Питання безпеки використання кларитроміцину у дітей

1. Загальна характеристика препарату
2. Рекомендації щодо застосування в педіатрії
3. профіль безпеки

Антибіотик з групи макролідів кларитроміцин широко використовується в педіатричній практиці, оскільки має високу ефективність при багатьох інфекційних захворюваннях і має сприятливий профіль безпеки.

Загальна характеристика препарату

Кларитроміцин - напівсинтетичний препарат, що відноситься до 14-членних макролідів. Як і інші макроліди, кларитроміцин має високу активність відносно багатьох грампозитивних бактерій - Staphylococcus (метицилін-чутливих), Streptococcus (включаючи пневмококи), Enterococcus, Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphtheriae. До кларитромицину чутливі деякі грамнегативні бактерії - Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori (активність проти останнього мікроорганізму вище, ніж у інших макролідів). Кларитроміцин є одним з двох макролідів (поряд з азитроміцином), що володіють клінічно значущою активністю щодо Haemophilus influenzae. Як і інші макроліди, кларитроміцин має високу активність відносно атипових бактерій - Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia, Legionella, Rickettsia. Важливою особливістю кларитроміцину є висока активність відносно атипових мікобактерій (Mycobacterium avium complex). Також препарат активний відносно деяких анаеробних бактерій і токсоплазм [1-2]. Особливістю кларитроміцину є утворення в організмі активногометаболіту - 14-гідроксикларитроміцину (14-ГОКМ), який також має антибактеріальну активність. Відносно чутливих збудників у кларитроміцину і його активного метаболіту спостерігається адитивний або синергічний ефект. У зв'язку з цим ефект антибіотика in vivo може бути вище, ніж in vitro. Зокрема, активність самого кларитроміцину проти гемофільної палички in vitro невелика, проте вона посилюється in vivo за рахунок дії 14-ГОКМ [1-2].

Кларитроміцин надає переважно бактеріостатичну дію, але у високих дозах препарат може має бактерицидну дію на ряд збудників - S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, L. pneumophila і M. avium. Крім основного антибактеріального ефекту, обумовленого порушенням синтезу білка на рибосомах бактерій, у кларитроміцину є виражені додаткові антимікробні властивості:

• постантібіотіческій ефект відносно деяких збудників (S. pneumoniae, H. influenzae і M. catarrhalis) [1-2];
• придушення факторів вірулентності Pseudomonas aeruginosa - кларитроміцин здатний пригнічувати у даного збудника рухову активність і здатність до формування біоплівок [3].

Кларитроміцин має цілу низку терапевтично вигідних неантібактеріальних ефектів - імуномодулюючою, протизапальною, мукорегуляторним, які мають важливе значення для лікування респіраторних захворювань, причому не тільки бактеріальної, але і вірусної етіології, а також захворювань неінфекційної природи.

В експериментальних дослідженнях було встановлено механізми неантібактеріальних ефектів кларитроміцину:

• посилення фагоцитозу апоптотичних нейтрофілів альвеолярними макрофагами веде до запобігання виділення нейтрофільних протеаз і їх впливу на дихальні шляхи [4];
• інгібування активації ядерного чинника транскрипції (NF-каппа-B) в мононуклеарних клітинах крові і клітинах легеневого епітелію супроводжується пригніченням вироблення прозапальних цитокінів - фактора некрозу пухлини-альфа (ФНП-альфа), інтерлейкінів ІЛ-6, ІЛ-8 та ін. [6 ];
• придушення експресії генів, що кодують індуцібельная синтазу оксиду азоту (iNOS), веде до зниження утворення NO в епітелії дихальних шляхів і альвеолярних макрофагах [5];
• зниження рівня ІЛ-4 з підвищенням співвідношення Т-хелперів 1-го і 2-го типу (Th1 / Th2) [7];
• зниження впливу липополисахарида (бактеріального ендотоксину) на келихоподібних клітини епітелію дихальних шляхів веде до зменшення гіперсекреціїслизу [8];
• гальмування гіперплазії келихоподібних клітин в дихальних шляхах, індукованої ІЛ-13, також веде до зменшення гіперсекреціїслизу [9].

