ЖУРНАЛ " ПРАКТИКА педіатрії "
Опубліковано в журналі:
РАКТІКА педіатрії, ФАРМАКОЛОГІЯ, червень 2006р.
С.С ПОСТНІКОВ, д.м.н, професор кафедри клінічної фармакології РГМУ, Москва На жаль, нешкідливих ліків немає і, більш того, по-видимому, і бути не може. Тому ми продовжуємо розповідати про побічні ефекти однієї з самої призначається групи препаратів - антибактеріальних засобів.
Аміноглікозиди (АМГ)
До аминогликозидам відносять сполуки, до складу яких входять 2 або більше аминосахаров, з'єднаних глікозидної зв'язком з ядром молекули - аміноціклітолом.
Більшість перших АМГ - природні АБ (грибки роду Streptomices і Micromonospore). Новітні АМГ - амікацин (похідне канаміцину А) і нетилмицин (напівсинтетичне похідне гентаміцину) отримані шляхом хімічної модифікації природних молекул.
АМГ грають важливу роль в лікуванні інфекцій, викликаних грамнегативними організмами. Все АМГ як старі (стрептоміцин, неоміцин, мономіцин, канаміцин), так і нові (гентаміцин, тобраміцин, сизомицин, амікацин, нетилмицин) мають широкий спектр дії, бактерицидністю, близькими фармакокінетичними властивостями, подібними особливостями побічних і токсичних реакцій (ото і нефротоксичність ) і синергічний взаємодією з β-лактамами (Союзфармація, 1991).
При введенні через рот АМГ всмоктуються погано і тому для лікування інфекцій поза кишкової трубки не використовуються.
Однак АМГ можуть значною мірою абсорбуватися (особливо у новонароджених) при місцевому застосуванні з поверхні тіла після іригації або аплікації і надавати нефро- і нейротоксическое дію (системний ефект).
АМГ проникають через плаценту, накопичуються у плоду (близько 50% материнської концентрації) з можливим розвитком тотальної глухоти.
нефротоксичність АМГ
АМГ майже не піддаються біотрансформації і виводяться з організму в основному шляхом клубочкової фільтрації. Вказується також на їх реабсорбцію проксимальними канальцами. Через переважно ренального шляху елімінації всі представники цієї групи АБ потенційно нефротоксичних (аж до розвитку тубулярного некрозу з гострою нирковою недостатністю), тільки в різному ступені. За цією ознакою АМГ можуть бути розташовані в такому порядку: неоміцин> гентаміцину> тобрамицина> амикацина> нетилмицина (Е.М.Лукьянова, 2002).
Нефротоксичность АМГ (2-10%) частіше розвивається в полярних вікових групах (діти раннього віку та людей похилого віку) - возрастзавісімих токсичний ефект. Імовірність нефротоксичности також зростає зі збільшенням добової дози, тривалості лікування (більше 10 днів), а також кратності введення, і залежить від попередньої ниркової дисфункції.
Найбільш інформативними показниками ураження проксимальних канальців (мішень для токсичного впливу АМГ) є поява в сечі мікроглобулін (β2-мікроглобуліну і α1-мікроглобуліну), які в нормі майже повністю реабсорбуються і катаболізуються проксимальними канальцами і ензімурія (підвищення рівня N-ацетил-β-глюкозамінідази ), а також білків з молекулярною масою більше 33 КД, які фільтруються клубочками. Як правило, ці маркери виявляються після 5-7 днів лікування, помірно виражені і оборотні.
Порушення азотовидільної функції нирок як прояв ниркової недостатності (підвищення рівня сечовини і креатиніну сироватки більше, ніж на 20%) виявляється лише при істотному ураженні нирок внаслідок тривалого застосування АМГ в високих дозах, потенціірованія їх нефротоксичності петльових діуретиків та / або амфотерицином В.
ГЕНТАМІЦИНУ: нирками кумулируется близько 40% АБ, що розподіляється в тканинах хворого (в корі нирок більше 80% "ниркового" АБ). У кірковому шарі нирок концентрація гентаміцину перевищує спостерігається в сироватці крові більш ніж в 100 разів. Слід підкреслити, що для гентаміцину характерна більш висока ступінь канальцевої реабсорбції і більше накопичення в кірковому шарі нирок, ніж у інших АМГ. Гентаміцин накопичується також (хоча і в менших кількостях) в мозковому шарі і сосочках нирок.
Гентаміцин, поглинаючись проксимальними канальцами нирок, накопичується в лізосомах клітин. Перебуваючи в клітинах, він пригнічує лізосомальну фосфоліпазу і сфінгомієлінази, що викликає лізосомальних фосфоліпідоз, акумуляцію міелодних частинок і клітинний некроз. При електронно-мікроскопічному дослідженні в експерименті та біопсії нирок у людини виявлено набухання проксимальних канальців, зникнення ворсинок щеточной облямівки, зміни внутрішньоклітинних органел при введенні гентаміцину в середніх терапевтичних дозах. Лікування високими (> 7 мг / кг в день) дозами гентаміцину може супроводжуватися гострим тубулярним некрозом з розвитком гострої ниркової недостатності і необхідністю гемодіалізу в окремих випадках, тривалістю олігуріческом фази близько 10 днів, при цьому, як правило, спостерігається повне відновлення функції нирок після відміни препарату.
