Наукова Мережа >> беталактамного з'єднання. Взаємозв'язок структури і біологічної активності

Державний науковий центр по антибіотиків, Москва, Росія, Латвійський інститут органічного синтезу, Рига, Латвія

На початок...

(Продовження)

Взаємозв'язок структури і біологічної активності беталактамного з'єднань

1. Пеніциліни

Гетероциклическим скелетом пеніцилінів (1) є пенам (див. Рис. 1 , 3 ). Біологічною активністю володіють тільки пеніциліни, у яких С (5) атом в пенам має R-конфігурацію. Розглянемо вплив різних типів модифікації пенам на біологічну активність одержуваних похідних [17, 18].

Окислення сірки в положенні S (1) пенам з утворенням 1S-оксидів і 1S-сульфонов послаблює антибактеріальні властивості з'єднань. Однак введення другого атома кисню призводить до отримання сполук - незворотних інгібіторів бета-лактамаз.

Модифікація заступників в С (2) положенні пенам з утворенням 2 - і 2 -ацетоксіметільних похідних призводить до істотного падіння антибактеріальної активності. Видалення метильних груп в С (2) положенні не впливає на активність сполук щодо грамнегативних, але знижує активність по відношенню до грампозитивних мікроорганізмів.

Модифікація карбоксильної групи в С (3) положенні пенам, яка веде до її видалення або утворення амідів, нітрилів, ізоціанатів, альдегідів, спиртів та інших похідних, супроводжується різким зниженням антибактеріальної активності сполук. Всі ці С (3) похідні практичного значення не мають. Виняток становлять складні ефіри, які самі по собі також мають дуже низьку антибактеріальну активність, проте, завдяки наявності складноефірного зв'язку, легко можуть всмоктуватися в кров зі шлунково-кишкового тракту і гидролизоваться in vivo під дією естераз з утворенням кислот, що володіють високою активністю. У зв'язку з цим вони знаходять застосування в якості так званих - проантібіотіков, які легко всмоктуються при оральному введенні.

Модифікація в положенні С (5) пенам призводить до повної втрати антибактеріальних властивостей з'єднання, по-перше, через збільшення міцності аціламідной зв'язку в беталактамного кільці і, по-друге, через стеріческіх труднощів при взаємодії антибіотика з ПСБ.

Введення заступників в С (6) положення пенам має ключове значення з точки зору створення нових лікарських препаратів. Проводилася на початку 60-х років інтенсивна модифікація N-ацильного фрагмента в 6 положенні пенам привела до отримання більш 20 тис. напівсинтетичних пеніцилінів, з яких 37 отримали широке поширення як медичні препарати. Отримані таким чином амінопеніцилінів перевершують природний антибіотик по активності і кислотостойкости, а пеніциліни-кислоти ( оксацилін , карбенициллин , метицилін та інші) - по стійкості до бета-лактамаз, так як є конкурентними інгібіторами цих ферментів. Заміна амидной групи в 6 положенні на амідіновую привела до створення амідінопеніціллінов, серед яких виявлені сполуки з вираженою активністю по відношенню до грамнегативних мікроорганізмів.

2. Цефалоспорини

На відміну від природних пеніцилінів природний цефалоспорин не володіє біологічною активністю. Однак структурна модифікація цефалоспорина, в першу чергу його 3-цефемном ядра (див. Рис. 1 , 3 ), Радикально покращує фармакологічні властивості з'єднання. Практично всі аналоги цефалоспорина, що проявляють біологічну активність, мають 6R і 7R конфігурацію відповідних вуглецевих атомів.

Розглянемо вплив різних типів модифікації 3-цефем на біологічну активність одержуваних похідних [17, 19, 20].

модифікація 3-цефем в S (1) положенні з утворенням - і -сульфоксідов цефалоспорина призводить до зниження біологічної активності, причому -ізомер активніше -ізомеру.

модифікація 3-цефем в С (2) положенні з утворенням алкоксигрупи супроводжується зниженням антибактеріальних властивостей у міру збільшення алкільного заступника.

