C., Lindstedt KA et al. Inhibition of c-kit tyrosine kinase by imatinib mesylate induces apoptosis in mast cells in rheumatoid synovia: a potencial approach to the treatment of arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - 64, N 8. - P. 1126-1131.
12. Kang BY, Chung SW, Im SY et al. Sulfasalazine prevents T-helper 1 immune response by suppressing interleukin-12 production in macrophages // Immunology. - 1999. - 98. - P. 98-103.
13. Klareskog L., Lorentzen J., Padyukov L. et al. Genes and environment in arthritis: can RA be prevented? // Arthritis Res. - 2002. - 4, Suppl. 3. - P. 31-36.
14. Kremer JM, Westhovens R., Leon M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig // N. Engl. J. Med. - 2003. - 49. - P. 1907-1915.
15. Miossec P. An update on the cytokine network in rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. - 2004. - 16. - P. 218-222.
16. O'Dell JR Rheumatoid arthritis. In: Cecil Textbook of Medicine, 22nd edition. Goldman L., Ausiello D. Philadelphia: WB Saunders, 2004. - P. 1644-1653.
17. Panayi GS, Corrigall VM, Pitzalis C. Pathogenesis of rheumatoid arthritis - The role of T cells and other beasts // Rheum. Dis. Clin. N. Am. - 2001. - 27. - P. 317-334.
18. Redlich K., Schett G., Sterner G. et al. Rheumatoid arthritis therapy after tumor necrosis factor and interleukin-1 blockade // Arthritis Rheum. - 2003. - 48. - P. 3108-3119.
19. Smith JB, Haynes MK Rheumatoid arthritis: a molecular understanding // Ann. Intern. Med. - 2002. - 136. - P. 908-922.
20. Solt P., Bengtsson C., Nordmark B. et al. Quantification of the influence of cigarette smoking on rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - 62. - P. 835-841.
21. Szekanecz Z., Koch AE Chemokines and angiogenesis // Curr. Opin. Rheumatol. - 2001. - 13. - P. 202-208.
22. Tak PP, Bresnihan B. The pathogenesis and prevention of joint damage in rheumatoid arthritis - Advances from synovial biopsy and tissue analysis // Arthritis Rheum. - 2000. - 43. - P. 2619-2633.
23. Tellander AC, Pettersson U., Runstrom A. et al. Interference with CD28, CD80, CD86 or CD152 in collagen-induced arthritis. Limited role of IFN-gamma in anti-B7-mediated suppression of disease // J. Autoimmun. - 2001. - 17. - P. 39-50.
24. Yamanishi Y., Firestein GS Pathogenesis of rheumatoid arthritis: The role of synoviocytes // Rheum. Dis. Clin. N. Am. - 2001. - 27. - P. 355-371.
25. Yen JH, Moore BE, Nakajima T. et al. Major histocompatibility complex class I-recognizing receptors are disease risk genes in rheumatoid arthritis // J. Exp. Med. - 2001. - 193. - P. 1159-1167.
26. Zhang ZX, Bridges SL Pathogenesis of rheumatoid arthritis - Role of B lymphocytes // Rheum. Dis. Clin. N. Am. - 2001. - 27. - P. 335-353.

Читайте також