До факторів, що підвищує можливість прояву нефротоксичності гентаміцину, відносяться: попередня неспроможність нирок, гіповолемія, одночасне використання інших нефротоксичних ЛЗ (гідрокортизону, індометацину, фуросеміду і етакринової кислоти, цефалоридина, циклоспорину, амфотерицину В), рентгеноконтрастних речовин; вік хворого.
Частота виникнення нефротоксичних реакцій при лікуванні гентаміцином варіює від 10-12 до 25% і навіть 40% в залежності від дози і тривалості лікування. Ці реакції частіше спостерігаються при максимальній концентрації АБ в крові 12-15 мкг / мл. Однак підкреслюється доцільність визначення мінімальних (залишкових) концентрацій, оскільки збільшення саме цих значень вище 1-2 мкг / мл перед кожним наступним введенням є свідченням накопичення лікарського засобу і, отже, можливої нефротоксичності. Звідси і необхідність лікарського моніторингу для АМГ.
ототоксичність АМГ
При застосуванні стрептоміцину, гентаміцину, тобраміцину частіше виникають вестибулярні розлади, а канаміцин і його похідне амикацин переважно впливають на слух. Однак це вибірковість суто відносна і у всіх АМГ відзначається "широкий" спектр ототоксичності. Так, гентаміцин проникає і які тривалий час зберігається в рідини внутрішнього вуха, в клітинах слухового і вестибулярного апарату. Його концентрація в ендо- та перилимфе значно вище, ніж в інших органах і наближається до концентрації крові, а на рівні 1 мкг / мл зберігається там протягом 15 днів після припинення лікування, викликаючи дегенеративні зміни в зовнішніх клітках миготливого епітелію основний звивини равлики (Ю .Б.Белоусов, С.М.Шатунов, 2001). У клінічній картині цих змін відповідає порушення слуху в межах високих тонів, а в міру просування дегенерації до верхівки равлики - також середніх і низьких тонів. До ранніх оборотним проявом вестибулярних розладів (через 3-5 днів від початку застосування препарату) відноситься: запаморочення, шум у вухах, ністагм, порушення координації. При тривалому застосуванні АМГ (більше 2-3-х тижнів) відбувається уповільнення їх виведення з організму з підвищенням концентрації у внутрішнім вусі, в результаті чого можуть розвинутися важкі інвалідизуючих зміни органів слуху і рівноваги. Однак у випадку з гентаміцином не виявлено достатньої кореляції між його концентрацією у внутрішньому вусі і ступенем ототоксичності, і, на відміну від канаміцину, мономицина і неоміцину, глухота при лікуванні гентаміцином практично не розвивається. Разом з цим існують виражені варіації серед АМГ в частоті виникнення цих порушень. Так, в одному з досліджень на 10000 хворих було виявлено, що амікацин викликає порушення слуху в 13,9% випадків, гентаміцин - у 8,3% хворих, тобраміцин - у 6,3%, а неоміцин - у 2,4%. Частота вестибулярних порушень становить відповідно 2,8; 3,2; 3,5 і 1,4%.
Ототоксичні реакції при лікуванні гентаміцином розвиваються значно рідше у дорослих, ніж у дітей. Теоретично новонароджені є групою підвищеного ризику по розвитку ототоксичних реакцій в зв'язку з незрілістю механізмів елімінації, меншою швидкістю клубочкової фільтрації. Однак, незважаючи на широке застосування гентаміцину у вагітних і новонароджених, неонатальна ототоксичность спостерігається виключно рідко.
Слухові і вестибулярні токсичні ефекти тобрамицина також зв'язуються з його передозуванням, тривалістю лікування (> 10 днів) і особливостями хворих - порушена ниркова функція, зневоднення, отримання інших ліків, які також володіють ототоксичність або стримують елімінацію АМГ.
У частини хворих ототоксичность може клінічно не проявляти себе, в інших випадках хворі відчувають запаморочення, шум у вухах, втрату гостроти сприйняття високих тонів в міру прогресування ототоксичності. Ознаки ототоксичності звичайно починають з'являтися через тривалий час після відміни препарату - відстрочений ефект. Однак відомий випадок (В.С. Моїсеєв, 1995), коли ототоксичность розвинулася після одноразового введення тобраміцину.