Структурна модифікація заступника в С (3) положенні 3-цефем є одним з основних способів впливу на антибактеріальні властивості антибіотика. Заступник в С (3) положенні надає також істотний вплив на фармакокінетичні властивості з'єднання. Ці заступники характеризуються великою структурним різноманіттям, перш за все завдяки використанню різних азот і серусодержащих гетероциклічних систем. Створення цефалоспоринів IV покоління пов'язано з введенням в С (3) положення іміноцефалоспорінов гетероциклічних заступників з четвертинним амонійний азотом [21], що призвело до збільшення активності сполук, особливо відносно грамнегативних бактерій (наприклад, перші цефалоспорини IV покоління цефепим і цефпиром ) [12]. Підвищення антипсевдомонадной активності за рахунок поліпшення клітинної проникності було досягнуто шляхом введення заступника (4-карбомоіл-1-хінуклідину) в С (3) положення іміноцефалоспорінов ( цефклідін ) [12].

Введення складноефірного захисту карбоксильної групи в С (4) положенні 3-цефем, відщеплюється неспецифічними естеразами сироватки крові, дозволяє отримувати процефалоспоріни. Це, також як і в разі пропеніціллінов, істотно покращує фармакокінетичні характеристики препаратів.

Введення заступників в С (6) положення 3-цефем призводить до повної втрати антибактеріальних властивостей цефалоспоринів.

Положення С (7) 3-цефем є ключовим з точки зору створення нових лікарських препаратів. Також як і у випадку пеніцилінів, структурна модифікація N-ацильного фрагмента в 7 положенні цефем є найбільш радикальним способом впливу на антибактеріальні властивості антибіотика. Наприклад, введення в С (7) положення 3-цефем заступника на основі 2 (N-захищеної-2-амінотіазол-4-іл) -2 (Z) - (метоксііміно) оцтової кислоти призвело до створення цефалоспоринів III покоління (Іміноцефалоспорінов) з розширеним спектром антибактеріальної активності і виявляють більш високу в порівнянні з цефалоспоринами II покоління активність щодо грамнегативних бактерій (наприклад, цефотаксим , цефтазидим ) [12]. Введення метокси і N-форміламіногруппи в 7 становище цефем надає з'єднанням стійкість до бета-лактамаз [20].

Ядерні аналоги цефалоспоринів. Заміна атома сірки в положенні S (1) цефем на кисень, а також переміщення заступника в 3-цефем з положення С (3) в положення С (2) призводять до значного збільшення антибактеріальної активності цефалоспоринів.

3. Пенеми і карбапенеми

Пенеми (5) і карбапенеми (7) представляють собою два близьких в структурному відношенні типу беталактамного антибіотиків, гетероциклічний скелет яких утворюють відповідно пенем і карбапенем (див. Рис. 1 , 3 ). Як і в разі пеніциліну, антибактеріальну активність мають похідні, які мають R-конфігурацію С (5) атома. Розглянемо вплив деяких видів модифікації пенемов і карбапенемів на біологічну активність похідних [22].

Включення кисню в положення S (1) пенема призводить до отримання 1-окса-2-пенемов - нестійких в хімічному відношенні речовин, які є ефективними інгібіторами бета-лактамаз.

Введення метильної групи в С (1) становище карбапенеми призводить до стабілізації антибіотика по відношенню до дії дегідропептидази нирок.

Варіювання структури заступника в С (2) положенні пенема має незначний вплив на біологічні властивості антибіотика. Найбільшу активність проявляють пенеми, що містять в С (2) положенні тіоетільную або карбамоілоксіметільную групи.

Модифікація карбапенеми в С (2) положенні може призводити до підвищення кислотостойкости похідних, а також збільшення їх стійкості до дії бета-лактамаз. Введення амідіновой групи в 2-тіоетільний фрагмент карбапенеми підвищує активність антибіотика щодо грамнегативних бактерій.

З (6) положення в пенеме і карбапенеми. Характерною особливістю обох цих беталактамов, що відрізняє їх від пеніцилінів, є наявність у них широкого спектра антибактеріальної дії навіть у відсутності заступника в С (6) положенні. Більш того, 6 -аціламідние похідні пенема і карбапенеми хімічно нестабільні і біологічно не активні. Найкращими антибактеріальними властивостями володіють похідні пенема і карбапенеми, що містять 1R-гідроксіетільную групу в 6 положенні антибіотика. Вона захищає беталактамного кільце і забезпечує стабільність антибіотиків відносно дії бета-лактамаз.

Далі ...