Фармакокінетика кларитроміцину добре вивчена. Біодоступність препарату при пероральному прийомі становить 52-55%, при цьому їжа не знижує цей показник. Максимальна концентрація препарату в крові після прийому всередину спостерігається в середньому через 2-3 години. Кларитроміцин активно метаболізується в печінці за участю цитохрому P450 з утворенням різних метаболітів, перш за все 14-ГОКМ. Зв'язування препарату з білками плазми становить від 42% до 70%, що залежить від концентрації в крові. Кларитроміцин і 14-ГОКМ створюють високі концентрації в різних органах, тканинах і біологічних рідинах, в тому числі в назальному секреті, мигдалинах, рідині середнього вуха, легеневої тканини, мокротинні. Високі концентрації препарату і його активного метаболіту спостерігаються в фагоцитах [1-2]. Важливі дані були отримані при дослідженні внутрілегочной фармакокінетики кларитроміцину в порівнянні з азитроміцином, ципрофлоксацином і цефуроксиму у 68 добровольців. Через 6 годин після одноразового прийому стандартної дози препаратів (500 мг для кожного) у кларитроміцину і 14-ГОКМ відзначалися дуже високі концентрації в альвеолярних клітинах (азитроміцин був виявлений в них тільки через 12 годин). При цьому високі концентрації кларитроміцину та 14-ГОКМ зберігалися і в сироватці крові (в сумі вони перевищували концентрації всіх інших антибіотиків). Крім того, кларитроміцин був єдиним антибіотиком, виявленим в рідини, що вистилає легеневий епітелій [10]. Період напіввиведення кларитроміцину становить від 3 до 8 годин, що залежить від дози. Від 20% до 40% препарату виводиться з сечею в незміненому вигляді, 10-15% - у вигляді метаболітів. Близько 40% препарату виводиться зі стільцем [1-2].

Рекомендації щодо застосування в педіатрії

Кларитроміцин рекомендований для застосування у дітей при інфекціях різної локалізації, викликаних чутливими бактеріями:

• захворювання верхніх дихальних шляхів і ЛОР-органів - стрептококовий тонзилофарингіт, бактеріальний риносинусит, гострий середній отит [1-2, 11];
• захворювання нижніх дихальних шляхів - гострий бронхіт, загострення хронічного бронхіту, пневмонія (препарат включений в стандарти медичної допомоги хворим на гострий бронхіт і пневмонію Мінздоровсоцрозвитку РФ для дорослих і дітей в амбулаторно-поліклінічних умовах) [1-2, 12-14];
• захворювання шлунково-кишкового тракту, асоційовані з H. pylori (у складі ерадикаційної терапії) [1-2];
• захворювання шкіри і м'яких тканин [1-2];
• захворювання, викликані M. avium (профілактика і лікування) [1-2].

Також в літературі представлені результати клінічних досліджень, які розглядали застосування кларитроміцину при інших респіраторних захворюваннях. З огляду на здатність макролідів пригнічувати фактори вірулентності P. aeruginosa, наявність у них протизапального і імуномодулюючої ефектів, в останні роки проводяться дослідження ефективності тривалих курсів макролідів у хворих на муковісцидоз. У науковій літературі представлені результати дослідження щодо застосування макролідів у лікуванні бронхіальної астми. Застосування антибіотиків даного класу обумовлено як активність щодо бактерій, що грають роль в патогенезі бронхіальної астми, так і наявністю у препаратів неантібактеріальних ефектів, терапевтично вигідних при бронхіальній астмі [1-2].

Оригінальний препарат кларитроміцину - Клацід® зареєстрований в Росії для використання у дітей у вигляді таблеток, вкритих оболонкою (250 і 500 мг), і порошку для приготування суспензії для прийому всередину (125 мг / 5 мл і 250 мг / 5 мл). Препарат в пероральної формі не має вікових обмежень, але таблетки можуть використовуватися у дітей з 3-річного віку. У дітей до 12 років переважно застосування суспензії в дозі 7,5 мг / кг кожні 12 годин (не більше 500 мг на добу), старше 12 років по 250-500 мг кожні 12 годин. Звичайний курс лікування становить від 5 до 14 днів.

