Як клінічно значущі препарати аміноглікозиди здобули популярність після опису Ваксманом з співробітниками найбільш важливого до сих пір представника цієї групи - стрептоміцину . штам Streptomyces griseus , Що зберігався Ваксманом в колекції актиноміцетів протягом десятиліть, був затребуваний ним як продуцент можливо представляє терапевтичну цінність речовини в роки другої світової війни. Дані, які підтвердили це припущення, були опубліковані в 1944 р Широкий спектр дії, висока ефективність при лікуванні багатьох форм туберкульозу відразу ж поставили стрептоміцин в свого роду рівне пеніциліну становище і забезпечили йому свою сферу застосування.
Подальший пошук природних аміноглікозидних антибіотичних структур привів до відкриття кількох антибіотиків, придатних для місцевого застосування, і декількох, що застосовуються системно - канаміцин А , Гентаміціновая комплекс, сизомицин . Відомі також деякі напівсинтетичні аміноглікозиди, серед яких найбільше значення придбав амикацин .
Однак період створення аміноглікозидів, мають практичне значення, як би перервався в 70-х роках. Так, якщо звернутися до невеликої, призначеної в основному для лікарів монографії, випущеної в 1977 р [1], то всі зазначені вище препарати вже згадуються в ній.
Проте пошук нових ефективних аміноглікозидних препаратів серед природних і особливо напівсинтетичних структур триває, причому на тлі все поглиблюються знань про молекулярні механізми резистентності до аміноглікозидів, впровадженим в практику в 40-70-х роках. Нижче коротко розглядаються деякі з напрямків досліджень в цій області.
Проникнення аміноглікозидів як гідрофільних, високополярних молекул через насичену ліпідними, ліпополісахарідние і ліпопротеїновими структурами оболонку бактеріальної клітини більш складний процес, ніж для більшості інших, використовуваних в клініці антибіотиків. Що стосується зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій з її заповненими водою поріновие каналами, призначеними для диффундирования гідрофільних метаболітів, то такий шлях для аміноглікозидів здається сумнівним (хоча і не виключається) зважаючи на великі розмірів їх молекули [2]. У той же час доведено, що при контакті з зовнішньою мембраною спостерігається явище самопромотірованія проникнення аміноглікозидів. Комплексоутворення з магнієм веде до вилучення його іонів, що знаходяться на зовнішній поверхні та координуючих взаєморозташування липополисахаридов. Молекулярна організація зовнішньої мембрани порушується, що полегшує проникнення аміноглікозидів в Периплазма.
Подальший шлях аміноглікозидів до їх внутрішньоклітинної мішені (рибосоми) пов'язаний з проникненням через цитоплазматичну мембрану і енергозавісім в разі як грамнегативних, так і грампозитивних бактерій (енергозалежна фаза I). На цю фазу впливає ряд факторів, у тому числі особливу увагу привертав анаеробіоз. Аміноглікозиди не ефективні щодо облігатних анаеробів, а також факультативних анаеробів при відсутності кисню в середовищі. Енергозалежна фаза II пов'язана з реагуванням аміноглікозидів з 30S субодиницею бактеріальних рибосом. Перешкодою для формування ініціаціонние комплексу при білковому синтезі це не є: 30S субодиниця з фіксованим антибіотиком, інформаційної РНК і форміл-метіонін-т-РНК реагує також з 50S субодиницею, але в послідовності амінокислотних залишків синтезується білкової ланцюга виявляються помилки внаслідок порушення процесу перевірки правильності зчитування (proofreading). Це веде до передчасної термінації синтезу білкової ланцюга. Такого роду аберрантние або "летальні" білки, проникаючи в цитоплазматическую мембрану, призводять до порушення та її молекулярної організації. З цим пов'язана бактерицидность аміноглікозидів, що відрізняє їх від інших антибіотиків - інгібіторів білкового синтезу. Слід, однак, відзначити, що не всі аміноглікозиди, будучи інгібіторами білкового синтезу, бактерицидні. Цьому присвячено ряд структурно-функціональних досліджень (наприклад [3]).
Аміноглікозидні структури в принципі можуть бути субстратами систем активного викиду ксенобіотиків, локалізованих в цитоплазматичної мембрані. Однак на відміну від тетрацикліну і фторхінолонів значення такого механізму резистентності в клініці недостатньо ясно [4, 5].