Амікацин. Наявність в 1-му положенні молекули амікаціна - 4-аміно-2-гідроксібутіріл-масляної кислоти забезпечує не тільки захист АБ від руйнівної дії більшості ферментів, що продукуються штамами бактерій, але і є причиною меншої ототоксичності в порівнянні з іншими АМГ (крім метілміціна) : слухові - 5%, вестибулярні - 0,65% на 1500 лікувалися цим АБ. Однак в іншій серії досліджень (10000 хворих) контролювалися заудіометрія, була показана близька до гентаміцину частота слухових розладів, хоча в експерименті було встановлено, що амікацин подібно іншим АМГ проникає у внутрішнє вухо і викликає дегенеративні зміни волосяних клітин, однак, як і в випадку з гентамицином, не було встановлено залежності між рівнем концентрації амікацину у внутрішньому вусі і ступенем ототоксичності. Показано також, що волоскові клітини слухової і вестибулярної системи виживали і при тому, що гентаміцин виявився всередині клітин і через 11 місяців після припинення лікування. Це доводить, що не існує простий кореляції між присутністю АМГ і пошкодженням органів слуху і рівноваги. Саме тому було висловлено припущення про наявність у окремих хворих генетичної схильності до ушкоджувальної дії АМГ (М.Г. Абакаров, 2003). Підтвердженням цього положення було відкриття в 1993 році у 15 хворих з приглухуватістю з 3-х китайських сімей (після лікування АМГ) генетичної мутації A1555G позиції 12S РНК, що кодує мітохондріальну ферменти, яка не була виявлена у 278 пацієнтів без приглухуватості, також отримували АМГ. Це дозволило зробити висновок про те, що застосування АМГ є пусковим механізмом для фенотипического виявлення цієї мутації.
В останні роки набуває все більшої популярності новий режим дозування АМГ - одноразове введення всієї добової дози гентаміцину (7 мг / кг) або тобрамицина (1 мг / кг) у вигляді 30-60-хвилинної інфузії. При цьому виходить з того, що АМГ мають концентрационно-залежним бактерицидний ефект і тому відношення Cmax / mic> 10 є адекватним предиктором клініко-бактеріологічного ефекту.
Ефективність нового способу введення АМГ була показана при інфекціях різної локалізації - абдомінальних, респіраторних, сечостатевих, шкірних і м'якотканинних, як гострих за течією, так і хронічних (муковісцидоз). Однак виникають при такому режимі дозування пікові концентрації АМГ, нерідко перевищують 20 мкг / мл, можуть теоретично створювати загрозу нефро- та ототоксичність. Тим часом дослідження D. Nicolau, 1995; K. Kruger, 2001; T. Schroeter et al, 2001. показують, що одноразове введення АМГ не тільки не поступаються, але навіть перевершують по безпеці звичайне 3-х разове застосування АМГ, можливо, за рахунок більш тривалого отмивочного періоду.
тетрациклін
Тетрацикліни - остеотропний і тому накопичуються в кістковій тканині, особливо молодий, пролиферирующей. В експерименті у собак відзначено відкладення тетрацикліну і в постійних зубах.
Внаслідок своєї ліпофільності тетрациклін проникають через плацентарний бар'єр і відкладаються в кістках плоду (у вигляді позбавлених біологічної активності хелатних комплексів з кальцієм), що може супроводжуватися уповільненням їх зростання.
Застосування тетрациклінових АБ у дітей дошкільного віку призводить в ряді випадків до відкладення препаратів в зубної емалі та дентину, що викликає гіпомінералізаціі зубів, їх потемніння (дисколорація), гіпоплазію зубної емалі, збільшення частоти карієсу, випадання зубів. Зустрічальність цих ускладнень при застосуванні тетрацикліну становить приблизно 20%.
При необережному або помилковому застосуванні тетрацикліну в великій дозі (більше 2 г в день) може розвинутися тубулотоксічность (тубулярний некроз) з клінікою гострої ниркової недостатності і необхідністю, в окремих випадках, гемодіалізу.
Тому використання тетрацикліну у вагітних, які годують груддю (тетрациклін проникає в грудне молоко) і дітей до 8 років не рекомендується.
Підводячи підсумки вищевикладеного, хочеться ще раз підкреслити, що будь-які ліки (а значить, і антибіотики) - це двосічна зброя, що, до речі, було помічено і відображено в давньоруському визначенні, де слово "зілля" вживалося у подвійному значенні - і як лікувальний, і як отруйна засіб. Тому, починаючи фармакотерапию, не можна надалі залишати хворого один на один з ліками, кажучи йому (як це ще нерідко буває в тій же поліклініці) "попийте його (ліки) з тиждень-другий і потім приходите". Для деяких хворих це "потім" може і не настати. Спираючись на своєму лікарському свідомості на терапевтичний ефект, ми (може бути самі того не бажаючи) применшує значення іншого найважливішого правила лікування - його безпеки. Така втрата пильності робить нас неготовими до потрібних дій при виникненні несприятливих реакцій, що може іноді привести до непоправних наслідків.
Коментарі (видно тільки фахівцям, верифікованим редакцією МЕДИ РУ)