профіль безпеки

Безпека лікарських препаратів має особливе значення в педіатрії, оскільки у дітей можливий розвиток небажаних реакцій, невластивих для пацієнтів в дорослому віці. Макроліди відносяться до числа найбільш безпечних антибактеріальних препаратів. Вони вкрай рідко викликають важкі небажані реакції [1, 15].

Безпека кларитроміцину, в тому числі в педіатричній практиці, добре вивчена в численних клінічних дослідженнях. У дітей найчастіше відзначаються небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота і блювота, болі в животі) - їх частота близько 15%, а також головні болі - їх частота близько 1,6%. Також при використанні кларитроміцину може відзначатися підвищення рівня трансаміназ. Решта реакції зустрічалися в одиничних випадках. Небажані реакції при застосуванні препарату зазвичай носять легкий нетривалий характер і рідко вимагають відміни препарату [1-2].

Дані наукової літератури свідчать про те, що макролідні антибіотики рідко викликають алергічні реакції [1, 16]. Встановлено, що в реальній клінічній практиці алергія на макроліди зустрічаються значно рідше, ніж алергія на пеніциліни [17].

У ретроспективному дослідженні великий популяції (близько 150 тис. Чоловік) був оцінений ризик шкірної реакції на різні антибактеріальні препарати. За період в 1,5 роки більше 13 тис. Чоловік (у тому числі понад 2000 дітей) отримували майже 20 тис. Курсів антибактеріальної терапії. В цілому шкірна реакція відзначалася у 135 пацієнтів, що склало приблизно 1%. Однак частота шкірних реакцій на окремі групи препаратів мала відмінності - найрідше вона відзначалася при використанні макролідів, вона була істотно менше (в 3 і більше разів), ніж на пеніциліни, фторхінолони і ко-тримоксазол (рис.) [18].

Особливим питанням безпеки макролідів є їх гепатотоксичність, оскільки в науковій літературі описані випадки серйозного ураження печінки при їх використанні [1]. У недавньому огляді наукової літератури були проаналізовані дані про безпеку різних антибіотиків для печінки. Встановлено, що гепатотоксичні реакції при використанні фторхінолонів, тетрациклінів, макролідів і пеніциліну спостерігаються значно рідше, ніж при використанні амоксициліну / клавуланату, ко-тримоксазол, сульфаніламідів, препаратів для лікування туберкульозу. Зокрема, частота небажаних ефектів з боку печінки при використанні еритроміцину та кларитроміцину становить менше 4 випадків на 100 тис. Призначень, що менше середньої частоти гепатотоксичних реакцій на антибактеріальні препарати в цілому. При цьому зазначено, що гепатотоксичність антибіотиків зазвичай проявляється при тривалому курсі застосування, використання високих доз препарату, у літніх людей, у пацієнтів з вихідною патологією печінки, при одночасному застосуванні гепатотоксичних лікарських засобів і алкоголю [19].

При використанні кларитроміцину необхідно враховувати, що препарат інгібує цитохром P450, який бере участь у метаболізмі багатьох лікарських засобів. При одночасному використанні з такими засобами може підвищуватися їх концентрація в крові і виникати ризик токсичного ефекту, а також знижуватися ефективність кларитроміцину [1-2]. Необхідно відзначити, що частота і вираженість лікарських взаємодій при використанні кларитроміцину нижче, ніж при використанні еритроміцину [20].

Таким чином, більше 20-річний досвід використання кларитроміцину (Клацід®) в клінічній практиці і, зокрема, в педіатрії свідчить про високу ефективність та безпечність препарату.