Передбачається, що в разі Mycobacterium tuberculosis активний викид забезпечує певну, не надто високу, стійкість до стрептоміцину, що дозволяє популяції виграти час для мутацій, що ведуть уже до високого ступеня стійкості (на рівні рибосом) і виживання патогена.
Досить давно було виявлено слабке проникнення аміноглікозидів через мембранні структури грамнегативних неферментуючих бактерій. В цілому ж молекулярні механізми резистентності на мембранному рівні мало вивчені.
Основне значення в явищі придбаної резистентності в клініці мають ферменти, инактивирующие аміноглікозиди. Вони діляться, як відомо, на аміноглікозид-фосфотрансферази, нуклеотіділтрансферази і ацетилтрансферази. Кожна з цих груп ферментів має внутрішню рубрикацію - за місцем розташування функціональної групи, заміщення якої каталізує конкретний фермент. Подальша диференціація ведеться по субстратному спектру. Зазвичай перший за часом ідентифікації изофермент позначається римською цифрою I, другий - II і т.д. Донорами переносяться на аміноглікозиди радикалів є АТФ ( 
-фосфатний залишок у разі фосфотрансферази) і аденіловая кислота (у разі нуклеотіділтрансфераз) і ацетил-коензим А. Гени, що кодують ці ферменти, мають, як правило, плазмидную природу, можуть поширюватися також за допомогою кон'югатівних транспозони. Все це має принципове значення щодо епідеміології резистентності до аміноглікозидних антибіотиків. Численність инактивирующих ферментів, що впливають на різні функціональні групи (амино- і гідроксильні), може призводити до множинної аміноглікозідорезістентності бактеріальних патогенів. Оскільки фосфорилюються і ацетилюється аміноглікозиди ферменти виявлені у актиноміцетів, в тому числі у їх продуцентів, набуло поширення уявлення про рід Streptomyces як першоджерелі генів, що кодують відповідні ферменти. Передбачається, що вони включені в системи захисту від власного антибіотика і (або) в його біосинтез. Існують, однак, і інші припущення про їх походження [2].
Підсумки і перспективи цілеспрямованої модифікації аміноглікозидних структур
Завдання зміни шляху проникнення аміноглікозидів в бактеріальну клітину, що, зокрема, зробило б їх ефективними при анаеробних умовах, ставилася ще в 70-х роках. Ця мета конкретизувалася як створення на основі гідрофільної молекули антибіотика препарату в формі prodrug з ліпофільні властивості і здатністю бути субстратом для внутрішньоклітинних ферментів, відщеплюється ліпофільний фрагмент і відновлюють активну форму антибіотика. Мета, таким чином, була ясна, але практичних успіхів у її досягненні до теперішнього часу немає, незважаючи на зростаючий досвід створення prodrugs в інших групах антимікробних агентів.
Практичних результатів вдалося досягти при цілеспрямованої хімічної трансформації аміноглікозидних структур, що має на меті позбавлення їх властивостей субстрату для инактивирующих ферментів при збереженні антибіотичної активності. Однак успіхи тут носять паліативний характер (за винятком результату роботи, що призвела до створення амикацина). Причиною цього є численність функціональних груп, які є "точками програми" инактивирующих ферментів. Так, на 11 функціональних груп канаміцину В діють 8 ферментів, причому на дві з них - по два ферменту (з різним механізмом дії). Описано і біфункціональний фермент, що діє на 2 "-гідроксільную групу і 6'-аміногрупу в різних фрагментах антибиотической молекули. В зв'язку з цим структура з вибірково віддаленої функціональною групою залишається чутливою до ферментам, чинним на інші групи, і нова речовина є в практичному відношенні паліативом, тобто активно лише проти частини резистентних штамів. Оскільки, однак, поширеність різних инактивирующих ферментів неоднакова - наприклад, в ряді географічних регіонів домінує аміноглік зід 3'-фосфотрансферази, такі напівсинтетичні антибіотики, як 3'-дезоксіканаміцін А (ідентичний природному тобраміцину ) І 3 ', 4'-дідезоксіканаміцін В ( дібекацін ), Виявилися цінними для клініки.
Далі ...
написати коментар