література

1. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Макроліди в сучасній клінічній практиці. Смоленськ: Русич, 1998. 303 с.
2. Рачина С. А., Страчунский Л. С., Козлов Р. С. Кларитроміцин: чи є потенціал для клінічного застосування в XXI столітті? // Клин. микробиол. антімікр. хіміотер. 2005, т. 7, № 4, 369-392.
3. Wozniak DJ, Keyser R. Effects of subinhibitory concentrations of macrolide antibiotics on Pseudomonas aeruginosa // Chest. 2004, vol. 125, suppl. 2, p. 62-69.
4. Yamaryo T., Oishi K., Yoshimine H. et al. Fourteen-member macrolides promote the phosphatidylserine receptor-dependent phagocytosis of apoptotic neutrophils by alveolar macrophages // Antimicrob. Agents Chemother. 2003 vol. 47, № 1, р. 48-53.
5. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells // Chest. 2004, vol. 125, suppl. 2, p. 41-50.
6. Ichiyama T., Nishikawa M., Yoshitomi T. et al. Clarithromycin inhibits NF-kappa B activation in human peripheral blood mononuclear cells and pulmonary epithelial cells // Antimicrob. Agents Chemother. 2001, vol. 45, № 1, р. 44-47.
7. Williams AC, Galley HF, Watt AM, Webster NR Differential effects of three antibiotics on T helper cell cytokine expression // J. Antimicrob. Chemother. 2005, vol. 56, № 3, р. 502-506.
8. Tamaoki J., Takeyama K., Yamawaki I. et al. Lipopolysaccharide-induced goblet cell hypersecretion in the guinea pig trachea: inhibition by macrolides // Am. J. Physiol. 1 997, vol. 272, p. 15-19.
9. Tanabe T., Kanoh S., Tsushima K. et al. Clarithromycin inhibits interleukin-13-induced goblet cell hyperplasia in human airway cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011, vol. 45, № 5, 1075-1083.
10. Conte JE Jr., Golden J., Duncan S. et al. Single-dose intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin, clarithromycin, ciprofloxacin, and cefuroxime in volunteer subjects // Antimicrob. Agents Chemother. 1996 року, vol. 40, № 7, р. 1617-1622.
11. Баранов А. А., Богомильский М. Р., Волков І. К. та ін. Застосування антибіотиків у дітей в амбулаторній практиці: практичні рекомендації // Кмах. 2007, т. 9, № 3, c. 200-210.
12. Позалікарняна пневмонія у дітей: поширеність, діагностика, лікування, профілактика. Науково-практична програма. М .: Оригінал-макет, 2011. 64 с.
13. Наказ Міністерства охорони здоров'я і соціального розвитку Російської Федерації від 12 лютого 2007 р № 108 «Про затвердження стандарту медичної допомоги хворим з гострим бронхітом».
14. Наказ Міністерства охорони здоров'я і соціального розвитку Російської Федерації від 8 червня 2007 р № 411 «Про затвердження стандарту медичної допомоги хворим з пневмонією, викликаною Streptococcus pneumoniae; пневмонією, викликаною Haemophilus influenzae (паличкою Афанасьєва-Пфейффера); бактеріальною пневмонією, некласифікованої в інших рубриках; пневмонією, викликаною іншими інфекційними збудниками, некласифікованої в інших рубриках; пневмонією без уточнення збудника; абсцесом легкого з пневмонією (при наданні спеціалізованої допомоги) ».
15. Periti P., Mazzei T., Mini E., Novelli A. Adverse effects of macrolide antibacterials // Drug Saf. +1993, vol. 9, № 5, p. 346-364.
16. Araujo L., Demoly P. Macrolides allergy // Curr. Pharm. Des. 2008, vol. 14, № 27, p. 2840-2862.
17. Lutomski DM, Lafollette JA, Biaglow MA, Haglund LA Antibiotic allergies in the medical record: effect on drug selection and assessment of validity // Pharmacotherapy. 2008, vol. 28, № 11, p. 1348-1353.
18. Van der Linden PD, van der Lei J., Vlug AE, Stricker BH Skin reactions to antibacterial agents in general practice // J. Clin. Epidemiol. 1998 vol. 51, № 8, p. 703-708.
19. Andrade RJ, Tulkens PM Hepatic safety of antibiotics used in primary car // J. Antimicrob. Chemother. 2011, vol. 66, № 7, p. 1431-1446.
20. Principi N., Esposito S. Comparative tolerability of erythromycin and newer macrolide antibacterials in paediatric patients // Drug Saf. 1999 року, vol. 20, № 1, p. 25-41.

Н. А. Геппе, доктор медичних наук, професор
І. А. Дронов, кандидат медичних наук

ГБОУ ВПО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова Міністерства охорони здоров'я Росії, Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf